2021 ASCO GI-結(jié)直腸癌領(lǐng)域進(jìn)展

CONTENTS/01晚期≥二線治療Poster77pembrolizumab聯(lián)合卡培他濱和貝伐珠單抗治療MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Poster94LEAP-005研究：pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼治療經(jīng)治的晚期結(jié)直腸癌晚期一線治療Oralabstract6帕博利珠單抗對(duì)比化療一線治療MSI-H晚期結(jié)直腸癌：KEYNOTE-177PFS2結(jié)果TPS158COMMIT研究：Atezolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合mFOLFOX6/貝伐一線治療dMMR或MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期隨機(jī)對(duì)照研究TPS156LYNK-003

III期研究：

奧拉帕利±貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗+氟尿嘧啶一線維持治療不可切除或者轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療Poster63短程放療序貫CAPOX和卡瑞利珠單抗新輔助治療局晚期直腸癌Oral8NRG-GI002研究:全程新輔助治療（TNT）在局部進(jìn)展期直腸癌中的II期臨床研究-Pembrolizumab試驗(yàn)組初步結(jié)果/02/03圍手術(shù)期結(jié)直腸癌治療01PARTPoster63短程放療序貫CAPOX和卡瑞利珠單抗新輔助治療后延遲手術(shù)治療局晚期直腸癌的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)Short-courseradiotherapyandsubsequentCAPOXpluscamrelizumabfollowedbydelayedsurgeryforlocallyadvancedrectalcancer:Short-termresultsofaphaseIItrial研究背景2020CSCO結(jié)直腸癌診療指南局晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是長(zhǎng)程同步放化療或短程放療+手術(shù)治療+輔助化療研究背景：長(zhǎng)程同步放化療是常用的新輔助治療模式，pCR率約15%研究名稱樣本量人群試驗(yàn)組對(duì)照組主要終點(diǎn)生存結(jié)果病理結(jié)果CAO/ARO/AIO-941-2823T3或T4或淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸腺癌術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療（同期FU），5040cGy，180cGy/次，5天/周，同步放化療完成后6周手術(shù)，術(shù)后1個(gè)月，輔助FU化療4周期術(shù)后同步放化療，輔助化療OS5yOS:74%vs76%HR0.96,95%CI0.70-1.31,p=0.805yDFS68%vs65%HR0.87,95%CI0.67-1.14,p=0.3210yOS:59.6%vs59.9%HR0.98,95%CI0.79-1.21,p=0.8510yDFS68.1%vs67.8%HR0.94,95%CI0.73-1.21,p=0.65pCR8%vs0%p<0.001FOWARC3-4492Ⅱ(T3-4N0)或Ⅲ期（T1-4N1-2）直腸腺癌A：5-FU+長(zhǎng)程放療（RT）：5個(gè)周期氟尿嘧啶化療同步長(zhǎng)程放療（2-4周期），手術(shù)，7個(gè)周期氟尿嘧啶化療B:mFOLFOX6+長(zhǎng)程RT術(shù)前5個(gè)周期長(zhǎng)程同步放化療，術(shù)后7個(gè)周期化療C：mFOLFOX6術(shù)前4-6個(gè)周期，術(shù)后6-8個(gè)周期3y-DFS3yDFS72.9%vs77.2%vs73.5%p=0.7093yOS91.3%vs89.1%vs90.7%p=0.971pCR14.0%vs27.5%vs6.6%降期率（ypstage0-I）:37.1%vs56.4%vs

35.5%CinClare5360T3-4and/orN1長(zhǎng)程同步放化療（同期XELIRI）+XELIRI長(zhǎng)程同步放化療（同期卡培他濱）+XELOXpCR/pCR30%vs15%p=0.001R0切除率：97%vs96%1.RolfSauer,etal.NEnglJMed2004;351:1731-17402.RolfSauer,etal.JClinOncol.2012Jun1;30(16):1926-33.3.DengY,etal.JClinOncol.2016Sep20;34(27):3300-7.4.DengY,etal.JClinOncol.2019Dec1;37(34):3223-3233.5.JiZhu,etal.

JClinOncol.2020Oct29:JCO2001932

研究背景：短程放療后延遲手術(shù)vs即刻手術(shù)可以顯著提高患者pCR率研究名稱樣本量人群試驗(yàn)組對(duì)照組主要終點(diǎn)生存結(jié)果病理結(jié)果polishI1-2312T3-4可切除、無括約肌功能受損的直腸癌短程放療：5Gy×5次術(shù)前放療1周內(nèi)行TME長(zhǎng)程同步放化療1.8Gy×28次+5-Fu+CF4-6周后行TME)功能保留率4年DFS:58.4%vs55.6%p=0.8204年OS67.2%vs66.2%p=0.960pCR:1%vs16%P<0.001TROG.01.043326T3N0-2M0直腸腺癌（距肛緣≤12cm）短程放療：5X5Gy短程放療后1周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，6個(gè)周期輔助治療長(zhǎng)程同步放化療：50.4Gy，1.8Gy/次，5.5周，同步氟尿嘧啶225mg/m2,4-6周手術(shù)，4個(gè)周期輔助化療3年局部復(fù)發(fā)率LR3年LR：7.5%vs4.4%p=0.245年DR：27%vs30%HR1.04，95%CI0.69-1.56，p=0.925年OS：74%vs70%HR1.1295%CI0.76-1.67,p=0.62pCR(ypT0):1%vs15%降期(ypT0-2)：28%vs45%p=0.002StockholmIII4-5840臨床可切除RC（離肛緣<15cm）SRT:5X5Gy短程放療后1周進(jìn)行TMESRT-delay：5X5Gy后，延遲4-8周進(jìn)行TMELRT-delay:長(zhǎng)程放療后，4-8周手術(shù)隨機(jī)至復(fù)發(fā)時(shí)間隨機(jī)至復(fù)發(fā)時(shí)間：33.4mvs19.3mvs33.3m5年OS：76%vs77%vs78%5年RFS：65%vs68%vs65%pCR5：0.3%vs10.4%vs2.2%病理完全緩解率更高（11.8%對(duì)比1.7%，p=0.001）對(duì)比SCRT組和SCRT延遲組的患者的合并分析1.BujkoK,etal.RadiotherOncol,72:15-24,2004；2.BujkoK,etal.TheBritishjournalofsurgery2006;93(10):1215-23.；3.SamuelY,etal.JClinOncol.2012Nov1;30(31):3827-33.；4.JohanErlandsson,etal.LancetOncol.2017Mar;18(3):336-346.；5.JohanErlandsson,etal.RadiotherapyandOncology135(2019)178–186研究背景：短程放療序貫化療延遲手術(shù)vs長(zhǎng)程同步放化療后手術(shù)的pCR率更高或者相當(dāng)研究名稱樣本量人群試驗(yàn)組對(duì)照組主要終點(diǎn)生存結(jié)果病理結(jié)果polishII1-2515cT4或腫瘤固定T3直腸腺癌5x5短程放療后，3周期FOLFOX4長(zhǎng)程放化療，同期奧沙利鉑/5FU，2012年修改方案停用奧沙利鉑R0切除率3yDFS53%vs52%p=0.858yDFS43%vs41%p=0.653yOS73%vs65%p=0.0468yOS49%vs49%p=0.383年LR22%vs21%p=0.823年DM30%vs27%p=0.26pCR16%vs12%p=0.17R0切除率：77%vs71%，p=0.07RAPIDO3912局部進(jìn)展期高危（至少符合以下一項(xiàng)：cT4、cN2/EMVI+、MRF+或側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）直腸癌5x5短程放療后6周期CAPOX/9周期FOLFOX→TME手術(shù)長(zhǎng)程同步放化療，同期卡培他濱，TME手術(shù)，術(shù)后8周CAPOX/12周期FOLFOXDrTF3年DrTF：23.7%vs30.4%P=0.0193年LR8.7%vs6.0%p=0.093年DM：20.0%vs26.8%p=0.005pCR28.4%和14.3%P<0.001STELLAR4552(以MRF作為分層因素)MRI明確診斷為T3-T4and/orN+的直腸腺癌（離肛緣<10cm）5X5Gy短程放療，1周后接受4個(gè)周期CAPOX，4-6周后TME手術(shù)，術(shù)后4-6周接受2周期CAPOX長(zhǎng)程同步放化療，同期卡培他濱，6-8周后TME手術(shù)，術(shù)后4-6周接受6周期CAPOX3y-DFS/115個(gè)手術(shù)的受試者pCR：18.6%vs5.4%(p=0.029)R0切除率：94.9%vs.83.9%(p=0.054)1.K.Bujko,etal.AnnalsofOncology27:834–842,2016；2.B.Cise?,etal.AnnalsofOncology0:1–6,2019；3.GekeHospers,etal.ASCO2020.OralAbstract4006；4.IntJRadiatOncolBiolPhys.2017;99:SE157.研究背景：放療與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用可以增強(qiáng)免疫治療效果免疫治療聯(lián)合放療，可以從多種途徑激活CTLs，從而提高治療效果，因此放療與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用也成為探索的方向之一IFN-γ和I型IFNMHC腫瘤抗原復(fù)合物腫瘤抗原呈遞TCR的克隆和多樣化免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上PD-1/PD-L1的表達(dá)CD8+/Treg比例帶有CD44+效應(yīng)分型的CD8+TILs激發(fā)CD8+TILs表型產(chǎn)生放療區(qū)域內(nèi)外TCR的克隆和多樣化遠(yuǎn)端效應(yīng)和系統(tǒng)免疫免疫抑制性MDSCTreg：調(diào)節(jié)T細(xì)胞TCR：T細(xì)胞受體TILs：腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞M2型:促血管或免疫抑制型TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞MDSCs：骨髓來源的抑制性細(xì)胞Gongetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2018)6:46研究背景：長(zhǎng)程同步放化療序貫Nivolumab治療局晚期直腸癌研究名稱樣本量人群試驗(yàn)組主要終點(diǎn)病理結(jié)果VOLTAGE142cT3-4anyNM0距肛緣≤12cm長(zhǎng)程同步放化療（同期卡培他濱），未進(jìn)展，3周期Nivolumab,影像/活檢證實(shí)未進(jìn)展，2周期Nivolumab,根治性手術(shù)，術(shù)后輔助化療（FOLFOX和XELOX）pCRpCRMSS人群30%（11/37）MSI-H人群60%（3/5）SatoshiYuki,etal.2020ASCO4100.

研究設(shè)計(jì)*研究者決定術(shù)后輔助治療數(shù)據(jù)時(shí)間截止至2020年11月主要終點(diǎn)：完全病理緩解率（pCR）次要終點(diǎn)：3年EFS、3年OS、R0切除率、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、安全性和生活質(zhì)量評(píng)分用藥方案：CAPOX:奧沙利鉑130mg/m2IVD1；卡培他濱1000mg/m2POBID,D1-14,Q3W;

卡瑞利珠單抗：200mgIV，ivgtt，D1，Q3W短程放療5×5Gy/1周休息1周休息1周直腸癌根治術(shù)和輔助治療*主要入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-75歲；組織學(xué)確診的T3-4N0M0或T1-4N+M0直腸腺癌；腫瘤距肛緣≤10cm；既往未接受過抗腫瘤治療；ECOGPS0-1CAPOX+卡瑞利珠單抗共2個(gè)治療周期一項(xiàng)單中心、單臂、前瞻性II期臨床研究/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63患者分布/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63篩選33例30例接受短程放療入組30例3例篩選失敗1例懷孕1例肝功能異常1例心臟異常3例沒有接受CAPOX聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療1例因疫情1例因家庭經(jīng)濟(jì)條件，放棄治療1例因頻發(fā)室性早搏27例接受CAPOX聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療*27例接受根治性手術(shù)

*3例患者因疫情原因只接受1個(gè)周期的新輔助治療基線特征/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63基線Total(N=30)年齡(歲),中位(范圍)57(31-73)性別(男/女)17/13ECOG評(píng)分(0/1)13/17T分期(T3/T4)22/8N分期(N0/N1/N2)4/16/10臨床分期(II/III)4/26MMR狀態(tài)(pMMR/dMMR/未知)28/1/1環(huán)周切緣(+/-)21/9血管壁外侵犯(+/-)12/18腫瘤距肛緣的距離(cm),中位(范圍）4.7(1.9-9)

<5/5-1015/15腫瘤病灶長(zhǎng)度(cm),中位(范圍）5.35(2.1-10)研究結(jié)果-主要終點(diǎn)：pCR高達(dá)48%/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63Total(N=27)pMMR(N=26)dMMR(N=1)pCR(ypT0N0),n(%)13(48)12(46)1(100)Tcategory,n(%)ypT013(48)12(46)1(100)ypTis1(4)1(4)0ypT25(18)5(19)0ypT38(30)8(31)0Ncategory,n(%)ypN019(71)18(69)1(100)ypN16(22)6(23)0ypN22(7)2(8)0ypStage,n(%)014(52)13(50)1(100)I000II5(18)5(19)0III8(30)8(31)0Total(N=27)pMMR(N=26)dMMR(N=1)Tumorregressiongrade,n(%)013(48)12(46)1(100)15(18)5(19)027(26)7(27)032(7)2(8)0接受手術(shù)的27例受試者中，術(shù)后病理完全緩解（pCR）率高達(dá)48%其中26例受試者為pMMR型，pCR率為46%，1例為dMMR型，pCR率為100%。降期率達(dá)70%研究結(jié)果-手術(shù)相關(guān)/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63Variable患者數(shù)(N=27)R0切除27（100%）肛門保留24（89%）感染3（11%）出血1（4%）研究結(jié)果-安全性/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63治療出現(xiàn)的AEsTotal(N=30)任意級(jí)別3級(jí)4級(jí)任意AE,n(%)29

(97)7

(23)0

白細(xì)胞減少23(77)1(3)0

反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥22(73)00

放射性腸炎21(70)00

貧血18(60)3(10)0

外周神經(jīng)毒性18(60)00

中性粒細(xì)胞減少15(50)4(13)0血小板降低15(50)00

乏力13(43)00

食欲減退10(33)00ALT升高9(30)00AST升高8(27)00治療出現(xiàn)的AEsTotal(N=30)任意級(jí)別3級(jí)4級(jí)任意AE,n(%)29

(97)7

(23)0

嘔吐8(27)00

惡心6(20)00

甲狀腺功能減退2(7)00

手足綜合征1(3)00

便秘1(3)00

腹瀉1(3)00共97%(29/30)受試者發(fā)生任意級(jí)別的AEs

7例（23%）受試者出現(xiàn)3級(jí)的AEs無受試者發(fā)生4級(jí)和5級(jí)AEs研究結(jié)果-安全性/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63免疫相關(guān)的AEs患者數(shù)（N=27）任意級(jí)別3級(jí)4級(jí)RCCEP22（81%）00甲狀腺功能減退2（7%）00研究結(jié)論/ct2/show/NCT04231552ZhangTao,etal.ASCOGI2021.Poster63短程放療序貫CAPOX和卡瑞利珠單抗新輔助治療后延遲手術(shù)治療局晚期直腸癌，無論患者的MMR狀態(tài)如何，均表現(xiàn)出極具前景的pCR率和良好的耐受性，表明此治療模式是局晚期新輔助治療的一種新選擇。Oral8NRG-GI002:全程新輔助治療（TNT）局部晚期直腸癌（LARC）的II期臨床研究-Pembrolizumab試驗(yàn)組（EA）初步結(jié)果NRG-GI002:AphaseIIclinicaltrialplatformusingtotalneoadjuvanttherapy(TNT)inlocallyadvancedrectalcancer(LARC)—Pembrolizumabexperimentalarm(EA)primaryresults.研究背景多數(shù)直腸癌患者由于安全性和依從性等原因，術(shù)后不選擇輔助治療（25%-70%），TNT治療模式近幾年在臨床應(yīng)用越來越受到關(guān)注，即將化療和放化療均在術(shù)前進(jìn)行，既最大限度的達(dá)到腫瘤縮減，又增加了治療的依從性和完成度。通過放療和化療可以提高腫瘤細(xì)胞免疫原性和增加抗原釋放，有上調(diào)免疫原性標(biāo)志物的表達(dá)（ICAM-1,MHC-1,Fas），分泌抗腫瘤細(xì)胞因子（INF-γ，TNFα，IL-1b）等作用。NGR-GI002是基于II期臨床研究平臺(tái)開展的一項(xiàng)多臂、隨機(jī)、開放的臨床研究，在局部進(jìn)展期直腸癌中利用全程新輔助治療（TNT）聯(lián)合不同平行對(duì)照的試驗(yàn)組進(jìn)行探索。各個(gè)試驗(yàn)組并不直接比較，而是用生物標(biāo)記物探索在同樣的高風(fēng)險(xiǎn)患者人群中的各種研究假設(shè)。該研究中維利帕尼（Veliparib）試驗(yàn)組已在2019年ASCO會(huì)議中公布結(jié)果，本次報(bào)道公布Pembrolizumab試驗(yàn)組初步研究結(jié)果。https://ClinicalT/show/NCT02921256；2.OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8；3.ThomasJ.Georgeetal.ASCO2019.Poster3505研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：高危II期/III期局部進(jìn)展期直腸癌患者（至少含有下列1項(xiàng)）：1.低位直腸癌[cT3-4距離肛緣≤5cm，任何N]2.體積大[任何cT4或浸潤(rùn)直腸系膜筋膜＜3mm]3.高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[cN2]4.擬行非保留括約肌手術(shù)[SSS]ECOGPS0-2N=185FOLFOX×8主要終點(diǎn):NAR評(píng)分次要終點(diǎn)：pCR，cCR率，OS，DFS，安全性，局部復(fù)發(fā)率，陰性切緣率，治療完成度，括約肌保留率，依從性等NRG-GI002：多臂、隨機(jī)、開放II期研究Pembrolizumab隊(duì)列手術(shù)N=95Veliparib組入組時(shí)間2016.12-2018-02，于2019ASCO已公布結(jié)果用藥方案：mFOLFOX（奧沙利鉑85mg/m2IV，亞葉酸鈣400mg/m2IV，5-FU400mg/m2IVd1，5-FU2400mg/m2IV46h內(nèi)）Q2W×8;CRT（卡培他濱+放療50.4Gy），化療3-4w后進(jìn)行;Pembrolizumab200mgIVQ3W×6;末次放療后8-12w進(jìn)行手術(shù)。根據(jù)計(jì)劃可以增加研究隊(duì)列，聯(lián)合藥物待定

FOLFOX×8CRTCRT+Pembrolizumab手術(shù)FOLFOX×8CRT+Veliparib手術(shù)FOLFOX×8CRT+？手術(shù)R1:1N=90入組時(shí)間：2018.08-2019.05數(shù)據(jù)截止日期：2020年8月分層因素：臨床腫瘤分期（T1/T2;T3;T4）淋巴結(jié)分期（N0;N1;N2）NAR：新輔助直腸癌評(píng)分abhttps://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8c主要終點(diǎn)：新輔助治療直腸癌評(píng)分（NAR）H0：NAR平均分=14.32（從GCR3和CONTRE研究中推算）HA：目標(biāo)是試驗(yàn)組NAR降低4.7分（即HA：NAR=9.62）單側(cè)I類錯(cuò)誤α=0.1；II類錯(cuò)誤β=0.2（Power=80%）可評(píng)估樣本量是79例/組（按10%脫落率則為87例/組）終點(diǎn)分析采用ITT人群次要終點(diǎn)pCR，cCR率，OS，DFS，安全性，局部復(fù)發(fā)率，陰性切緣率，治療完成度，括約肌保留率，依從性等探索應(yīng)答或長(zhǎng)期治療失敗的預(yù)測(cè)因子研究終點(diǎn)&統(tǒng)計(jì)假設(shè)https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)果-基線特征（1）基線特征對(duì)照組N%Pembro組N%總共N%P值https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)果-患者基線特征（2）基線特征對(duì)照組N%Pembro組N%總共N%P值兩組基線特征均衡。https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)果-患者治療情況對(duì)照組Pembrob組總共P值隨機(jī)入組N=95N=90N=185（%）完成mFOLFOX治療79（83.2）76（84.4）155（83.8）0.84中斷治療/未開始原因不良事件4.3%死亡或PD2.1%退出或拒絕1.1%其他5.4%數(shù)據(jù)缺失3.2%完成CRT71（74.7）75（83.3）146（78.9）0.21中斷治療/未開始原因不良事件9.5%死亡或PD2.2%患者退出或拒絕2.1%其他8.4%數(shù)據(jù)缺失3.2%不良事件4.4%死亡或PD1.1%患者退出或拒絕1.1%其他6.7%數(shù)據(jù)缺失3.3%完成手術(shù)和NAR評(píng)分68（71.6）69（76.7）137（74）0.5未進(jìn)行NAR評(píng)分原因退出5.2%拒絕6.3%死亡或PD5.2%病理不完整1.0%其他10.5%退出4.4%拒絕6.7%死亡或PD1.1%病理不完整0%其他11.1%https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)果-安全性化療期間≥3級(jí)AE對(duì)照組（N=95）N（%）Pembro組（N=95）N（%）3-4級(jí)5級(jí)*3-4級(jí)5級(jí)*38（40）1（1.1）45（50）1（1.1）放化療期間≥3級(jí)AE對(duì)照組（N=83）N（%）Pembro（N=81）N（%）3-4級(jí)5級(jí)3-4級(jí)5級(jí)31（37.3）039（48.2）0重點(diǎn)關(guān)注的AE3-4級(jí)5級(jí)3-4級(jí)5級(jí)8（9.6）3（3.7）甲減01（1.2）腹瀉7（8.4）2（2.5）轉(zhuǎn)氨酶升高1（1.2）0*2例患者在FOLFOX治療期間死亡：1例對(duì)照組因敗血癥死亡，1例試驗(yàn)組因肺炎死亡兩組不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致，放化療期間Pembro組3-4級(jí)AE發(fā)生率略微高（48.2%vs37.3%）https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)果-安全性術(shù)后并發(fā)癥對(duì)照組Pembro組P值傷口感染&裂開，泄露，腹部感染，SBO，心臟，婦科，泌尿等15/63（23.8%）95%CI14.0-36.2%21/59（35.6%）95%CI23.6-49.1%0.15再次手術(shù)4/63=6.3%3/59=5.1%1.00Pembro暴露量（共6周期）患者數(shù)（%）N=81637（46）521（26）1-421（26）02（2）Pembro的6個(gè)周期治療完成率不高（46%），另外兩組在放療，F(xiàn)OLFOX和卡培他濱的暴露量上無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后并發(fā)癥以及再手術(shù)率兩組沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)果-主要終點(diǎn)：NAR評(píng)分均值均值95%CIP值對(duì)照組14.0810.74-17.430.26Pembro組11.538.54-14.51Diff(1-2)2.55-1.89—6.99對(duì)照組Pembrolizumab組P值pCR29.4%31.9%0.75cCR13.6%13.9%0.95R0切除率89.4%94.0%0.36SSS71%59.4%0.15NAR評(píng)分分布NAR評(píng)分Pembro組降低2.55分，未達(dá)到預(yù)設(shè)值，部分次要和探索性終點(diǎn)兩組沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要終點(diǎn)：NAR評(píng)分部分次要和探索性終點(diǎn)https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8研究結(jié)論對(duì)于LARC患者，在FOLFOX之后采用Pembrolizumab聯(lián)合CRT并沒有帶來NAR評(píng)分的改善。雖然pCR有數(shù)值上的提升，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.47）安全性良好，短期沒有預(yù)期之外的安全性事件。兩組患者化療和放療的完成率相似，但仍有54%患者未完成6周期的Pembrolizumab基因和免疫的相關(guān)性分析正在進(jìn)行，未來可以探索免疫耐藥機(jī)制和TNT預(yù)后因子等。DFS和OS目前尚未成熟，期待以后的報(bào)道。https://ClinicalT/show/NCT02921256OsamaE.Rahma,etal.ASCOGI2021.Oral8晚期結(jié)直腸癌一線治療02PART微信掃碼

海量資源到手進(jìn)群即領(lǐng)福利《報(bào)告與資源合編》，內(nèi)有近百行業(yè)、上萬份行研、管理及其他學(xué)習(xí)資源免費(fèi)下載；每日分享最新6+份精選行研資料；群友信息交流，群主免費(fèi)提供相關(guān)行業(yè)報(bào)告。報(bào)告整理于網(wǎng)絡(luò)，只用于群友學(xué)習(xí)，請(qǐng)勿他用知識(shí)星球行業(yè)與管理資源無限制下載各行業(yè)研究報(bào)告、咨詢公司管理方案，企業(yè)運(yùn)營(yíng)制度、科技方案及大咖報(bào)告等。每月更新超過3000份最新行業(yè)資源；涵蓋科技、金融、教育、互聯(lián)網(wǎng)、房地產(chǎn)、生物制藥、醫(yī)療健康等行研報(bào)告、科技動(dòng)態(tài)、管理方案；微信掃碼

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-2期研究KEYNOTE-164：ORR33%；經(jīng)治的MSI-HmCRC中DOR未達(dá)到

-美國(guó)FDA批準(zhǔn)pembrolizumab用于經(jīng)治的成人和兒童MSI-H轉(zhuǎn)移性的的實(shí)體瘤患者

-3期研究KEYNOTE-177：一線對(duì)比化療，提高M(jìn)SI-HmCRCPFS本次報(bào)道KEYNOTE177研究的PFS2和HRQoL結(jié)果研究設(shè)計(jì)KEYNOTE177研究設(shè)計(jì)：國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照開放標(biāo)簽的III期臨床研究*研究者在隨機(jī)前選擇化療方案，化療方案包括mFOLFOX6IVQ2W;mFOLFOX6+貝伐珠單抗IVQ2W;mFOLFOX+西妥昔單抗IVQ2W；FOLFIRIIVQ2W;

FOLFIRI+貝伐珠單抗IVQ2W;

FOLFIRI+西妥昔單抗IVQ2W貝伐珠單抗，5mg/kgIV;西妥昔單抗400mg/m2

第一次靜注大于2小時(shí)，然后250mg/m2，注射超過1小時(shí)，每周重復(fù)一次主要研究終點(diǎn)：基于RECISTv1.1盲態(tài)獨(dú)立中心審核（BICR）確定的PFS和OS次要研究終點(diǎn)：基于RECISTv1.1BICR確定的ORR和安全性探索性終點(diǎn)：基于RECISTv1.1BICR評(píng)估的DOR，PFS2和HRQoL基于RECISTv1.1BICR在第9周以及之后的Q9W進(jìn)行一次腫瘤療效評(píng)估/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6主要入組標(biāo)準(zhǔn)MSI-H(PCR)/dMMR(IHC)IV期CRC既往未接受過治療ECOG0/1有可測(cè)量病灶（RECISTv1.1

評(píng)估）（N=307）R(1:1)Pembrolizumab（N=153）

（200mgQ3W,治療最多35周期）研究者選擇的化療方案*FOLFOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗/西妥昔單抗（N=154）根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)中心評(píng)估PD后可選擇交叉到pembrolizumab治療35周（200mg,Q3W）治療直至不可耐受毒性，疾病進(jìn)展，患者或者研究者決定退出統(tǒng)計(jì)分析/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6療效分析集：經(jīng)隨機(jī)化入組接受意向性治療（ITT）的所有受試者。安全性分析集：指隨機(jī)化入組且接受至少一次試驗(yàn)藥物治療的受試者。雙終點(diǎn)：PFS和OS，研究為優(yōu)效性設(shè)計(jì)，只要其中一個(gè)終點(diǎn)顯示pembrolizumab優(yōu)效于化療，即為研究成功。最終PFS分析：計(jì)劃發(fā)生209個(gè)PFS事件或最后1例受試者隨機(jī)后24個(gè)月后進(jìn)行第二次期中分析（IA2） -在單側(cè)α為1.25%的情況下，209個(gè)PFS事件大約可提供98%的power檢驗(yàn)HR0.55 -DMC指出IA2時(shí)單側(cè)α為0.0117，則表示PFS優(yōu)效達(dá)成患者分配/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6a接受FOLFOX治療11例，F(xiàn)OLFOX+貝伐珠單抗64例，F(xiàn)OLFOX+西妥昔單抗5例，F(xiàn)OLFIRI16例，F(xiàn)OLFIRI+貝伐珠單抗36例，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗11例研究結(jié)果-基線特征/ct2/show/NCT02563002ThierryAndre,etal.NEnglJMed.2020Dec3;383(23):2207-2218.基線特征pembrolizumab（N=153）化療組（N=154）年齡，中位（范圍），歲63.0（24-93）62.5（26-90）≥65歲—no.(%)73(48)71(46)男性—no.(%)71(46)82(53)ECOGPS0分—no.(%)75(49)84(55)區(qū)域—no.(%)亞洲西歐和北美其他22(14)109(71)22(14)26(17)113(73)15(10)原發(fā)腫瘤部位—no.(%)右半左半其他或部位缺失102(67)46(30)5(3)107(69)42(27)5(3)基線特征pembrolizumab（N=153）化療組（N=154）分期—no.(%)異時(shí)性復(fù)發(fā)新診斷的轉(zhuǎn)移性疾病80(52)73(48)74(48)80(52)既往系統(tǒng)治療—no.(%)輔助治療新輔助±輔助治療無33(22)5(3)115(75)37(24)8(5)109(71)突變狀態(tài)—no.(%)

BRAF,KRAS,NRAS均野生

KRAS或NRAS突變

BRAFV600E突變未評(píng)估BRAF,KRAS,NRAS34(22)33(22)34(22)52(34)35(23)41(27)43(28)38(25)研究結(jié)果-主要終點(diǎn)PFS/ct2/show/NCT02563002ThierryAndre,etal.NEnglJMed.2020Dec3;383(23):2207-2218.Pembrolizumab組中位PFS16.5m（95%CI5.4-32.4）；化療組中位PFS8.2m（95%CI6.1-10.2）HR=0.60,95%CI0.45-0.80，P=0.0002，明顯小于預(yù)設(shè)的0.0117,pembrolizumab對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療的PFS優(yōu)效性達(dá)成。12個(gè)月PFS率：55.3%（95%CI47.0-62.9）vs37.3%（95%CI29.0-45.5）;24個(gè)月PFS率：48.3%（95%CI39.9-56.2）vs18.6%（95%CI12.1-26.3）研究結(jié)果-PFS亞組分析/ct2/show/NCT02563002ThierryAndre,etal.NEnglJMed.2020Dec3;383(23):2207-2218.研究結(jié)果-次要終點(diǎn)ORR/ct2/show/NCT02563002ThierryAndre,etal.NEnglJMed.2020Dec3;383(23):2207-2218.ccc研究結(jié)果-中位應(yīng)答時(shí)間DOR/ct2/show/NCT02563002ThierryAndre,etal.NEnglJMed.2020Dec3;383(23):2207-2218.pembrolizumab組DoR尚未達(dá)到(范圍2.3+至41.4+)，而化療組為10.6個(gè)月（范圍2.8至37.5+）在24個(gè)月時(shí)達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者中，帕博利珠單抗組82.6%的患者和化療組35%的患者的緩解仍持續(xù)。c研究結(jié)果-OS/ct2/show/NCT02563002ThierryAndre,etal.NEnglJMed.2020Dec3;383(23):2207-2218.數(shù)據(jù)截止時(shí)，最終分析需要的190個(gè)OS事件，已經(jīng)發(fā)生了125個(gè)，pembrolizumab組發(fā)生56個(gè)OS事件，化療組69個(gè)事件；DMC建議再最終分析時(shí)匯報(bào)OS情況，因此研究仍將繼續(xù)保持OS的盲態(tài)直到190個(gè)OS事件發(fā)生后，或第二次期中分析后的12個(gè)月進(jìn)行OS公布。OS分析時(shí)，交叉將會(huì)是一個(gè)影響因素；數(shù)據(jù)截止時(shí)，化療組一共有56例（36%）患者在疾病進(jìn)展后交叉到pembrolizumab組接受治療；另外有35例患者接受了研究之外的其他PD-1或PD-L1單抗治療，因此，ITT人群中一共59%患者接受了有效的交叉治療。2021ASCOGI主要更新結(jié)果：PFS2/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6.Pembrolizumab組中位PFS2未達(dá)到；化療組中位PFS223.5m（95%CI16.6-32.6），HR=0.63,95%CI0.45-0.8812個(gè)月PFS2率：76%

vs67%;24個(gè)月PFS2率：65%vs50%PFS2定義為從隨機(jī)開始，到下一線治療疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳鰰r(shí)間。PFS2是研究者根據(jù)RECIST1.1進(jìn)行評(píng)估研究結(jié)果-后續(xù)的治療方案總結(jié)/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6研究結(jié)果-安全性/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6pembrolizumab組和化療組中，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為22%和66%pembrolizumab組無5級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生，化療組1例患者出現(xiàn)5級(jí)不良事件（腸穿孔）。研究結(jié)果-HRQoL/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6pembrolizumab組HRQoL評(píng)分優(yōu)于化療組研究結(jié)論/ct2/show/NCT02563002Kai-keenShiu,etal.ASCOGI2021.OralAbstract6與化療相比，pembrolizumab一線治療MSI-H型mCRC患者帶來了臨床意義明顯并且統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的PFS改善-中位PFS：16.5mvs

8.2m；HR0.60,95%CI0.45-0.80，P=0.0002-24個(gè)月PFS率：48.3%vs18.6%免疫治療獲得的治療應(yīng)答較單純化療更持久。-ORR：43.8%vs33.1%-中位DOR：未達(dá)到vs10.6m與化療相比，pembrolizumab提供了重要臨床意義的PFS2改善的-中位PFS2：未達(dá)到vs23.5m;HR0.63(95%CI0.45-0.88) 與化療相比，pembrolizumab的安全性和HRQoL更好。數(shù)據(jù)支持pembrolizumab作為MSI-HmCRC的新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。TPS158Atezolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合mFOLFOX6/Bevacizumab一線治療dMMR或MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究（COMMIT）ColorectalCancerMetastaticdMMRImmuno-Therapy(COMMIT)Study:ARandomizedPhaseIIIStudyofAtezolizumabwithorwithoutmFOLFOX6/BevacizumabcombinationChemotherapyintheFirst-LineTreatmentofPatientswithDeficientDNAMismatchRepair(dMMR）orMicrosatelliteInstabilityHigh(MSI-H)MetastaticcolorectalCancer(NRG-GI004/SWOG-S1610)研究背景結(jié)直腸癌中錯(cuò)配基因修復(fù)缺陷（dMMR）的患者腫瘤細(xì)胞具有高免疫原性。前期臨床研究數(shù)據(jù)顯示FOLFOX、抗VEGF和PD-1抑制劑有協(xié)同作用。一項(xiàng)mFOLFOX6/bevacizumab(bev)+atezolizumab(atezo)的I期研究也探索出該方案有良好的耐受性，以及可以增加CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。Atezolizumab是PD-L1單克隆抗體抑制劑，阻抗PD-L1與PD-1和B7-1的結(jié)合。該研究假設(shè)在dMMR/MSI-H患者中，Atezo/mFOLFOX6/bev三藥聯(lián)合比Atezo單藥有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。由于KEYNOTE-177研究取得了陽(yáng)性結(jié)果，Pembrolizumab顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，因此該研究在2020年06月04日進(jìn)行修正，將標(biāo)準(zhǔn)治療組（Arm1）刪除，改為雙臂研究：atezovsatezo/mFOLFOX6/bevacizumab。/ct2/show/NCT02997228MichaelJ.Overman,etal;ASCOGI2021.TPS158.研究設(shè)計(jì)/ct2/show/NCT02997228MichaelJ.Overman,etal;ASCOGI2021.TPS158.關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：既往未經(jīng)系統(tǒng)治療的mCRC患者CLIA確證的dMMR或MSI-H可測(cè)量病灶（RECIST1.1）ECOG評(píng)分0-2選擇性的提交原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶組織(N=211)AtezolizumabAtezo+mFOLFOX6+bev主要終點(diǎn)：PFS（研究者評(píng)估）次要終點(diǎn)：OS，ORR（RECIST1.1），DCR，DoR，QoL，安全性等隨機(jī)1:1分層因素：BRAF突變類型（V600E/非V600E，野生，或未知）轉(zhuǎn)移部位（僅肝轉(zhuǎn)移/肝外轉(zhuǎn)移）既往結(jié)直腸癌輔助治療（是/否）COMMIT研究:隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床研究Arm1：基于Keynote177數(shù)據(jù)，該臂于6/4/2020永久關(guān)停。Arm2：Atezo840mgIVD1，Q2W，至多48周期Arm3：mFOLFOX（奧沙利鉑85mg/m2IV，亞葉酸鈣400mg/m2IV，5-FU400mg/m2IVD1，5-FU2400mg/m2IV46h內(nèi)）；bev5mg/kgIV；Atezo同上；Q2W。Atezo至多48周期，奧沙利鉑至多10個(gè)周期。Arm3發(fā)生不可耐受毒性時(shí)（包括≥3級(jí)神經(jīng)毒性），即使未進(jìn)展，研究者可停止其中一種藥物，其他藥物不受影響mFOLFOX6/BevacizumabArm1Arm2Arm3研究開始于2017年11月7日，繼續(xù)入組中，目前已有350家中心啟動(dòng)。于6/4/2020關(guān)停分析基于ITT人群主要終點(diǎn)PFS對(duì)比Arm3和Arm2統(tǒng)計(jì)假設(shè)：?jiǎn)蝹?cè)α0.025，80%Power，HR0.6，需要121個(gè)PFS事件。TPS156LYNK-003

III期研究：

奧拉帕利±貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗+氟尿嘧啶治療一線經(jīng)FOLFOX+貝伐珠單抗治療未進(jìn)展的不可切除或者轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Olaparib±bevacizumabversusbevacizumab+fluorouracilinpatientswithunresectableormetastaticcolorectalcancernotprogressingonfirst-lineFOLFOX+bevacizumab:PhaseIIILYNK-003study.研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性或不可切除的CRC完成≥6個(gè)周期的FOLFOX+貝伐珠單抗未進(jìn)展對(duì)奧沙利鉑不再耐受ECOGPS0-1N=525安全性、PFS2和生存隨訪LYNK-003：隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心III期臨床研究直至疾病進(jìn)展，不可耐受的毒性或者撤出知情同意用藥方案：奧拉帕利，300mg，口服，每天2次；貝伐珠單抗5mg/kg,IV,Q2W;5-FU2400mg/m2IV46-48h

奧拉帕利奧拉帕利+貝伐珠單抗R1:1:1分層因素：既往接受FOLFOX+貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療達(dá)到SDvsPR/CRBRAF突變和/或Ras突變

vsBRAF野生+Ras野生6-8周期vs8周期（FOLFOX+貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療）/show/NCT04456699CarlosAlbertoMayo,etal.ASCOGI2021.TPS1565-FU+貝伐珠單抗主要終點(diǎn)：盲態(tài)獨(dú)立委員會(huì)（BICR）根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的PFS次要終點(diǎn)：OS，BICR根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的ORR和DOR，安全性和耐受性探索性終點(diǎn)：PFS2，BICR根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的DCR，PROs和分子標(biāo)志物Poster77pembrolizumab聯(lián)合卡培他濱和貝伐珠單抗治療MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：期中分析PhaseIIstudyofpembrolizumabpluscapecitabineandbevacizumabinmicrosatellitestable(MSS)metastaticcolorectalcancer(mCRC):Interimanalysis.研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)確證的局晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性（IV期）結(jié)直腸癌（CRC）患者中心確認(rèn)的MSS或者pMMRCRC既往基于氟尿嘧啶治療后疾病穩(wěn)定(SD)或者進(jìn)展(PD）有可測(cè)量病灶（RECIST1.1）ECOG評(píng)分0-1分(N=44)Pembrolizumab+卡培他濱+貝伐珠單抗一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、單中心的2期臨床研究/show/NCT03396926

AndreaGraceBocobo,etal.ASCOGI2021.Poster77數(shù)據(jù)截止日期：2020年12月7日研究采用Simon’s2階段設(shè)計(jì)，第一階段，入組29例受試者中，如果≤1例應(yīng)答，則研究終止；否則，繼續(xù)入組15例受試者，總共入組44例受試者研究結(jié)果-基線特征和治療情況DemographicsTotal（N=29）年齡，歲，中位（范圍）55（36-77）性別，n(%)男性女性15（52%）14（48%）種族，n(%)白人亞洲黑人或非裔美國(guó)人其他/未知21（73%）2（7%）3（10%）3（10%）ECOG，n(%)0121（73%）8（27%）臨床病理特征Total（N=29）診斷時(shí)為AJCCIV期，n(%)18（62%）既往基于氟尿嘧啶治療PD，n(%)既往暴露貝伐珠單抗，n(%)26（90%）24（83%）既往系統(tǒng)治療線數(shù)，中位（范圍）3（1-5）臨床處置Total（N=29）治療中，n(%)3（10%）治療中止原因，n(%)疾病進(jìn)展，n(%)不相關(guān)的不良事件相關(guān)的不良事件25（87%）1（3%）0（0%）既往系統(tǒng)治療線數(shù)，中位（范圍）3（1-5）/show/NCT03396926

AndreaGraceBocobo,etal.ASCOGI2021.Poster77研究結(jié)果-安全性不良事件（AEs）治療相關(guān)AEsTotal（N=261）n(%)1-2級(jí)2≥3級(jí)治療相關(guān)AEs疲勞掌跖感覺喪失性紅斑25（96%）17（65%）16（62%）10（38%）30（0%）0（0%）治療相關(guān)AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整1-2級(jí)≥3級(jí)掌跖感覺喪失性紅斑13（50%）0（0%）免疫相關(guān)AEs1-2級(jí)≥3級(jí)任意免疫相關(guān)AEs皮疹甲狀腺功能減退腎功能不全腹瀉5（19%）3（12%）2（8%）1（4%）1（4%）0（0%）0（0%）0（0%）0（0%）0（0%）/show/NCT03396926

AndreaGraceBocobo,etal.ASCOGI2021.Poster7726例不再接受治療的患者的安全性數(shù)據(jù)包括發(fā)生率≥20%的治療相關(guān)AEs2例患者發(fā)生3級(jí)高血壓，1例患者發(fā)生其他3級(jí)AEs，1例患者發(fā)生4級(jí)AE氣腹，無5級(jí)治療相關(guān)AEs發(fā)生無治療相關(guān)的AE導(dǎo)致治療中止治療或死亡未觀察到非預(yù)期的毒性反應(yīng)研究結(jié)果-腫瘤緩解腫瘤緩解（RECIST1.1）Total（N=29）可評(píng)估，n(%)最佳緩解，n(%)部分緩解疾病穩(wěn)定24（83%）12（8%）14（59%）/show/NCT03396926

AndreaGraceBocobo,etal.ASCOGI2021.Poster772020年12月7日數(shù)據(jù)分析截止時(shí)，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)5例患者不可評(píng)估，4例患者因重新檢查前臨床進(jìn)展中止治療，1例患者未再進(jìn)行完整的影像檢查中位治療時(shí)間為4個(gè)月（范圍1-26個(gè)月）45%的患者治療≥6個(gè)月Pembrolizumab聯(lián)合卡培他濱和貝伐珠單抗治療MSSmCRC安全性可耐受；2例患者達(dá)到緩解，研究進(jìn)入第二階段繼續(xù)入組Poster94LEAP-005：Pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼治療既往經(jīng)治的實(shí)體瘤患者的多隊(duì)列II期研究-結(jié)直腸癌隊(duì)列結(jié)果LEAP-005:AphaseIImulticohortstudyoflenvatinibpluspemb