郭宗儒20060423上海藥物所

藥物設(shè)計(jì)：三個(gè)層面分子設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì)構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物化學(xué)為中心構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)確定藥品形式，藥劑學(xué)設(shè)定劑量療程，藥理學(xué)基礎(chǔ)形式應(yīng)用第1頁，共51頁。安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)之中第2頁，共51頁。

新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段第3頁，共51頁。00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準(zhǔn)

II期臨床

注冊I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評價(jià)費(fèi)用5000元，共100萬元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共900萬元第4頁，共51頁。

候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù)10％的投入，其實(shí)決定了幾乎100％的價(jià)值和藥物的命運(yùn)所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確定候選藥物過程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟第5頁，共51頁。InCerebroInSilicoInVivo優(yōu)化過程交互使用離體、在體、計(jì)算機(jī)等方法的評價(jià)化合物的品質(zhì)，起重要作用，而人的干預(yù)(incerebro)是決定性的InVitro第6頁，共51頁。藥物的可開發(fā)性藥學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性藥效學(xué)的可開發(fā)性第7頁，共51頁?？砷_發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì)分子量<450水溶解性>10μg/mL分配系數(shù)clogP<3.0分布系數(shù)logD<3.0極性表面積：<90?2氫鍵給體，氫鍵接受體<10電荷:不多于兩個(gè)AstraZeneca:BMCL,2003,13:2625第8頁，共51頁。藥學(xué)性質(zhì)舉例鈉-鈣交換系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑—治療心肌缺血第9頁，共51頁?？砷_發(fā)性：藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可吸收性：大鼠口服生物利用度F>10%t1/2：大鼠>0.5h血漿蛋白結(jié)合率<99%分布容積：Vss>0.5L/kg大鼠靜注清除率<35mL/min/kg大鼠肝細(xì)胞清除率<14μL/min/106細(xì)胞

AstraZeneca:BMCL,2003,13:2625第10頁，共51頁。舉例：PTP1B抑制劑Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093為滿足形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),過多的負(fù)電荷影響過膜吸收，停止于臨床前研究。第11頁，共51頁。同時(shí)優(yōu)化藥效/藥代的策略第12頁，共51頁。Itwaspossibletodifferentiateamongthenewcompoundsbasedontheirratpharmacokinetics(PK)andtheirabilitytodriveapharmacodynamic(PD)responsecharacteristicofS1P1receptoragonistsJournalofMedicinalChemistry,2005,48:6169由冬蟲夏草中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物，具有免疫抑制作用，結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到FTY720，與CsA合用于器官移植，處于臨床II期。進(jìn)而研究作用機(jī)理，為S1P1受體激動(dòng)劑。第13頁，共51頁。CCR5受體拮抗劑優(yōu)化藥效/藥代Ki=1.00nMKi=5.00nMKi=2.30nMAUC0-6h=0.922μg/ml.hAUC0-6h=1.872μg/ml.hAUC0-6h=2.54μg/ml.hKi=2.30nMKi=7.00nMKi=2.10nMAUC0-6h=3.91μg/ml.hAUC0-6h=9.24μg/ml.hAUC0-6h=6.50μg/ml.hJMC,2001,44:843第14頁，共51頁。強(qiáng)度,藥代藥代,CYP450藥代,CYP450去掉致突性去掉硫原子CYP450IC50=2μMCYP450IC50=5.2μM抑制CYP3A4CYP450IC50>30μM治療肥胖癥藥物神經(jīng)肽Y5受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化源自Shering-Plough第15頁，共51頁。

氨丁苯酞失于P450的誘導(dǎo)作用抗癲癇藥物ABP的研制誘導(dǎo)P450活化為控制發(fā)作，患者服藥量增加不適合于長期用藥第16頁，共51頁。被羥基化被葡醛酸化鄰醌與蛋白共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生毒性和異體質(zhì)反應(yīng)體外廣泛代謝，體內(nèi)半衰期短t1/2(大鼠、犬、猴)>48h豚鼠1mg/kg4和58％療效雪貂(嘔吐)>30mg/kg優(yōu)化：引入甲基ChauretNetal.BMCL,2002,12:2149PDE4抑制劑代謝穩(wěn)定性優(yōu)化第17頁，共51頁。過乙酸IC50=0.051μmol/LCmax=1008ng/mlAUC0-t=6860ngh/mlIC50=0.060μmol/LCmax=3058ng/mlAUC0-t=50503ngh/mlN-氧化物為代謝產(chǎn)物，PD和PK均優(yōu)于原藥BillahMetal.BMCL,2002,12:1621PDE4抑制劑的代謝穩(wěn)定性優(yōu)化phaseI第18頁，共51頁。結(jié)構(gòu)優(yōu)化找到藥效與藥代的交集活性空間選擇性空間ADME空間有可能成為候選藥物的空間第19頁，共51頁?；钚钥臻gADME空間選擇性空間藥代只與活性空間有交集－得到非選擇性藥物第20頁，共51頁。活性空間ADME空間選擇性空間藥代與活性空間無交集－達(dá)不到候選藥物的要求第21頁，共51頁。吸收分布代謝排泄強(qiáng)度選擇性藥效、藥代和分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系第22頁，共51頁。濃度時(shí)間濃度效應(yīng)效應(yīng)時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)機(jī)體對藥物的作用藥物對機(jī)體的作用藥代/藥效模型給藥方案=藥代＋藥效

第23頁，共51頁。作用持續(xù)時(shí)間最低有效濃度最大耐受濃度治療窗口血藥濃度(ng/mL)時(shí)間毒性藥代、藥效和給藥方案的關(guān)系作用強(qiáng)度第24頁，共51頁。2002-2004暢銷的藥物均為一天一次用藥,提示：藥效和藥代的合理配置是患者的最佳選擇阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奧氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞來昔布文拉法辛蘭索拉唑纈沙坦阿倫膦酸利哌酮第25頁，共51頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)體外性質(zhì)生物功能共性物化性質(zhì)ADME個(gè)性靶標(biāo)結(jié)合細(xì)胞功能小分子化合物小肽和肽模擬物天然產(chǎn)物蛋白質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)劑型,劑量給藥頻度藥效學(xué)藥效不良反應(yīng)新藥創(chuàng)制的內(nèi)涵

結(jié)構(gòu)性質(zhì)功能第26頁，共51頁。

新藥創(chuàng)制是在多維空間中的分子操作

安全性／毒性治療窗口潛在毒性藥效學(xué)作用強(qiáng)度選擇性代謝穩(wěn)定性藥物代謝／藥動(dòng)學(xué)生物轉(zhuǎn)化特異分布

藥學(xué)性質(zhì)類藥性過膜性水溶性離解性分配系數(shù)／分布系數(shù)極性表面積化學(xué)穩(wěn)定性第27頁，共51頁?？寡姿幬顲OX-2抑制劑的研制第28頁，共51頁。兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1擴(kuò)張血管收縮血管TXA2正常機(jī)體處于平衡狀態(tài)

PGI2第29頁，共51頁。收縮血管，誘導(dǎo)血栓形成舒張血管，抑制血栓形成長時(shí)間大劑量服用高選擇性COX-2抑制劑造成血液中PGI2的匱乏，高水平血栓素A2導(dǎo)致心血管事件羅非昔布是高選擇性抑制劑(>100)塞來昔布為中等強(qiáng)度的抑制劑(50)適度選擇性是非常重要的第30頁，共51頁。環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化第31頁，共51頁。引起心肌梗塞或卒中引起胃腸道損傷過分抑制作用的后果第32頁，共51頁。理想的抗炎藥物--適度抑制概念本品適度抑制藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，40:967第33頁，共51頁。佐證：非甾體抗炎藥的選擇性對白細(xì)胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非諾洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17雙氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞來昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38羅非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性的藥物對COX-1有強(qiáng)選擇性抑制對COX-2強(qiáng)選擇性抑制可能引起心血管事件根據(jù)WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)計(jì)算而得對COX1的抑制作用對COX2的抑制作用大大大小小小第34頁，共51頁。SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物對COX2和COX1的抑制活性35第35頁，共51頁。Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-836第36頁，共51頁。由研究向開發(fā)的過渡

對12個(gè)體外活性與陽性對照藥塞來昔布相當(dāng)(在1個(gè)數(shù)量級內(nèi))的化合物進(jìn)一步做體內(nèi)篩選試驗(yàn)第37頁，共51頁。compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預(yù)防作用38第38頁，共51頁。由研究向開發(fā)的過渡

對5個(gè)體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)?shù)幕衔镞M(jìn)行亞急性毒性試驗(yàn)：大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優(yōu)選出2個(gè)候選物第39頁，共51頁。COX-2抑制劑的開發(fā)研究

選出化合物909和910兩個(gè)化合物作開發(fā)性研究第40頁，共51頁。兩個(gè)候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg羅非昔布：1.2mg/kg第41頁，共51頁。兩個(gè)候選物對大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg羅非昔布：0.5mg/kg/day第42頁，共51頁。兩個(gè)候選物的藥代動(dòng)力學(xué)Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910V