臨床抗腫瘤藥物

培訓(xùn)內(nèi)容腫瘤的發(fā)病機制腫瘤的治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展腫瘤藥物的分類腫瘤藥物的藥理作用腫瘤藥物的耐藥機制抗腫瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng)常用抗腫瘤藥物內(nèi)容總匯第一頁，共116頁。培訓(xùn)目的了解：腫瘤的發(fā)病機制腫瘤的治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展熟悉：腫瘤藥物的分類腫瘤藥物的藥理腫瘤藥物的耐藥機制掌握：抗腫瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng)常用抗腫瘤藥物第二頁，共116頁。腫瘤的發(fā)病機制第三頁，共116頁。腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與基因的關(guān)系密切第四頁，共116頁。腫瘤的發(fā)生與基因有關(guān)腫瘤是一種由于基因行為異常導(dǎo)致的疾病一系列基因突變，使細(xì)胞能夠異常增殖,積聚成腫塊，形成新生血管，浸潤性地生長，最終導(dǎo)致患者死亡。D.M.Livingston

TheLancet,1998;351(suppl.II):1-29第五頁，共116頁。癌變機理正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞開始致癌物質(zhì)如：染色體3缺失在一些腫瘤中染色體組結(jié)構(gòu)顯示有變化遺傳物質(zhì)中基因的隨機突變第六頁，共116頁?？鼓[瘤臨床治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展第七頁，共116頁。中醫(yī)治療手術(shù)放療化療（藥物治療）免疫治療抗腫瘤臨床治療方法第八頁，共116頁。近代腫瘤藥物治療的重要里程碑1940年鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950年發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990年發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000年靶向治療、診療個體化1970年發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素第九頁，共116頁。腫瘤藥物的分類第十頁，共116頁。

非直接細(xì)胞毒類是一類發(fā)展迅速的新作用機制的藥物，要針對腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點的藥物，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等。抗腫瘤藥物分類

細(xì)胞毒類傳統(tǒng)化療藥物，主要通過影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或（和）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。第十一頁，共116頁?？鼓[瘤藥的分類根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素和雜類。

根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分干擾核酸生物合成的藥物、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的薌、影響激素平衡的藥物和其他。

根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性分細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期（時相）特異性藥物第十二頁，共116頁。腫瘤藥物的藥理作用第十三頁，共116頁。一、細(xì)胞生物學(xué)角度腫瘤細(xì)胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)。

機制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡。細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物藥理作用第十四頁，共116頁。

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2001年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)細(xì)胞增殖周期動力學(xué)

生長比率（growthfraction，GF）控制點（checkpoint）第十五頁，共116頁。細(xì)胞增殖周期及藥物影響第十六頁，共116頁。細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）：如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等，能殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞。

細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents，CCSA）：如作用于S期細(xì)胞的抗代謝藥物，作用于M期細(xì)胞的長春堿類藥物，僅對增殖周期的某些時相敏感，對其他時相和G0期細(xì)胞不敏感。

細(xì)胞增殖周期及藥物影響第十七頁，共116頁。細(xì)胞增殖周期及藥物影響第十八頁，共116頁。

二、生物化學(xué)角度

干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物藥理作用第十九頁，共116頁。脫氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）蛋白質(zhì)酶微管柔紅霉素、依托泊苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長春堿類抑制微管聚合6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L-門冬酰胺酶使門冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博來霉素?fù)p傷DNA，阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)嘌呤合成嘧啶合成核苷酸圖2抗惡性腫瘤藥藥理作用的生化機制第二十頁，共116頁。非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物藥理作用單克隆抗體類和小分子化合物類在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。第二十一頁，共116頁。第二十二頁，共116頁。腫瘤藥物的耐藥機制第二十三頁，共116頁。耐藥性產(chǎn)生的機制1.獲得性耐藥（acquiredresistance）2.多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。3.MDR形成機制P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）

第二十四頁，共116頁?？鼓[瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng)第二十五頁，共116頁。從生化機制考慮MTX+6-MP從毒性考慮減少毒性重疊；降低毒性從抗瘤譜考慮從藥物用藥劑量考慮小劑量長期化療抗腫瘤藥應(yīng)用的藥理學(xué)原則從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮（1）招募作用序貫使用周期特異和非特異性藥物。（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。第二十六頁，共116頁。

近期毒性共有的毒性反應(yīng)1.全身反應(yīng)2.胃腸道反應(yīng)3.皮膚反應(yīng)骨髓抑制，消化道反應(yīng)，脫發(fā)。

特有的毒性反應(yīng)。遠期毒性抗腫瘤藥應(yīng)用的毒性反應(yīng)第二十七頁，共116頁。常用抗腫瘤藥物第二十八頁，共116頁。靶向藥物靶向治療藥物概述靶向藥物分類及代表藥物簡介分子靶向藥物面臨的問題第二十九頁，共116頁。一、靶向治療藥物概述第三十頁，共116頁。靶向治療概念在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），設(shè)計相應(yīng)的治療藥物藥物進入體內(nèi)特異性選擇，與致癌位點相結(jié)合，并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。第三十一頁，共116頁。腫瘤治療的新靶點第三十二頁，共116頁。具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345腫瘤靶點腫瘤治療的靶點第三十三頁，共116頁。靶向藥物的臨床優(yōu)勢選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶第三十四頁，共116頁。理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)第三十五頁，共116頁。FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物第三十六頁，共116頁。美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物第三十七頁，共116頁。二、靶向藥物分類及代表藥物簡介第三十八頁，共116頁。分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米第三十九頁，共116頁。單克隆抗體概述第四十頁，共116頁。1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。概述第四十一頁，共116頁。FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細(xì)胞白血病倍伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌第四十二頁，共116頁。單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險?；颊呤褂脝慰寺】贵w治療會形成抗鼠蛋白抗體以抵消單克隆抗體治療效應(yīng)。單克隆抗體含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。第四十三頁，共116頁。單克隆抗體的結(jié)構(gòu)單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細(xì)胞的競爭作用?。荒艽┻^血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。第四十四頁，共116頁。單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類抗腫瘤單抗藥物

這類藥物能結(jié)合腫瘤細(xì)胞，通過直接抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；抗腫瘤單抗耦聯(lián)物

以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞。如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。第四十五頁，共116頁。單抗治療腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測表明，抗體藥物對腫瘤靶細(xì)胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。----治療基礎(chǔ)對靶細(xì)胞的選擇性殺傷：體外試驗，顯示對腫瘤靶細(xì)胞選擇性殺傷。----治療依據(jù)。特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細(xì)胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。----靶向性治療提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動物試驗結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強療效和降低毒性。----增效減毒第四十六頁，共116頁。單克隆抗體抗腫瘤機制第四十七頁，共116頁。單克隆抗體藥的應(yīng)用原則注意事項妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過敏或敏感體質(zhì)者禁用。個別患者重復(fù)應(yīng)用會導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，有并發(fā)肺部感染風(fēng)險。肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。注意單克隆抗體綜合征。處理方法單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和吸氧。蛋白結(jié)構(gòu)會在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無明顯藥物相互作用。第四十八頁，共116頁。單克隆抗體治療實體瘤存在的難題嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)實體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤第四十九頁，共116頁。單克隆抗體代表藥物臨床應(yīng)用第五十頁，共116頁。利妥昔單抗(Rituximab、美羅華

-抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷第五十一頁，共116頁。利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。臨床適應(yīng)癥復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B啊細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。第五十二頁，共116頁。用法用量成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。第五十三頁，共116頁。用藥注意事項利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性。滴注利妥昔單抗前開始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。第五十四頁，共116頁。1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?抗HER-2單克隆抗體臨床適應(yīng)癥1）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。作用機制干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。第五十五頁，共116頁。用法用量初次負(fù)荷劑量：建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。第五十六頁，共116頁。用藥注意事項治療前檢測HER-2是否過度表達。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強心苷類藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。第五十七頁，共116頁。2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體作用機制與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細(xì)胞凋亡。臨床適應(yīng)癥西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。第五十八頁，共116頁。用法用量推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)維持劑量為一周250mg/m2，滴注時間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。第五十九頁，共116頁。應(yīng)用注意事項使用前應(yīng)進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2um或0.22um微孔徑過濾器進行過濾。輸注結(jié)束時必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。第六十頁，共116頁。小分子酪氨酸激抑制劑概述第六十一頁，共116頁。1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切，超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，其異常表達可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。酪氨酸激酶（TK）與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。概述第六十二頁，共116頁。蛋白酪氨酸激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、黏附、運動和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個亞家族，其中20個亞家族共58種為受體型，10個亞家族共32種為非受體型。酪氨酸激酶（TK）機理作用第六十三頁，共116頁。抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制細(xì)胞內(nèi)信號通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用雖已獲得臨床研究支持，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其有效率僅為9％-18％，且會引起腫瘤細(xì)胞的耐藥，由此可見，單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果目前研發(fā)熱點主要集中在多靶點酪氨酸激酶抑制劑。了解細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在的多種途徑。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，此類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤同樣有效。美國FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。第六十四頁，共116頁。表皮生長因子受體（EGFR）簡介EGFR-TK是RTK家族成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細(xì)胞生長失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點。第六十五頁，共116頁。目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu)第六十六頁，共116頁。DNAEGFR抑制劑作用機制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKI??SignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasis?R,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibody第六十七頁，共116頁。小分子酪氨酸激抑制劑代表藥物臨床應(yīng)用第六十八頁，共116頁。

2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))臨床適應(yīng)癥用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。第六十九頁，共116頁。伊馬替尼可能作用機制用法用量開始劑量：對慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服。宜在進餐時服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。細(xì)胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼阻斷

ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細(xì)胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分第七十頁，共116頁。劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。第七十一頁，共116頁。中性粒細(xì)胞或血小板減少時劑量調(diào)整加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少，建議劑量減少到400mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300mg/日。α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時再恢復(fù)用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復(fù)用藥時劑量減至300mg/日。第七十二頁，共116頁。用藥注意事項大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，因此建議定期監(jiān)測體重。水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ瑢@些患者用本藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個月宜每周查1次全血象，第2個月每2周查1次，以后每2－3個月查1次。開始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。第七十三頁，共116頁。2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）作用機制苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。

臨床適應(yīng)癥既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好第七十四頁，共116頁。用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。第七十五頁，共116頁。注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。第七十六頁，共116頁。索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床適應(yīng)癥治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。第七十七頁，共116頁。用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。治療時間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。第七十八頁，共116頁。用藥注意事項高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)，多為1到2級，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會升高。第七十九頁，共116頁?？鼓[瘤血管生成藥概述第八十頁，共116頁。上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。概述第八十一頁，共116頁。血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細(xì)胞血管腔外膜細(xì)胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細(xì)分裂中的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成是腫瘤生長的前提，腫瘤微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預(yù)后因素。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，是作用最強的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。第八十二頁，共116頁?？寡苌芍委煹睦碚摶A(chǔ)第八十三頁，共116頁。作用機制抗血管生成機制有待于進一步澄清，目前研究認(rèn)為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正常化。一項關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加。據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。第八十四頁，共116頁?？寡苌伤幏诸惪寡軆?nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競爭結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。針對血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物．如沙利度胺。第八十五頁，共116頁。骨髓毒副作用輕臨床優(yōu)勢針對性強不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜較廣抗血管生成藥臨床優(yōu)勢第八十六頁，共116頁。抗血管生成藥的缺點難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時間和劑量尚未確定；治療獲益時間短暫；有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳。第八十七頁，共116頁。抗血管生成代表藥物臨床應(yīng)用第八十八頁，共116頁。貝伐單抗是第一個FDA批準(zhǔn)進入臨床的抗血管生成靶向制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。┑诎耸彭?，共116頁。貝伐單抗作用機制第九十頁，共116頁。2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。新近完成的一項II期臨床試驗結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物臨床適應(yīng)癥第九十一頁，共116頁。用法用量僅供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時間應(yīng)超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。無需因為患者的年齡或性別做劑量調(diào)整。第九十二頁，共116頁。用藥注意事項最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC3-4級)為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。第九十三頁，共116頁。我國自行研發(fā)全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，2005年獲中國新藥證書。

重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin，恩度）臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。臨床實踐中還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。作用機制通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的MDR，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。第九十四頁，共116頁。用法用量重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。與NP化療方案聯(lián)合給藥時，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進行2～4個周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當(dāng)延長使用恩度的用藥時間。第九十五頁，共116頁。注意事項臨床使用應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過程中應(yīng)定期進行心電檢測。常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。第九十六頁，共116頁。抗腫瘤靶向藥物存在的問題第九十七頁，共116頁。

需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進展

用于CML，有效期較長，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼

用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個月失效厄洛替尼片中位有效時間8個月。所有靶向藥物，緩解時間有限。第九十八頁，共116頁。價格昂貴研發(fā)代價高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機率是百萬分之三～百萬分之零點零三。銷售價格高，每月花費在2-10萬之間。吉非替尼0.25mg*10片/合

5260元/合

重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg/支

1066元/支厄羅替尼150mg*30粒/瓶

19800元/瓶貝伐單抗400mg:16ml/盒

30000元

第九十九頁，共116頁。毒性靶向藥物不能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞靶向抗腫瘤藥物雖未有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。靶向抗腫瘤藥物長期應(yīng)用對機體的影響也不容忽視吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難

埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹

利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下影響體液免疫功能第一百頁，共116頁。關(guān)于‘’分子靶標(biāo)策略‘’分子靶標(biāo)策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個機體對疾病和藥物的作用。針對某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。第一百零一頁，共116頁。靶點相同、治療結(jié)果不同靶點相同均作用于EGFR西妥昔單抗和吉非替尼與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不同的治療結(jié)果。西妥昔單抗在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療耐藥吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個國際大型Ⅲ期隨機臨床研究結(jié)果不能增加化療藥物的療效。第一百零二頁，共116頁。內(nèi)容總匯第一百零三頁，共116頁。抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分：烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素和雜類。

根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分干擾核酸生物合成的藥物、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的薌、影響激素平衡的藥物和其他。

根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性分細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期（時相）特異性藥物第一百零四頁，共116頁。

非直接細(xì)胞毒類是一類發(fā)展迅速的新作用機制的藥物，要針對腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點的藥物，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等?？鼓[瘤藥物分類

細(xì)胞毒類傳統(tǒng)化療藥物，主要通過影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或（和）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（