藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)修改的要求

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)修改的要求

藥品審評(píng)中心

2011.6主要內(nèi)容國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改的各種情況中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的問(wèn)題分析小結(jié)1.國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的定義國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)—國(guó)家為保證藥品質(zhì)量所制訂的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求，包括國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《中華人民共和國(guó)藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)—國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。一、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)狀況與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀3.中成藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀不同企業(yè)的同品種標(biāo)準(zhǔn)差別大質(zhì)量控制水平差別大注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)情況尚難于統(tǒng)計(jì)有的品種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不明確4.執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的遷移國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公告2010年第43號(hào)“關(guān)于實(shí)施《中國(guó)藥典》2010年版有關(guān)事宜的公告”要求，中國(guó)藥典2010年版一部收載品種自動(dòng)執(zhí)行中國(guó)藥典2010版標(biāo)準(zhǔn)。二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改的總體要求1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目編號(hào)項(xiàng)目備注1名稱(chēng)2漢語(yǔ)拼音說(shuō)明書(shū)3處方4制法說(shuō)明書(shū)5性狀6鑒別7檢查8含量測(cè)定9功能主治說(shuō)明書(shū)10規(guī)格說(shuō)明書(shū)11用法用量說(shuō)明書(shū)12貯藏說(shuō)明書(shū)13制劑原料藥14附注2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的修訂2.2鑒別修改鑒別方法和內(nèi)容刪除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容增加鑒別內(nèi)容婦炎康復(fù)片原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)鑒別1顯微鑒別顯微鑒別2陳皮（對(duì)照藥材），TLC陳皮（對(duì)照品），TLC3黃芪（對(duì)照藥材），TLC黃芪（對(duì)照藥材），TLC4柴胡（對(duì)照藥材），TLC5赤芍（芍藥苷對(duì)照品），TLC2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的修訂2.3檢查修改或增加檢查內(nèi)容例：注射劑【檢查】裝量、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)（蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、草酸鹽、鉀離子）、無(wú)菌、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素色澤、澄明度、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、總固體量異常毒性、溶血試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的修訂2.4含量測(cè)定修改含量測(cè)定方法和指標(biāo)增加含量測(cè)定內(nèi)容例：修改或增加【含量測(cè)定】指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)原標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求黃藤素片鹽酸巴馬汀，重量法每片含鹽酸巴馬汀（C21H21O4N*HCL*3H2O)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%鹽酸巴馬汀，HPLC每片含鹽酸巴馬?。–21H21O4N*HCL應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%XXX膠囊無(wú)HPLC法，芍藥苷>1.0mg/粒三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的具體技術(shù)要求1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的研究修訂的目的和必要性中藥新藥研究的技術(shù)要求已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則中藥注射劑研究基本技術(shù)要求2、性狀變更的要求應(yīng)按顏色、外形、氣味依次描述顏色描述可根據(jù)實(shí)際情況規(guī)定一定幅度變更應(yīng)與實(shí)際情況相符，色差等變化不應(yīng)過(guò)大

本品硬膠囊，內(nèi)容物為灰褐色至棕褐色的顆粒；氣香，味微苦、咸本品硬膠囊，內(nèi)容物為灰棕色至灰褐色帶白點(diǎn)及黃點(diǎn)的顆粒和粉末；氣香，味微苦、咸3、鑒別項(xiàng)修訂的要求3.1鑒別方法新增鑒別方法應(yīng)結(jié)合制劑情況研究制定方法要求專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好胃康靈膠囊原標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求鑒別（1）化學(xué)定性反應(yīng)（2）甘草，TLC（甘草次酸對(duì)照品）（1）甘草，TLC（甘草次酸對(duì)照品）（2）延胡索，TLC，（對(duì)照藥材）（3）三七，TLC，(人參皂苷Rg1和三七皂苷R1對(duì)照品、對(duì)照藥材）含量測(cè)定無(wú)HPLC法，芍藥苷>1.0mg/粒3、鑒別項(xiàng)修訂的要求3.3刪除鑒別內(nèi)容

例：XXXX膠囊標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容國(guó)家局藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)申請(qǐng)鑒別1顯微鑒別香附（香附酮）TLC鑒別2化學(xué)反應(yīng)-3化學(xué)反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)4白芍（芍藥苷），TLC白芍（芍藥苷），TLC5淫羊藿（淫羊藿苷），TLC淫羊藿（淫羊藿苷），TLC6黃芪（黃芪甲苷），TLC黃芪（黃芪甲苷），TLC4、檢查項(xiàng)修訂的要求4.1未列入標(biāo)準(zhǔn)的檢查內(nèi)容

對(duì)含有朱砂、雄黃等制劑的重金屬、砷鹽的檢查要求例如：XXX片研究資料提供的重金屬和砷鹽的檢查研究數(shù)據(jù)說(shuō)明重金屬和砷鹽的含量分別低于10ppm和2ppm。本品處方含有重金屬，每片含朱砂(HgS)1.5mg，每片含重金屬的量>1.29mg，相當(dāng)于重金屬含量>430ppm4、檢查項(xiàng)修訂的要求4.2制劑的特殊檢查安全性相關(guān)的檢查----毒性分成的限量含有毒性藥材，如川烏、草烏（烏頭生物堿）、馬錢(qián)子（士的寧）、千里光（吡咯里西啶類(lèi)生物堿）、山豆根（金雀花堿等）……含有被污染的有毒成分。如黃曲霉素、農(nóng)藥殘留……含有新被發(fā)現(xiàn)的有害物質(zhì)。如馬兜鈴酸和含馬兜鈴酸的藥材、銀杏葉酚酸類(lèi)成分……4、檢查項(xiàng)修訂的要求4.3

注射劑的檢查有關(guān)物質(zhì)（中國(guó)藥典2010年版一部附錄IXS)

有關(guān)雜質(zhì)指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)圖譜5、含量測(cè)定項(xiàng)修訂的要求5.1原有含量測(cè)定方法的修訂容量法變更為色譜法例：益母草片【含量測(cè)定】容量法測(cè)定鹽酸水蘇堿含量【規(guī)格】每片含鹽酸水蘇堿15mg（容量法測(cè)定）【制法】采用益母草浸膏中鹽酸水蘇堿的含量（容量測(cè)定）控制投料量----容量法測(cè)定的含量數(shù)值作為投料的依據(jù)。修訂標(biāo)準(zhǔn)增加HPLC測(cè)定鹽酸水蘇堿單一成分的含量測(cè)定方法。5、含量測(cè)定項(xiàng)修訂的要求5.2原有含量測(cè)定方法的比較研究含量限度調(diào)整應(yīng)提供不同方法測(cè)定的比較研究數(shù)據(jù)含量限度應(yīng)在合理的范圍內(nèi)炎立消膠囊原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定1分光光度法，總原兒茶酸3,4-二羥基苯乙醇和3,4-二羥基苯甲酸按原兒茶酸計(jì)>2.0mg/粒分光光度法，總原兒茶酸3,4-二羥基苯乙醇和3,4-二羥基苯甲酸按原兒茶酸計(jì)>2.0mg/粒2-HPLC，原兒茶酸原兒茶酸含量>0.2mg/粒5、含量測(cè)定項(xiàng)修訂的要求5.3增加含量測(cè)定內(nèi)容—多指標(biāo)含量測(cè)定的可能性例XXX片【處方制法】骨碎補(bǔ)28g、段自然銅14g、土鱉蟲(chóng)14g、三七14g、血竭14g、黃芪28g、枳殼28g、烏藥14g、馬錢(qián)子（制）10g、細(xì)辛7g、羌活7g、獨(dú)活7g、狗脊14g、蒺藜14g、

、朱砂7g等二十味，生藥粉直接壓片，制成1000片【鑒別】（1）顯微鑒別：（2）骨碎補(bǔ)、枳殼的TLC鑒別（柚皮苷對(duì)照品）法:(3)馬錢(qián)子的TLC鑒別（士的寧對(duì)照品）【含量測(cè)定】TLCs→HPLC，每片含馬錢(qián)子以士的寧計(jì)，應(yīng)為0.08-0.25mg；（TLCs）→每片含馬錢(qián)子以士的寧計(jì)，應(yīng)為0.12-0.22mg；（HPLC）。

應(yīng)增加的含量測(cè)定內(nèi)容5、含量測(cè)定項(xiàng)修訂的要求5.4對(duì)含量限度的要求—應(yīng)符合實(shí)際情況

例XXX顆粒HPLC法測(cè)定鹽酸麻黃堿的含量測(cè)定方法。含量限度依據(jù)：十批次樣品的含量在2.82mg/袋~5.0mg/袋，平均含測(cè)結(jié)果為3.85mg/袋，含量最低批次為2.82mg/袋申請(qǐng)人擬定含量限度：每袋含麻黃堿以鹽酸麻黃堿（C10H15NO*HCL）計(jì)，不得少于2.30mg

建議提高為：本品每袋含麻黃堿以鹽酸麻黃堿（C10H15NO*HCL））計(jì)，不得少于3.50mg

四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的問(wèn)題分析1、關(guān)聯(lián)變更申請(qǐng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按要求研究提高1.1研究申報(bào)項(xiàng)目未對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究完善例：XXX片，申請(qǐng)?jiān)黾颖∧ひ缕?guī)格XXX片原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)鑒別1顯微鑒別顯微鑒別2理化鑒別理化鑒別3--4--檢查制劑通則制劑通則含量測(cè)定--1、關(guān)聯(lián)變更申請(qǐng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按要求研究提高1.2比較研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能說(shuō)明兩種物質(zhì)的一致性例：XXX膠囊，申請(qǐng)技術(shù)轉(zhuǎn)讓XXX膠囊原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)鑒別1顯微鑒別顯微鑒別2理化鑒別理化鑒別3--4--檢查制劑通則制劑通則含量測(cè)定--2、注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按國(guó)家有關(guān)要求提高中藥注射劑研究的基本技術(shù)要求例：中藥注射劑“XXX注射液”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂企業(yè)原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)申請(qǐng)修訂的內(nèi)容企業(yè)提供的研究?jī)?nèi)容鑒別和含量測(cè)定的指標(biāo)均為阿魏酸。檢查:pH、裝量、熱原、無(wú)菌和可見(jiàn)異物的檢查。含量測(cè)定：每支（2ml）含阿魏酸不得少于15.0ug。（1）滅菌條件由原來(lái)的115℃*35分鐘的程序，變更為116℃*40分鐘的程序。（2）提取純化工藝變化。（3）調(diào)節(jié)pH至7.0為調(diào)pH7.6~7.8.（1）F0值的考察。（2）提取純化工藝變化依據(jù)不足。（3）滅菌造成pH降低過(guò)下限。3、檢驗(yàn)方法應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)的要求和規(guī)范一致3.1檢查方法—應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范例：XXX陰道泡騰片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的【檢查】發(fā)泡量制劑通則規(guī)定發(fā)泡量檢查法企業(yè)原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)申請(qǐng)

除另有規(guī)定外，取25ml具塞刻度試管（內(nèi)徑1.5cm）10支，各精密加水2ml，置36℃~38℃水浴中5分鐘后，各管中分別投入供試品1片，密塞，20分鐘內(nèi)觀察最大發(fā)泡量的體積，平均發(fā)泡體積應(yīng)不少于6ml，且少于4ml的不得超過(guò)2片?！?，各精密加水2ml，……?！骶芗铀?ml，……。3、檢驗(yàn)方法應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)的要求和規(guī)范一致3.2檢查限度—應(yīng)符合制劑通則要求例：XXX栓申請(qǐng)延長(zhǎng)檢查項(xiàng)中的融變時(shí)限制劑通則規(guī)定融變時(shí)限檢查法企業(yè)原標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)申請(qǐng)

脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在30分鐘內(nèi)完全融化、軟化或觸壓時(shí)無(wú)硬心；水溶性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部溶解。應(yīng)在120分鐘內(nèi)完全溶解。應(yīng)在180分鐘內(nèi)完全溶解.3、檢驗(yàn)方法應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)的要求和規(guī)范一致3.3檢查內(nèi)容—應(yīng)符合一般規(guī)定例：XXX顆粒的重金屬限量的檢查制劑通則一般規(guī)定企業(yè)檢驗(yàn)結(jié)果企業(yè)申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)

重金屬低于10ppm<30ppm未列入重金屬限量檢查4、修訂標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合質(zhì)量控制性的要求4.1刪除國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中具專(zhuān)屬性鑒別項(xiàng)內(nèi)容理由應(yīng)充分例：XXX膠囊的標(biāo)準(zhǔn)中韭菜子的TLC鑒別企業(yè)要求刪除或修改的理由企業(yè)研究改進(jìn)方面修訂標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

重現(xiàn)性不好；特征斑點(diǎn)不清楚。對(duì)照藥材的制備方法；展開(kāi)系統(tǒng)改進(jìn)；改變檢視方法。新方法分離度好、陰性無(wú)干擾，與對(duì)照藥材特征一致。4、修訂標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合質(zhì)量控制性的要求4.2毒性成分的限量檢查方法和限度應(yīng)合理例：XXX片的烏頭堿限量【檢查】取樣量：30片，提取后乙醇溶液2ml作為供試品溶液。烏頭堿對(duì)照品溶液每1ml含1mg。薄層色譜法上樣量：供試品溶液10ul、對(duì)照品溶液2ul

檢查限量：每片含有烏頭堿不超過(guò)13.3ug。---口服0.2mg烏頭堿就會(huì)令人中毒，致死量：3~4mg4、修訂標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合質(zhì)量控制性的要求4.3擬定含量測(cè)定限度應(yīng)合理申請(qǐng)降低含量測(cè)定限度的理由應(yīng)充分、合理例：XXX顆粒的含量限度降低的申請(qǐng)企業(yè)要求降低限度的理由修訂標(biāo)準(zhǔn)評(píng)審審批購(gòu)買(mǎi)藥材含量不一；藥材標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的含量限度偏高；原標(biāo)準(zhǔn)擬定時(shí)限度偏高不批準(zhǔn)4、修訂標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合質(zhì)量控制性的要求4.4擬定含量限度范圍應(yīng)合理與藥材或原料藥含量范圍的一致性例：骨刺片的士的寧含量限度范圍馬錢(qián)子粉中含量企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的含量0.78%~0.82%0.15mg/g~1.20mg/g5、修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)符合穩(wěn)定性考察的要求5.1加速穩(wěn)定性考察指標(biāo)變化范圍應(yīng)明確例：標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低的加速穩(wěn)定性考察，企業(yè)申請(qǐng)有效期：24個(gè)月XXX顆粒企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)加速穩(wěn)定性指標(biāo)鑒別1顯微鑒別+2理化鑒別+3--4--檢查制劑通則+含