中草藥性腎損害華東醫(yī)院腎內(nèi)科詳解演示文稿

中草藥性腎損害華東醫(yī)院腎內(nèi)科詳解演示文稿2023/3/311現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六（優(yōu)選）中草藥性腎損害華東醫(yī)院腎內(nèi)科2023/3/312現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六新加坡黃連毒性事件特別值得一提的是，此法令并沒(méi)有沒(méi)有大規(guī)模臨床觀察及直接動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，且大陸和臺(tái)灣學(xué)者直接的人體、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃連對(duì)新生兒無(wú)毒這個(gè)法令的頒布的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了其本身2023/3/313現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六比利時(shí)減肥中藥中毒事件90~92年，比利時(shí)一減肥診所給當(dāng)?shù)貗D女用含防已、厚樸的減肥制劑，導(dǎo)致系列腎臟中毒病例。病人23～65歲，呈輕度小管性蛋白尿，最終發(fā)展成腎功能衰竭。停藥后腎衰仍進(jìn)行性發(fā)展，半數(shù)需透析、腎移植導(dǎo)致腎損害者是馬兜玲科廣防已，厚樸亦被證實(shí)有毒性93年首次被“柳葉刀”報(bào)導(dǎo)，前后發(fā)現(xiàn)中毒病例超過(guò)80人，被稱為“中草藥腎病”，在國(guó)際上給中草藥造成了極壞的影響，對(duì)中藥安全性的質(zhì)疑被提到了前所未有的高度2023/3/314現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六日本小柴胡湯引發(fā)“間質(zhì)性肺炎”風(fēng)波90～93年，日本報(bào)道系列中老年慢性病毒性肝炎患者，連續(xù)服用小柴胡湯(或柴胡、黃芩類方藥)二、三個(gè)月后，出現(xiàn)發(fā)燒、干咳、呼吸困難。胸片示“間質(zhì)性肺炎”的彌漫陰影，停藥后好轉(zhuǎn)，3年共報(bào)告類似病例35例小柴胡湯的如此毒性，也引起了醫(yī)學(xué)界的重視2023/3/315現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六美國(guó)麻黃聽(tīng)證會(huì)美國(guó)FDA已批準(zhǔn)麻黃、麻黃鹼及其鹽類做為非處方藥用于呼吸道過(guò)敏等的治療。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)其有升高血壓、(重者可誘發(fā)中風(fēng))失眠、肝炎(升高轉(zhuǎn)氨酶)、腹瀉、皮炎、疲勞等副作用，對(duì)其投訴增加2023/3/316現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六美國(guó)有關(guān)當(dāng)局于95年舉行了專家聽(tīng)證會(huì)，對(duì)麻黃的使用提出了嚴(yán)格的限制，如建議標(biāo)示“警告”，說(shuō)明過(guò)量使用的危害出現(xiàn)“麻黃素事件”以后，ＦＤＡ委托國(guó)際官方分析化學(xué)家協(xié)會(huì)重新制定麻黃類食品補(bǔ)充劑的新分析方法和新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)麻黃聽(tīng)證會(huì)2023/3/317現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六香港的中成藥重金屬超標(biāo)風(fēng)波

96年，香港有因服“牛黃解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七種品牌的中成藥因重金屬超標(biāo)被當(dāng)局下令收回。去年又發(fā)現(xiàn)因服靈芝粉后口唇發(fā)紺，經(jīng)驗(yàn)證為汞含量過(guò)高2023/3/318現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六當(dāng)時(shí)又隨機(jī)抽查了八種熱門中成藥，又發(fā)現(xiàn)三種中成藥重金屬(砷、汞、鉛等)不同程度超標(biāo)。其中以名牌北京同仁堂之“牛黃解毒片”最甚，砷含量超標(biāo)八倍，被港報(bào)指責(zé)為“愈解毒愈中毒”的“毒王”香港的中成藥重金屬超標(biāo)風(fēng)波

2023/3/319現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六香港的中成藥重金屬超標(biāo)風(fēng)波因重金屬超標(biāo)而遭非難在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二種(其中包括了在澳有售的蘭州品牌)，加拿大也因重金屬超標(biāo)禁過(guò)“牛黃清心丸”重金屬主要查砷、汞、鉛，中藥入藥部分常為植物根、莖、葉，是殺蟲(chóng)劑問(wèn)題還是炮制問(wèn)題，尚無(wú)定論2023/3/3110現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六藥品不良反應(yīng)三大禍?zhǔn)字兴幟衅渲?/p>

已經(jīng)披露的藥物不良反應(yīng)報(bào)告顯示，抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥已經(jīng)成為藥物不良反應(yīng)的“三大禍?zhǔn)住薄１本┑貐^(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心對(duì)1993至1999年5900份北京地區(qū)藥物不良反應(yīng)報(bào)表的分析表明，引起不良反應(yīng)的藥品種類中，中藥以13.4％的比例占第二位。北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院對(duì)1994至1999年10月因藥源性疾病住院病例進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在致病藥物中，中藥僅次于抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥，排在第三位

2023/3/3111現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六中藥不良反應(yīng)主要分副作用、依賴性、毒性反應(yīng)、致畸或致癌作用等。通常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，高燒、藥疹、休克等過(guò)敏反應(yīng)，甚至腎功能異常、呼吸衰竭、重度昏迷乃至死亡。有專家對(duì)我國(guó)８０年至９９年報(bào)道的2747例中藥不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，中藥不良反應(yīng)導(dǎo)致的主要器官損害還包括消化道出血、藥物性肝炎、嚴(yán)重心率失常等。其中，人們常用的丹參、板蘭根、穿心蓮、雙黃連等中藥制劑一旦使用不當(dāng)，均可誘發(fā)過(guò)敏性休克。

2023/3/3112現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六第8期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)發(fā)布使用蓮必治注射液等須監(jiān)測(cè)肝腎功能蓮必治注射液成分為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，用于痢疾、肺炎、急性扁桃體炎的治療。88年至05，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)蓮必治注射液的病例報(bào)告50例，不良反應(yīng)表現(xiàn)為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)等。其中ARF17例，1例合并肝功異常。《通報(bào)》在要求生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)，提醒醫(yī)生要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，加強(qiáng)對(duì)患者腎功能監(jiān)測(cè)2023/3/3113現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六中藥不良反應(yīng)事件直擊中藥軟肋2001年，ＦＤＡ宣布終止使用含馬兜鈴酸的１３種中藥產(chǎn)品。ＦＤＡ認(rèn)為在某些植物和藥材中存在的馬兜鈴酸有腎毒性并是一種強(qiáng)致癌物。除美國(guó)外，其他一些國(guó)家也禁止了此類中藥進(jìn)口2023/3/3114現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六繼麻黃后，美國(guó)限制了含有麻黃類中藥進(jìn)口美國(guó)又對(duì)人參、銀杏、連翹等２０余中草藥進(jìn)行重新制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法，如沒(méi)達(dá)到這些嚴(yán)密的標(biāo)準(zhǔn)，將無(wú)法出口銷售

中藥不良反應(yīng)事件直擊中藥軟肋2023/3/3115現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六中藥不良反應(yīng)事件直擊中藥軟肋這些事件對(duì)剛打進(jìn)國(guó)外市場(chǎng)的中藥企業(yè)造成巨大損失。０２年，我國(guó)中藥出口比０１年下降了約３０％04年前三個(gè)季度，中國(guó)對(duì)歐洲出口中成藥802萬(wàn)美元同比下降13.34%，這個(gè)下降主要是歐盟《傳統(tǒng)藥品法》宣布以后造成的，2005年10月歐盟《傳統(tǒng)藥品法》準(zhǔn)備期過(guò)后效果將會(huì)更加顯現(xiàn)出來(lái)2023/3/3116現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六中藥不良反應(yīng)事件直擊中藥軟肋中藥安全性除了影響中藥出口之外，也嚴(yán)重影響中藥在國(guó)內(nèi)的銷售。以“馬兜鈴酸”為例，目前，生產(chǎn)含“馬兜鈴酸”的龍膽瀉肝丸，所涉及的中藥企業(yè)就有２００多家。“馬兜鈴酸事件”無(wú)疑都會(huì)對(duì)這些企業(yè)產(chǎn)生不小的影響2023/3/3117現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六如何面對(duì)？中藥不良反應(yīng)頻頻被曝光。但一個(gè)非?，F(xiàn)實(shí)而殘酷的問(wèn)題是，許多中醫(yī)界內(nèi)部都心知肚明的不良反應(yīng):為什么能夠不寫入藥品說(shuō)明書(shū)告訴消費(fèi)者？2023/3/3118現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2001年，藥品監(jiān)管部門發(fā)布了一個(gè)《關(guān)于下發(fā)“藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則”的通知》，規(guī)定：中藥說(shuō)明書(shū)格式中所列的藥理作用、不良反應(yīng)、禁忌癥、注意事項(xiàng)項(xiàng)的內(nèi)容，可按藥品實(shí)際情況客觀、科學(xué)地書(shū)寫；若其中有些項(xiàng)目缺乏可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則可以不寫，說(shuō)明書(shū)中不再保留該項(xiàng)標(biāo)題如何面對(duì)？2023/3/3119現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六至此，中藥說(shuō)明書(shū)中可以不寫不良反應(yīng)的口子徹底地放開(kāi)，中藥廠家可以順理成章地以缺乏可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)為由省去“不良反應(yīng)”一項(xiàng)。一位不愿透露姓名的律師認(rèn)為，“６．２２通知”就是許多中藥廠家不注明“不良反應(yīng)”的法律依據(jù)如何面對(duì)？2023/3/3120現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六要挽回“中藥大國(guó)”的面子，加快中藥走向國(guó)際市場(chǎng)的步伐，當(dāng)務(wù)之急是幫助人們正確認(rèn)識(shí)中藥的毒性，如果不能辨證施治，中藥相對(duì)就成了毒藥。

如何面對(duì)？2023/3/3121現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六必須盡快實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，對(duì)中藥材的種植、加工、運(yùn)輸?shù)酱鎯?chǔ)等各個(gè)環(huán)節(jié)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而建立起科學(xué)、規(guī)范的中藥安全評(píng)價(jià)體系；切實(shí)發(fā)揮遍布全國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的積極作用，加強(qiáng)相關(guān)信息的交流、研究等工作；詳細(xì)制訂中藥不良反應(yīng)的法律法規(guī)，對(duì)已證明有毒的中成藥禁止上市或限制使用；如何面對(duì)？2023/3/3122現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六嚴(yán)格監(jiān)管制藥企業(yè)，對(duì)說(shuō)明書(shū)上未注明的不良反應(yīng)而造成損害的，由藥廠賠償受害人損失，必要時(shí)由政府主管部門終止其藥品上市資格；繼續(xù)加大不良反應(yīng)研究的人力和財(cái)力投入，對(duì)中藥新藥開(kāi)發(fā)尤其要重視觀察其是否具有不良反應(yīng)。如何面對(duì)？2023/3/3123現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六對(duì)于按西藥的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)中藥，國(guó)內(nèi)始終有強(qiáng)大的反對(duì)聲。反對(duì)者擔(dān)心，這會(huì)導(dǎo)致中藥企業(yè)研發(fā)的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向成分單一、易于檢測(cè)的植物藥品種，其結(jié)果是失去特色的中成藥不僅在國(guó)外很難被接受，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也會(huì)逐漸失去支持。

如何面對(duì)？2023/3/3124現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六賈謙（中國(guó)科學(xué)技術(shù)信息研究所研究員，專門從事中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略研究的，并曾擔(dān)任國(guó)家科技部“中醫(yī)藥戰(zhàn)略地位研究”課題組組長(zhǎng)）

堅(jiān)決反對(duì)中藥國(guó)際化，他對(duì)中成藥迎合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)作了個(gè)設(shè)問(wèn)性的比喻：“人能和一只大公雞結(jié)合嗎？”

如何面對(duì)？2023/3/3125現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六“目前所謂的中藥國(guó)際化就是要中藥西藥化，但現(xiàn)在我們首先要考慮的不是中藥國(guó)際化問(wèn)題，而是先讓中藥本土化，中藥的軌即中藥的標(biāo)準(zhǔn)只能由我們制定，再向國(guó)外鋪軌，讓他們和我們接軌?！辟Z說(shuō)，“按照西藥的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)制造中藥，就是要消滅中藥。”如何面對(duì)？2023/3/3126現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六他說(shuō)，中藥國(guó)際化的困難，主要是因?yàn)橹兴幒臀魉幐臼墙⒃趦蓚€(gè)不同理論基礎(chǔ)之上，中藥是建立在宏觀的哲學(xué)基礎(chǔ)上，把人看成一個(gè)整體，缺少微觀的精確性；而西醫(yī)是建立在解剖學(xué)和顯微技術(shù)的基礎(chǔ)上，有微觀的精確性。中醫(yī)藥是調(diào)動(dòng)病人自身的免疫能力來(lái)對(duì)抗疾??；而西醫(yī)西藥是殺滅入侵的病毒病菌

如何面對(duì)？2023/3/3127現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六中草藥引起的腎臟損害2023/3/3128現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六腎臟是最容易受到藥物損害的臟器之一占心輸出量約25%，大量藥物及代謝產(chǎn)物流經(jīng)腎臟代謝酶活性高，藥物在此轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生有毒物質(zhì)腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積較大，接觸藥物多腎小管代謝狀態(tài)旺盛，易受損傷腎小管的濃縮功能，使小管內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血液2023/3/3129現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六馬兜鈴酸腎病概述中西醫(yī)結(jié)合方法治療各種急慢性腎臟疾病是我國(guó)腎臟病治療學(xué)上的一大特色，由于現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)對(duì)不少腎臟疾病還缺乏理想的治療方法，許多病人往往因各種原因而采用中藥治療（避免盲目信任中醫(yī)?。?023/3/3130現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六馬兜鈴酸腎病概述中草藥的腎臟毒性問(wèn)題近年雖已逐漸引起人們的注意，但患者長(zhǎng)期、大量、盲目服用中藥的現(xiàn)象仍非常普遍，因中草藥引起腎臟損害的報(bào)道即使在目前也屢見(jiàn)不鮮這一方面與中草藥的腎臟毒性還未引起廣泛重視有關(guān)，亦與對(duì)中草藥腎臟毒性的機(jī)理認(rèn)識(shí)不足和缺乏應(yīng)有的研究有關(guān)2023/3/3131現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六馬兜鈴酸腎病概述能引起腎臟毒性的中藥有多種類型，但近年所提出的所謂“中草藥腎病”主要指馬兜鈴屬藥物所致者CHNP這個(gè)概念雖然已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者引用，但這個(gè)概念是模糊和不科學(xué)的對(duì)于導(dǎo)致腎臟損害的主要致病成份是馬兜鈴酸者（CHNP來(lái)源)，稱“馬兜鈴酸腎病”更合適2023/3/3132現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六一、馬兜鈴屬植物藥物及其成份馬兜鈴屬植物全世界有200種，中國(guó)有40余種。馬兜鈴的根稱青木香，莖葉稱天仙藤，果實(shí)稱馬兜鈴。我國(guó)馬兜鈴屬植物藥，除了中國(guó)藥典所載馬兜鈴天仙藤、青木香、關(guān)木通和廣防己外，還有民間習(xí)用的朱砂蓮、漢中防己和尋骨風(fēng)等，這些藥物導(dǎo)致腎損害均有報(bào)道2023/3/3133現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六一、馬兜鈴屬植物藥物及其成份馬兜鈴屬在許多國(guó)家也曾使用，如德國(guó)的鐵線蓮狀、美洲的蛇根馬兜鈴和印度馬兜鈴等。馬兜鈴屬植物中都含有馬兜鈴酸及此類（硝基菲類有機(jī)酸）衍生物或內(nèi)酰胺成份2023/3/3134現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六一、馬兜鈴屬植物藥物及其成份馬兜鈴酸最早從鐵線蓮狀馬兜鈴中分離出來(lái)，為混合物，主要含馬兜鈴酸Ⅰ及Ⅱ，還含有少量的馬兜鈴酸Ⅲ等馬兜鈴酸在國(guó)外曾被用作抗癌藥，但在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)它有明顯的腎臟毒性，在國(guó)外該藥已遭廢棄，但在我國(guó)，這類藥物仍廣泛使用2023/3/3135現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六一、馬兜鈴屬植物藥物及其成份國(guó)內(nèi)報(bào)道中以關(guān)木通導(dǎo)致腎損害最多見(jiàn)。木通馬兜鈴的化學(xué)成份有多種，包括馬兜鈴酸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅳ、Ⅳa、對(duì)羥基桂皮酸、β谷甾醇、豆甾烷3，6-二酮、胡蘿卜甙、二十八酸-甘油單酯等10余種除馬兜鈴酸外，其它成份是否有腎毒性，目前還不清楚2023/3/3136現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六二、馬兜鈴酸的藥代動(dòng)力學(xué)大鼠口服馬兜鈴酸Ⅰ后，其服用劑量的83%以轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅰa排出體外，計(jì)經(jīng)尿排出46%，經(jīng)糞便排出37%。該種代謝物以螯合形式由腎臟排出體外，其余存在于尿和糞便中的少量代謝產(chǎn)物為馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅰ、馬兜鈴酸Ⅰa、馬兜鈴酸Ⅰ及3，4-二氧亞甲基-8-羥基-1-菲羥酸等2023/3/3137現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六二、馬兜鈴酸的藥代動(dòng)力學(xué)大鼠口服馬兜鈴酸Ⅱ后，主要代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅱ占服用量的13.5%，其中4.6%經(jīng)尿排出體外，8.9%經(jīng)糞便排出，其它代謝產(chǎn)物為馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅰa及3，4-二氧亞甲基-1-菲羥酸。小鼠口服上述兩個(gè)化合物后，所獲代謝產(chǎn)物與大鼠相似2023/3/3138現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六No025101520304516.4496.1522.9870.5580.3350.2280.1690.05928.0605.9382.6400.7310.3230.2640.2040.09839.6509.4005.3011.4300.663---0.2450.104416.7946.5131.8190.7420.3340.244----0.080x10.2387.0013.1870.8650.4140.2450.2060.085s4.5621.6171.4920.3850.1660.0180.0380.020Plasmaconcentration-timeprofileafterinfusion0.5mg/kgAristolonchicacidin4rats(μg/ml)

2023/3/3139現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六No0510152030456090149.69324.72110.0157.1354.2540.9430.9000.5500.412238.56118.7187.7265.8704.0131.5050.7710.6120.253353.48524.98511.4905.6423.7092.1661.1060.7490.444441.05820.59713.7829.2307.0625.8955.688--x45.69922.25510.7536.9694.7602.6272.1160.6370.370s7.0493.0982.5441.6441.5512.2352.3850.1020.102

Plasmaconcentration-timeprofileafterinfusion2.5mg/kgAristolonchicacidin4rats(μg/ml)2023/3/3140現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六Meanplasmaconcentration-timecurveafterinfusionofAristolonchicacidsodiumin8rats2023/3/3141現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六二、馬兜鈴酸的藥代動(dòng)力學(xué)馬兜鈴酸A在大鼠體內(nèi)呈二室開(kāi)放模型，進(jìn)入體內(nèi)分布迅速，低劑量組分布半衰期t1/2α為2.50.8min，高劑量組t1/2α為3.90.3min在大鼠代謝消除也較快，低劑量組t1/2β約為10.92.5min，高劑量組t1/2β為24.35.9min2023/3/3142現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六二、馬兜鈴酸的藥代動(dòng)力學(xué)高、低劑量組之間的濃度相差5倍，藥-時(shí)曲線下面積(AUC)，低濃度時(shí)為54.0(μg/ml).min，而高濃度時(shí)為420.1(μg/ml).min，兩者并不為倍數(shù)關(guān)系；同時(shí)t1/2β隨著劑量的增加明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明馬兜鈴酸A在大鼠體內(nèi)消除過(guò)程呈現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)2023/3/3143現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六二、馬兜鈴酸的藥代動(dòng)力學(xué)大鼠尾靜注AA10mg/kg，15min后各臟器中腎臟AA含量最高受試者口服AA，0.9-1.35mg/kg/d，連服3-5d，患者體液經(jīng)薄層色譜半定量測(cè)定結(jié)果：日服劑量的1/9-1/6在尿中，1/7-1/3在膽汁中，1/40-1/20在乳汁中，尿AA的日排出量，從第1天的1/9增至第3天的1/5，提示AA在人體內(nèi)有蓄積2023/3/3144現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六二、馬兜鈴酸的藥代動(dòng)力學(xué)腎臟是AA的主要蓄積場(chǎng)所之一。有些病例日用量不大，但也發(fā)生了腎損害，可能與服藥時(shí)間較長(zhǎng)引起該類藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)2023/3/3145現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六三、馬兜鈴屬藥物的腎臟毒性急性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭腎小管性酸中毒2023/3/3146現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六三、馬兜鈴屬藥物引起的急性腎損害一次或短期內(nèi)大劑量服用含馬兜鈴酸的中藥可致ARF在國(guó)外所進(jìn)行的馬兜鈴酸的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中，給20例患者靜注馬兜鈴酸，10例的日劑量為1mg/kg，連續(xù)3天或3天以上，其中8例BUN增加，最早在給藥后第4天出現(xiàn)，持續(xù)至停藥后兩個(gè)月，GFR最早在給藥后次日即下降，其中3例死于ARF。另10例接受日劑量小于1mg/kg者中，9例未見(jiàn)腎損害2023/3/3147現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六三、馬兜鈴屬藥物引起的ARF的特點(diǎn)短期或數(shù)月內(nèi)頻繁小量服用含AA藥物史出現(xiàn)腎損害后，停藥也無(wú)法阻止腎損害持續(xù)快速進(jìn)展常在6個(gè)月～1年后進(jìn)入終末期腎損常常為非少尿型，容易漏診貧血常出現(xiàn)早文獻(xiàn)中所報(bào)道的患者所服用的劑量相差較大2023/3/3148現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六大劑量木通、朱砂蓮和防己等引起ARF在國(guó)內(nèi)并不少見(jiàn),早在國(guó)內(nèi)于1964年首次由吳松寒報(bào)道了10例病人因服用大劑量關(guān)木通導(dǎo)致ARF三、馬兜鈴屬藥物引起的急性腎損害2023/3/3149現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性93年,比利時(shí)Vanherweghem等報(bào)道9例年輕女性因服用含中草藥的減肥藥而發(fā)生快速進(jìn)展性間質(zhì)性腎炎，其年齡都小于50歲，都在同一診所接受過(guò)減肥治療。其中2例是首次發(fā)病并需要透析，其他7例都有快速、進(jìn)行性腎功能減退史，其起初的Scr在3個(gè)月內(nèi)增加了一倍。至98年，該作者報(bào)道在比利時(shí)已發(fā)現(xiàn)至少110例因服用含中草藥的減肥藥而導(dǎo)致終末期腎衰竭，其中66已接受腎移植2023/3/3150現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性這類CHNP患者多有如下特點(diǎn)（都很隱蔽）血壓正?；蛏陨哓氀l(fā)生早且程度較重輕度蛋白尿，糖尿，尿檢異常不突出腎功能惡化速度迅速且在停用中草藥后仍迅速進(jìn)展2023/3/3151現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六病理：廣泛腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮為特征，從外髓到內(nèi)髓逐漸減輕，并可見(jiàn)到腎小球硬化和小葉間動(dòng)脈等小血管內(nèi)膜增厚，殘存腎小球正?；蛩?，尿道上皮呈輕到中度非典型增生，并可伴有腎盂輸尿管硬化，與巴爾干腎病的腎臟病變甚為相似三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3152現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性我國(guó)、歐美部分國(guó)家，日本等國(guó)也有不少有關(guān)報(bào)道日本Tanaka比較了發(fā)生在日本和比利時(shí)的CHNP的異同，日本CHNP特點(diǎn)：①男多見(jiàn)，而比利時(shí)絕大多數(shù)為女性；②絕大多數(shù)都有Fanconi綜合征；③所有患者都未發(fā)現(xiàn)泌尿道腫瘤。作者認(rèn)為，其CHNP的臨床表現(xiàn)之所以與西方國(guó)家報(bào)道的以進(jìn)行性CRF為特點(diǎn)有所不同，可能與關(guān)木通與防己中所含的馬兜鈴酸的亞組分不同有關(guān)2023/3/3153現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六國(guó)內(nèi)90年報(bào)道主要集中在90年代末期98年：南京軍區(qū)總醫(yī)院報(bào)道16例腎病綜合征,經(jīng)病理證實(shí)小球病變輕,多為輕度系膜增殖;小管間質(zhì)病變較重,且都有長(zhǎng)期服用中草藥或偏方的患者三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3154現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六99年：天津兒科醫(yī)院報(bào)道一單純型腎病綜合癥兒童，長(zhǎng)期服用含有厚樸(每劑均含10克)、木通(每劑均含10克)、荊芥和甘草等的方劑。在停用激素、無(wú)明顯的蛋白尿時(shí),陸續(xù)出現(xiàn)了近端小管多重?fù)p傷的臨床表現(xiàn)三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3155現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六00年以后，病例報(bào)告逐漸增多，特別是03、04年00年：31例（上海瑞金2例、北京中日友好例，北京協(xié)和新生兒3例和廣州中山1例）01年：19例（浙江中醫(yī)學(xué)院附二院16例，中南大學(xué)湘雅3例02年：29例（北京中日友好2例兒童、臨沂市醫(yī)院2例、錦州鐵路中心9例，北京廣安門17例三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3156現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六03年：135例（溫州市四家82例、河南2家41例、北京2家8例、西安3例和濟(jì)南1例04年：76例（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附院42例、湖南常德一院33例，北京協(xié)和1例）05年：23例(內(nèi)蒙古林業(yè)總院22例和北京1例三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3157現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六從上述病例分析來(lái)看：馬兜鈴酸腎病在中國(guó)的分布較廣泛三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3158現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六在性別和年齡上，從00年到05年的315個(gè)病人中有男性103例，女性大約210例。女性的發(fā)病率較高可能由某種減肥藥中含有馬兜鈴酸的成分年齡無(wú)特殊差異，30-70歲左右三、馬兜鈴屬藥物的慢性腎臟毒性2023/3/3159現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六我國(guó)報(bào)道的馬兜鈴酸腎病的特點(diǎn)常用多年間斷少量服用含AA藥物史隱襲進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)小管(如腎性糖尿和低滲尿)及小球功能損害，數(shù)年內(nèi)逐漸從氮質(zhì)血癥進(jìn)入終末期腎衰病理為廣泛少細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮，臨床常有輕、中度高血壓病和較早出現(xiàn)的貧血B超雙腎縮小，兩腎大小可不對(duì)稱(約占1／4病例)2023/3/3160現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六馬兜鈴酸引起腎小管酸中毒腎小管酸中毒常常并范可尼(Fanconi)綜合征病理主要為腎小管變性2023/3/3161現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六病例女，28歲，溫州人因身體不適去醫(yī)院就診，查肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等，都正常服用關(guān)木通煎劑，共2周，逐漸出現(xiàn)下肢乏力，直至癱瘓，住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，多次查血鉀2.0mmol/L左右，Scr逐漸升高達(dá)150mmol/L，尿常規(guī)：糖（＋＋），其余正常2023/3/3162現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六馬兜鈴酸腎損害中的幾個(gè)問(wèn)題2023/3/3163現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六1.服用含AA的成藥而中毒者占大多數(shù)！目前在我國(guó)的許多常用復(fù)方中藥中，常含有不同量的馬兜鈴屬藥物,不少非腎科醫(yī)生，對(duì)哪些復(fù)方含馬兜鈴酸不熟悉，不合理應(yīng)用仍然普遍2023/3/3164現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六藥名AA類藥名稱劑量頁(yè)數(shù)二十五味松石丸木香關(guān)木通50g345十香返生丸青木香30g356兒童清肺丸細(xì)辛8g370九味姜活丸細(xì)辛50g375九味姜活顆粒細(xì)辛50g375大黃清胃丸關(guān)木通63g382川芎茶調(diào)丸細(xì)辛30g390川芎茶調(diào)散細(xì)辛30g390小兒金丹片關(guān)木通30g398小青龍合劑細(xì)辛62g405小青龍顆粒細(xì)辛77g406中國(guó)藥典中使用的含馬兜鈴酸的復(fù)方中藥2023/3/3165現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六止咳化痰丸細(xì)辛125g426分清五淋丸關(guān)木通80g433平肝舒絡(luò)丸細(xì)辛45g449龍膽瀉肝丸關(guān)木通60g445安陽(yáng)精制膏關(guān)木通24g482導(dǎo)赤丸關(guān)木通60g487婦科分清丸關(guān)木通100g

純陽(yáng)正氣丸青木香100g516通關(guān)散細(xì)辛250g587跌打丸關(guān)木通32g615暑癥片細(xì)辛80g617中國(guó)藥典中使用的含馬兜鈴酸的復(fù)方中藥2023/3/3166現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六以下是未納入藥典但仍在臨床上使用的有關(guān)藥物

茴香桔核丸甘露清毒丸耳聾丸青寧丸氣管炎片排石沖劑母乳沖劑

2023/3/3167現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六1.服用含AA的成藥而中毒者占大多數(shù)！文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)致中毒或腎損害的種類,首為單味或組方用關(guān)木通,次為成藥龍膽瀉肝丸,以及婦科分清丸和排石沖劑等2023/3/3168現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量據(jù)《藥典》．關(guān)木通的臨床規(guī)定用量為每日3～6g實(shí)驗(yàn)證明使動(dòng)物發(fā)生急性腎損害的馬兜鈴酸或含馬兜鈴酸的中藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出《中國(guó)藥典》規(guī)定的劑量范圍。以關(guān)木通為例,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的最低關(guān)木通劑量相當(dāng)于按體表面積折算的藥典規(guī)定人用劑量高限的24倍,高者達(dá)100倍臨床上木通致ARF的患者也常常是超量服藥引起的,有的一日服藥劑量高達(dá)100～200ｇ,為藥典劑量的16～32倍2023/3/3169現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量慢性腎損害的發(fā)生多因長(zhǎng)期、小劑量服用所致，療程起非常重要作用12歲，女，服含“木通”中草藥（每方劑含“木通”10克），服5-6年后發(fā)生CRF，腎移植12歲，男，服含“木通”中草藥（每方劑含木通10g，每次服藥2-3周），間斷服用8年之后出現(xiàn)腎小管間質(zhì)病變。關(guān)木通的小兒一般用量為3～6ｇ/ｄ2023/3/3170現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量山東臨沂市醫(yī)院：1例急性AAN，每日服含關(guān)木通煎劑1劑（每劑含關(guān)木通10g）共12d，總服120g，最終發(fā)展為慢性腎衰；另1例為慢性AAN，曾服龍膽瀉肝丸，每次1袋（含關(guān)木通0.43g）每日2次，計(jì)7個(gè)月，共400袋（累計(jì)木通172g）2023/3/3171現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量中日友好醫(yī)院25例中3例短期大量服用含AA藥物（其中1例20天內(nèi)服“排石沖劑”含關(guān)木通共36g）導(dǎo)致急性少尿型或非少尿型腎衰2例數(shù)月頻繁小量服用此類藥（其中1位8個(gè)月內(nèi)頻繁服“龍膽瀉肝丸”250-300袋，每袋含關(guān)木通0.43g）出現(xiàn)ARF19例多年間斷小量服用此藥（1例間斷服“龍膽瀉肝丸”24年），出現(xiàn)氮質(zhì)血癥進(jìn)入終末期腎衰。2例表現(xiàn)為腎小管酸中毒及Fanconi綜合癥2023/3/3172現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量錦州醫(yī)院9例誤診的病人中服用木通煎劑有5例，平均8g/劑2-3劑，表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰而被誤診。4例服用中成藥1-2月，其慢性腎小管間質(zhì)性腎病癥狀不明顯而誤診為胃炎溫州醫(yī)院68例中非少尿型急腎衰共11例,其中短期服用大量木通(日劑量10～23g,連續(xù)服用3～6d)9例。慢性間質(zhì)性腎炎共44例,其中甘露消毒丸38例,排石藥4例,其他中藥2例。腎小管酸中毒共13例。2023/3/3173現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量服木通1g/d,持續(xù)66～2190d可以引起慢性間質(zhì)性腎臟損害

,而按照甘露消毒丸的說(shuō)明書(shū)服用,每日劑量12～18g,其中僅含關(guān)木通0.83～1.25g,而且大部分病人僅為間斷用藥焦作醫(yī)院8例AAN病人中,有3例急性起病,均與服用中藥煎劑有關(guān),每劑含木通的量偏大,均大于10g,其余5例慢性起病,有4例服用中成藥，在常用量范圍內(nèi),但時(shí)間長(zhǎng)2023/3/3174現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量湖南省醫(yī)院33例中5例ARF均為單次或短期(3個(gè)月內(nèi))大量服用過(guò)量的木通飲片后發(fā)生(總量10～70ｇ)。15例慢性腎小管間質(zhì)損害型,均為間斷服用含ＡＡ藥物，一般服用4m內(nèi)出現(xiàn)癥狀。主要表現(xiàn)為或Fanconi綜合癥。13位CRF型多持續(xù)或間斷(多為1年后,少數(shù)半年,最長(zhǎng)4年)服用含ＡＡ藥物。以服用含馬兜鈴酸的中成藥為主(龍膽瀉肝丸常見(jiàn),尚包括婦科分清丸、排石顆粒、分清五淋丸)2023/3/3175現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量?jī)?nèi)蒙古醫(yī)院1位慢性AAN患者，間歇服龍膽瀉肝丸,累計(jì)用藥11個(gè)月,至入院時(shí)共服約360袋(每袋含關(guān)木通約0.43g),含關(guān)木通總量184.8g2023/3/3176現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.服用劑量即使在符合《中國(guó)藥典》規(guī)定劑量下小劑量使用,計(jì)一定時(shí)間后也會(huì)發(fā)病2023/3/3177現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六3、CHNP者常伴有其它器官或系統(tǒng)的損害尿道上皮癌;AA的致癌作用明確。嚙齒類動(dòng)物食用了馬兜鈴酸會(huì)發(fā)展成淋巴瘤、腎癌、肝癌、胃癌和肺癌輸尿管周圍纖維化而引起雙側(cè)輸尿管腎盂積水主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全2023/3/3178現(xiàn)在是78頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六病例女，49歲，服甘露消毒丸2年，導(dǎo)致尿毒癥，透析3年。血尿1個(gè)月，偶呈肉眼血尿脫落細(xì)胞找到2次，膀胱鏡活檢證實(shí)多發(fā)部位膀胱癌。2023/3/3179現(xiàn)在是79頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六4.難以早期診斷起病緩慢,癥狀隱匿不隨訪不易被察覺(jué)，尤其在病程早期,小管間質(zhì)病變?yōu)橹鳎蛞撼Ｒ?guī)檢查甚至可正常缺乏特征性的指標(biāo)2023/3/3180現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六5.藥材來(lái)源對(duì)毒性的影響不同產(chǎn)地或生長(zhǎng)方式對(duì)馬兜鈴屬植物中AA的含量有明顯影響比較了江蘇栽培與野生馬兜鈴果實(shí)和根中馬兜鈴酸A的含量。發(fā)現(xiàn)野生、栽培2年、3年的馬兜鈴，其果實(shí)中馬兜鈴酸A的含量分別為0.186%、0.196%和0.182%，三者無(wú)差異，根馬兜鈴酸A的含量分別為0.074%、0.069%和0.049%，后兩者有顯著差異?？梢?jiàn)，野生或栽培，或栽培的時(shí)間，均對(duì)馬兜鈴酸A含量有很大影響，也說(shuō)明藥用部位的重要性2023/3/3181現(xiàn)在是81頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六5.藥材來(lái)源對(duì)毒性的影響很大常朝霞等用薄層掃描法測(cè)定了青木香中馬兜鈴酸A的含量，發(fā)現(xiàn)天津、廣東、河南南陽(yáng)、安徽、徐州等地青木香中馬兜鈴酸A的含量為0.11%-0.14%，而產(chǎn)于亳州、襄樊、黃崗者則為0.25%-0.29%，寧波產(chǎn)青木香中馬兜鈴酸A含量更高達(dá)0.32%，較天津、廣東等地者幾乎高3倍2023/3/3182現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六5.藥材來(lái)源對(duì)毒性的影響很大高安成等用薄層掃描法測(cè)定了漢中防己中馬兜鈴酸A的含量，發(fā)現(xiàn)陜西嵐皋、平例、紫陽(yáng)、寧強(qiáng)、石泉5個(gè)地區(qū)來(lái)源之漢防己中馬兜鈴酸A的含量分別為0.102%、0.064%、0.109%、0.107%和0.142%，可見(jiàn)平列產(chǎn)防己中馬兜鈴酸A的含量?jī)H為石泉產(chǎn)的一半。2023/3/3183現(xiàn)在是83頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六5.藥材來(lái)源對(duì)毒性的影響很大Mohamed等用高效液相法比較了中國(guó)和蘇丹產(chǎn)馬兜鈴屬植物中馬兜鈴酸A的含量，也發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸A的含量存在明顯差異2023/3/3184現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理目前還不能明確馬兜鈴酸是馬兜鈴屬植物藥物所致CHPN的唯一物質(zhì)，也不甚明確哪些因素可影響這類藥物的腎臟毒性大小2023/3/3185現(xiàn)在是85頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六馬兜鈴酸對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有直接的毒性作用，可導(dǎo)致其壞死或凋亡6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理2023/3/3186現(xiàn)在是86頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理發(fā)生在比利時(shí)的33例CHNP患者的腎臟病理，除表現(xiàn)為廣泛腎間質(zhì)纖維化和小管萎縮外，還見(jiàn)到輕度小球毛細(xì)血管塌，小葉間和入球小動(dòng)脈壁增厚，其內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，提示CHNP的主要病變?cè)谘鼙赪ankowtez等報(bào)道47例CHNP患者腎活檢組織在顯微鏡下呈輕度血管炎，血清p-ANCA明顯升高，長(zhǎng)期用環(huán)磷酰胺治療可使之完全緩解，認(rèn)為CHNP可能是一種血管炎性病變2023/3/3187現(xiàn)在是87頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理Vanherwegham等用強(qiáng)的松治療中等度腎損害的CHNP,12例,女性，均經(jīng)腎活檢證實(shí)，治療開(kāi)始后至少隨訪12個(gè)月。這些患者在接受激素治療前3個(gè)月的平均血肌酐水平為2.1±0.1mg/dl，而開(kāi)始激素治療之時(shí)的平均血肌酐水平為2.8±0.2mg/dl，說(shuō)明病情在進(jìn)行性發(fā)展2023/3/3188現(xiàn)在是88頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理6個(gè)月后，激素治療組血肌酐水平為2.9±0.3mg/dl，而對(duì)照組為5.3±0.5mg/dl，1年后則分別4.0±0.7mg/dl及7.1±0.5mg/dl，均有極顯著差異。治療組12例中1年后僅2例需透析治療而未治療的對(duì)照組23例中16例需透析治療。作者認(rèn)為，激素治療可延緩CHNP所致腎衰的發(fā)展速度，腎間質(zhì)纖維化是一免疫介導(dǎo)的過(guò)程2023/3/3189現(xiàn)在是89頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理崔太根等用藥典規(guī)定劑量的關(guān)木通水煎劑給大鼠灌胃，劑量為1g/kg，每日一次，共2個(gè)月，大鼠血清肌酐、尿γ-GT活性、尿蛋白、尿糖與正常組大鼠相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腎臟光鏡下也未見(jiàn)異常，腎組織中纖連蛋白的分布與正常大鼠相比完全相同，認(rèn)為藥典劑量的關(guān)木通水煎劑對(duì)大鼠腎功能及腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)明顯不利影響2023/3/3190現(xiàn)在是90頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理盡管如此，這并不能除外常規(guī)劑量木通對(duì)某些腎臟病患者可造成腎臟毒性，因?yàn)轳R兜鈴酸在人體內(nèi)有蓄積作用，更長(zhǎng)期的應(yīng)用可能仍會(huì)造成腎臟毒性。另一方面，對(duì)于已經(jīng)有腎臟損害者，特別是已有腎功能減退者，相同劑量的藥物可能更容易引起腎臟損害，因?yàn)槟I臟是馬兜鈴酸排泄的主要場(chǎng)所之一2023/3/3191現(xiàn)在是91頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用關(guān)木通對(duì)部分腎切除大鼠腎臟的影響5/6腎切除大鼠，第1組給予與藥典劑量相當(dāng)（1g/kg）的關(guān)木通煎劑，第2組給予關(guān)木通3g/kg，第3組給予相同量的自來(lái)水，均每天灌胃1次，8周后，第2組Scr和尿蛋白排泄量顯著高于第3組，腎間質(zhì)病變和腎小球硬化程度也較重結(jié)論：CRD大鼠對(duì)小劑量關(guān)木通的腎臟毒性作用的易感性增加，長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用關(guān)木通可顯著加速慢性腎衰大鼠腎臟損害進(jìn)程2023/3/3192現(xiàn)在是92頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理雖然中草藥引起的急、慢性腎臟損害并不少見(jiàn)，但諸如比利時(shí)所報(bào)道的大范圍的中毒現(xiàn)象在其它國(guó)家并未發(fā)生，這一點(diǎn)很難解釋。即使在比利時(shí)，在在數(shù)千同樣服藥者中，也僅有數(shù)十例發(fā)生CHNP，這是由于個(gè)體差異或是由于患者同時(shí)服用了其它腎臟毒性藥物或可加重中草藥毒性的藥物，目前還不清楚。2023/3/3193現(xiàn)在是93頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理法國(guó)人Stengel等報(bào)道了2例與比例時(shí)所報(bào)道的CHNP相似的ESRD患者，為評(píng)價(jià)該藥在法國(guó)所引起的危害進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)，在89年~94年間，在法國(guó)確實(shí)出售了一種標(biāo)簽為粉防己而實(shí)際上為廣防己粉的草藥。2023/3/3194現(xiàn)在是94頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六6.馬兜鈴酸腎損害的發(fā)生機(jī)理對(duì)全法國(guó)的ESRD病例分析發(fā)現(xiàn)，自90~93年，由小管間質(zhì)性疾病所引起的ESRD并無(wú)增加，在法國(guó)的8個(gè)地區(qū)，對(duì)85例ESRD患者的資料進(jìn)行了詳細(xì)分析，并對(duì)89年后發(fā)病的所有腎臟病患者進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查。所有患者腎病的發(fā)生都與中草藥無(wú)關(guān)作者認(rèn)為，雖然該中草藥在法國(guó)同樣應(yīng)用甚廣，且所應(yīng)用劑量相同，但引起腎臟損害者極少，其原因可能是在比利時(shí)的藥中還存在尚未被認(rèn)知的藥物，它可增加馬兜鈴酸的腎毒性2023/3/3195現(xiàn)在是95頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六前列腺素系統(tǒng)異常在關(guān)木通所致慢性腎臟損害發(fā)生中的作用實(shí)驗(yàn)組正常大鼠每天給10g/kg關(guān)木通灌胃，對(duì)照組給相同量自來(lái)水，8周后，實(shí)驗(yàn)組大鼠出現(xiàn)蛋白尿、Scr和BUN升高以及腎小管細(xì)胞變性、腎間質(zhì)纖維化等異常，其尿、血漿和腎組織中6-keto-PGF1α/TXB2比值均顯著下降。結(jié)論：前列腺素系統(tǒng)異常在關(guān)木通引起的慢性腎臟損害的發(fā)生過(guò)程中起重要作用2023/3/3196現(xiàn)在是96頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六其他有腎毒性的中藥2023/3/3197現(xiàn)在是97頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六藥名有毒成分中毒量說(shuō)明斑螯斑螯素內(nèi)服0.6g以上內(nèi)服1.5~3g為致死量外用15g為致死量鉤吻鉤吻磠內(nèi)服即可中毒紅升汞氧化汞0.5~0.8g以上致死量為1~3g砒石三氧化二砷10mg致死量0.1~0.2g，與酒問(wèn)股毒性大增64味致腎損害的中藥

1.極毒中藥

2023/3/3198現(xiàn)在是98頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六藥名中毒成分中毒量說(shuō)明雷公藤雷公藤生物磠中毒量不等，累積中毒有每日8~12g引起中毒及嫩芽7個(gè)、根皮致死的報(bào)道巴豆巴豆油、巴豆素(毒蛋白)中毒量不等有服巴豆1粒即發(fā)生中毒，巴豆油20滴致死報(bào)道，忌與蘆芛、豬肉同食草烏草烏磠3~5g馬錢子番本鱉磠1.5~3g排泄慢有蓄積作用，馬錢子生藥7粒即可致死，治療量與中毒量十分接近，忌與南瓜、茶葉、豬肉同食64味致腎損害的中藥

2.大毒中藥2023/3/3199現(xiàn)在是99頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六藥名有毒成分中毒量說(shuō)明朱砂硫化汞5g以上常量久股可蓄積中毒雄黃三氧化二汞10g致死量0.1~0.2，有"雄黃見(jiàn)火毒如砒"之說(shuō)輕粉氯化亞汞0.8~1.0g致死量2~5g鉛丹氯化亞汞2~3g致死量25g以上，有蓄積作用密陀僧一氧化鉛2~3g有累計(jì)9g發(fā)生中毒報(bào)道膽礬硫酸銅3~5g以上多外用內(nèi)服僅限于催吐蜈蚣組織胺樣物質(zhì)溶血性蛋白質(zhì)15g以上有2天連服4條致死的報(bào)道64味致腎損害的中藥

3.有毒中藥2023/3/31100現(xiàn)在是100頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六洋金花東茛菪磠干花1~3g，果實(shí)3枚，種子2~30粒有服果實(shí)5枚致死大風(fēng)子大風(fēng)子酸或大風(fēng)子次酸3g以上多為外用一般不內(nèi)服望江南子望江南子毒蛋白相思子相思子毒蛋白、相思子磠9g以上有咀嚼半粒種子即發(fā)生中毒，2~3粒致死亡的報(bào)道蒼耳子蒼耳子毒甙30g以上有一兒童兩日內(nèi)共服30g而死亡的報(bào)道，用水漂洗可降低毒性牽牛子牽牛子甙15g以上注意區(qū)別偽品白花丹礬松素30g以上商陸商陸毒素、商陸磠20g以上煎煮30分鐘以上毒性大為降低忌與肉煮食2023/3/31101現(xiàn)在是101頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六芫花芫花素及毒性油狀物質(zhì)9g以上以醋制為宜，不要生用，不可用甘草解救其中毒大戟大戟磠和蔥甙類衍生物9g以上有報(bào)道5g發(fā)生中毒，不宜與甘草配伍甘遂大戟酮等9g以上生用毒性較大，宜加工炮制后使用，勿與甘草合用烏柏烏柏苦味質(zhì)15g~30g以上山慈姑秋水仙磠15g以上無(wú)特放解毒藥八角楓毒藜磠20g~30g以上威靈仙白頭翁素50g以上過(guò)敏反應(yīng)2023/3/31102現(xiàn)在是102頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六水蛭水蛭蛋白水蛭素15g~30g有一次服200g中毒死亡報(bào)道白果白果中性素中毒量不等最小中毒量是20粒，與炮制方法有關(guān)馬桑馬桑內(nèi)酯根葉果實(shí)中毒量不等有內(nèi)服7粒致死報(bào)道瓜蒂葫蘆素B、E、D20g以上魚(yú)膽組織胺類物質(zhì)膽鹽及氧化物1個(gè)以上毒蕈毒傘(忕)甙

誤良即可中毒50g可致死2023/3/31103現(xiàn)在是103頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六藥名有毒成分中毒量說(shuō)明細(xì)辛細(xì)辛揮發(fā)油15g以上提倡煎服土細(xì)辛莪術(shù)烯酮不等勿長(zhǎng)期服鴉膽子酚性成分12粒以上易蓄積中毒皂莢皂甙

15g以上勿長(zhǎng)期服丟了棒不詳40g以上川棟子川棟素生棟實(shí)6~8以上炒30g以上勿用鐵器煮炒蓖麻子蓖麻毒蛋白內(nèi)服可中毒有報(bào)道兒童食2~6粒成人20?？伤劳?，炒熟較安全山豆根苦參磠、金雀花磠12g以上有服50g致急性腎衰，60g致死報(bào)道棉子(油)棉酚中毒量不等不可生用，要灸用64味有腎毒性的藥物：小毒藥物2023/3/31104現(xiàn)在是104頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六防己、澤瀉、木通、鉤藤、丁香、草魚(yú)膽等可導(dǎo)致急性腎小管壞死；馬兜鈴、苦參、補(bǔ)骨脂、土牛膝、苦楝根等可誘發(fā)氮血癥蒼耳子、枳殼、枳實(shí)、芒硝及白頭翁等可引起高血壓、血尿木通、牛膝、浮萍、金錢草、夏枯草可致高鉀血癥2023/3/31105現(xiàn)在是105頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六根據(jù)其來(lái)源的不同這類長(zhǎng)期或過(guò)量應(yīng)用可引起腎毒性的中藥具體可分為三類，常用的藥品有：2023/3/31106現(xiàn)在是106頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六植物類中藥木通、厚樸、防己、澤瀉、柴胡、草烏、芫花、甘遂、巴豆、蘆薈、苦參、雷公藤、益母草、使君子、苦楝皮、蒼耳子、牽牛子、馬兜鈴、天花粉、荊芥、大青葉、山慈菇、千里光、夾竹桃、補(bǔ)骨脂、胖大海、土貝母、千年健、鉤藤、昆明山海棠、曼陀羅花、望江子、鐵腳威靈仙等

2023/3/31107現(xiàn)在是107頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六2.動(dòng)物類中藥

如魚(yú)膽、蛇膽、斑蝥、蜈蚣、海馬、紅娘子等。

2023/3/31108現(xiàn)在是108頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六

3.礦物類中藥砷類(如雄黃、砒霜、砒石、紅礬)；含汞類(朱砂、輕粉、升汞)；含鉛類(鉛丹)和其它礦物類明礬等2023/3/31109現(xiàn)在是109頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六國(guó)內(nèi)比較常見(jiàn)的有：正規(guī)雜志上報(bào)道的中草藥導(dǎo)致腎損傷有20多種：如雷公藤、木通、馬兜鈴、草烏、雄黃、朱砂、全蝎、魚(yú)膽、蜂毒、毗霜、巴豆、蒼耳子、棉酚、山慈菇、苦楝皮、天花粉、土貝母、牽牛子、蘆薈、益母草、土荊芥、海馬、昆明山海裳、野百合和使君子等。2023/3/31110現(xiàn)在是110頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六其中，以雷公藤引起的腎損害為最多，其次有木通及一些中成藥制劑。漢防己和厚樸均含有馬兜鈴酸，能直接損傷腎小管及腎間質(zhì)，致腎性糖尿病和低分子蛋白尿及腎小管酸中毒，嚴(yán)重者可致ARF。巴豆、芫花可致溶血性尿毒癥等等。國(guó)內(nèi)比較常見(jiàn)的有2023/3/31111現(xiàn)在是111頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六直接損害腎小管的中藥蒼耳子、鴉膽子、白果、蓖麻子、馬錢子、雷公藤、斑蝥、魚(yú)膽、鉛粉、商陸、雄黃、輕粉、朱砂、山慈菇、木通、澤瀉、蜂蜜、川棟子、漢防已。直接損害腎小管上皮細(xì)胞，甚至發(fā)生廣泛的近曲小管壞死，導(dǎo)致ARF2023/3/31112現(xiàn)在是112頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六直接損害腎小球的中藥蒼耳子、雄黃、雷公藤、斑蝥、桂皮、防已、蓖麻子、松節(jié)、牽牛子

2023/3/31113現(xiàn)在是113頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六引起腎缺血的中藥有些中草藥嚴(yán)重中毒后，引起消化道反應(yīng)。由于激烈的嘔吐、腹瀉，導(dǎo)致水電解質(zhì)失調(diào)，血容量降低，腎血流量的減少，腎缺血缺氧而致腎小管上皮細(xì)胞壞死，出現(xiàn)急性腎功能衰竭。如商陸、臭梧桐、瓜蒂、山慈菇等在大劑量使用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)這科情況2023/3/31114現(xiàn)在是114頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六引起溶血反應(yīng)導(dǎo)致腎損害海馬、獨(dú)活、水蛭、蜈蚣、皂莢是引起患者發(fā)生溶血性反應(yīng)而加重腎功能的損害

2023/3/31115現(xiàn)在是115頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六引起腎臟局部炎癥的中藥物中藥有毒成分及其代謝產(chǎn)物，通過(guò)腎臟排泄時(shí)，對(duì)腎臟有強(qiáng)烈的刺激，引起腎臟損害。常見(jiàn)的有：土荊芥、檳榔、大蒜、鴉膽子、防已、白頭翁、蘆薈、巴豆、牽牛子、山慈菇如牽牛子口服吸收后，大部分由尿中排泄，可刺激腎臟充血，過(guò)量可使腎充血而發(fā)生血尿。桂皮小劑量可輕度利尿，大劑量或重復(fù)劑量，則致腎炎2023/3/31116現(xiàn)在是116頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六雷公藤

在臨床上廣泛應(yīng)用的雷公藤制劑有雷公藤片和雷公藤多甙片，類似的藥物還有火把花根片、昆明山海棠片雷公藤多苷毒性雖小，但也有肝、腎損傷者，其中有致ARF者在有關(guān)中草藥引起的腎損害報(bào)道中，雷公藤僅次于馬兜鈴酸。據(jù)統(tǒng)計(jì)，雷公藤中毒的患者中有38.6%～45.9%同時(shí)伴有腎損2023/3/31117現(xiàn)在是117頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六90年代初有人總結(jié)雷公藤中毒214例，死亡64例，平均死亡率為29.9%，腎損害占總病例數(shù)的54.2%(116例)，其中44例因急性腎衰致死，死亡率為37.9%報(bào)道31例雷公藤中毒病例中，有23例有尿改變，18例有不同程度的腎損害，5例死于腎衰竭雷公藤

2023/3/31118現(xiàn)在是118頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六雷公藤引起ARF，腎損害一般在服藥的第2～5d出現(xiàn)，服藥后迅速出現(xiàn)或逐漸發(fā)生少尿、浮腫、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴腎區(qū)叩擊痛，血肌酐、尿素氮明顯增高。雷公藤中毒死亡尸解發(fā)現(xiàn)腎表面有彌漫出血點(diǎn)，雙腎多發(fā)性乳頭壞死。鏡檢見(jiàn)小管變性、壞死，小管上皮細(xì)胞腫脹，數(shù)目明顯減少，尤以近曲小管為著，間質(zhì)性腎炎和(或)腎乳頭壞死；符合中毒性腎小管壞死的病理變化雷公藤

2023/3/31119現(xiàn)在是119頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六報(bào)道1例49歲男性患者，因關(guān)節(jié)疼痛服雷公藤片8片·d－1，6d后出現(xiàn)口干，口渴，多飲，多尿，日尿量達(dá)4000ml。診為尿崩癥。停用雷公藤片，對(duì)癥治療后痊愈雷公藤

2023/3/31120現(xiàn)在是120頁(yè)\一共有133頁(yè)\編輯于星期六雷公藤慢性腎臟毒性表現(xiàn)為腰痛、尿少、血尿、蛋白尿、管型尿、腎功能損害由于應(yīng)用雷公藤者多有腎臟