臨床藥理課件

臨床藥理學(xué)第1章概論及臨床試驗(yàn)

概論臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology）：是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。發(fā)展歷史：臨床藥理學(xué)發(fā)展的主要原因：1新藥的品種和數(shù)量不斷增加，急需加強(qiáng)對(duì)新藥的評(píng)價(jià)和管理

2藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性

3合理用藥的需要

主要目的：1藥物的臨床評(píng)價(jià)2合理用藥研究范圍：1新藥的臨床評(píng)價(jià)

2治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring,TDM）目的:(1)確定新藥的治療方案

(2)預(yù)防性治療中血藥濃度監(jiān)測(cè),維持穩(wěn)定的血藥濃度

(3)防止治療指數(shù)小的藥物發(fā)生毒副作用(4)藥物中毒病人的判斷

臨床試驗(yàn)一、藥物臨床評(píng)價(jià)1.病人的選擇2.臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的四項(xiàng)原則1.無效假設(shè)第Ⅰ類錯(cuò)誤：假陽性誤差α第Ⅱ類錯(cuò)誤：假陰性誤差β2.對(duì)照原則平行對(duì)照－組間對(duì)照交叉對(duì)照－組內(nèi)和組間交叉對(duì)照3.隨機(jī)原則4.雙盲及安慰劑原則（1）安慰劑的作用：避免假陽性檢測(cè)臨床試驗(yàn)方法的靈敏度（2）安慰劑的治療作用和副作用適應(yīng)癥：1.新藥試驗(yàn)中作陰性對(duì)照。2．輕度精神憂郁的治療。3．不需要藥物治療的病人。4．慢性疾病。禁用癥：昏迷病人；危重病人；兒科病人；細(xì)菌感染病人等

三、臨床試驗(yàn)樣本估算（1）固定樣本（2）序貫設(shè)計(jì)四、臨床試驗(yàn)分期共分4期I期臨床試驗(yàn)

目的：研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗(yàn)。1．

人體耐受性試驗(yàn)2．

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)在健康志愿者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度測(cè)定。

1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四R’原則：代表性(representiveness):

試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。重復(fù)性(replication):

研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。隨機(jī)性(randomization):

分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則。合理性(rationality):

試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。2.藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計(jì)計(jì)算有效率。3.不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。與藥物的藥理作用有關(guān)。特點(diǎn)：可預(yù)測(cè)，與劑量有關(guān)。發(fā)生率高，死亡率低。

B型：與藥理作用無關(guān)的一種特異性反應(yīng)。特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高。

III期臨床試驗(yàn)

II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目的：在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。

IV期臨床試驗(yàn)

即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測(cè)。目的：進(jìn)一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2．

特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)3．

補(bǔ)充臨床試驗(yàn)對(duì)新藥認(rèn)識(shí)的階段性

一般經(jīng)過4個(gè)階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。

一、血藥濃度與藥效相關(guān)性

藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個(gè)體差異個(gè)體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。因此，慢乙酰化者發(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。二、血藥濃度與藥效的無相關(guān)性

擊中就發(fā)動(dòng)藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間。如：?jiǎn)伟费趸敢种苿?；利血平；抗腫瘤藥等血藥濃度監(jiān)測(cè)

一、靶效應(yīng)、靶濃度

靶效應(yīng)――臨床藥物治療的終點(diǎn)藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn)，也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo)。靶濃度――藥物治療的中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目的（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無合適治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性

1．

血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因：⑴血藥濃度監(jiān)測(cè)的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復(fù)合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測(cè)血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不同。

1．

游離血藥濃度的測(cè)定測(cè)定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)3．

治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)4．

治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案?jìng)€(gè)體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.

血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2.

藥物代謝的個(gè)體差異大，或呈非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時(shí)，藥物之間的相互作用5.

需要長(zhǎng)期服用的藥物6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法四、TDM的注意事項(xiàng)1．

測(cè)試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測(cè)定，必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值3．

必須掌握好采藥時(shí)間4．

目前測(cè)定的多是藥物總濃度，測(cè)定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．

藥物的旋光性7．

樣本必須及時(shí)測(cè)定。第3章

臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

藥物動(dòng)力學(xué)（又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics,PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時(shí)間之間的關(guān)系。臨床藥物動(dòng)力學(xué)（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥物的吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過程。

一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡(jiǎn)單被動(dòng)擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應(yīng)藥物的相互作用

1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥2.藥物的分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結(jié)合率：c體內(nèi)特殊屏障:血腦屏障胎盤屏障3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄二、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.動(dòng)力學(xué)過程（速率過程,rateprocess)2.1一級(jí)速率(first-orderrate)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù)

2.2零級(jí)速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級(jí)消除速率常數(shù)

2.3飽和動(dòng)力學(xué)過程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Km>>c時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為：dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)當(dāng)c>>Km時(shí)，即在高濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為：dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過程。)一房室模型1.單次靜脈注射c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計(jì)算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)意義：在于利用Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。Vd分布情況3~5L藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在細(xì)胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L分布細(xì)胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)2.清除率（Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達(dá)式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。K值具有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一級(jí)消除：t1/2=0.693/K零級(jí)消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。F反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度。絕對(duì)生物利用度以iv給藥作對(duì)照相對(duì)生物利用度以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2．

生物等效性評(píng)價(jià)不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)。可通過生物利用來評(píng)價(jià)生物等效性。

其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量：L=cssV=

K0KVK0KK0KV2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負(fù)荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時(shí)css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥物二相代謝(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期：第一相第二相

藥物氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物CTX―――――－醛磷酰胺1.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448藥物經(jīng)P450酶系作用，轉(zhuǎn)化為毒性代謝物，造成肝損傷藥物a.自由基、氧基、親電子基p450自由基、氧基脂質(zhì)過氧化膜破壞釋放酶類溶媒體酶釋放親電子基共價(jià)結(jié)合肝受損和死亡b.芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗藥物的抗體，這使得機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。⑵與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。C.與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合

還原反應(yīng)：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。

1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用

2.藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸2.3乙?；磻?yīng)

2.4甲基化反應(yīng)去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應(yīng)雙氫雌酮、雌酮

二、肝臟對(duì)藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對(duì)藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.CLintQL+Fu.CLint1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡(jiǎn)化為：CLH=QL萃取的藥物主要是：非結(jié)合型紅細(xì)胞中的藥物結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

對(duì)高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長(zhǎng)。當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥物Vd由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長(zhǎng)。2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡(jiǎn)化為：CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素

肝血流量與藥物實(shí)際清除率之間的理論關(guān)系

0.51實(shí)際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

三、首過效應(yīng)

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應(yīng)取決于肝對(duì)藥物的清除率。取決于QL/CLint的比值。當(dāng)QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實(shí)際清除率CLH=CLint當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實(shí)際清除率。

2.腸粘膜首過效應(yīng)藥物吸收在進(jìn)入門脈之前，已被部分消除。異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙嗪3.

肺首過效應(yīng)支氣管粘膜內(nèi)有高濃度的兒茶酚胺－O-甲基轉(zhuǎn)移酶，吸入異丙腎上腺素時(shí)，藥物在進(jìn)入肺之前，被甲基化。

四、環(huán)形過程(cycleprocess)1.唾液分泌藥物普魯卡因胺，茶堿2.胃液分泌奎寧，哌替啶3.肝腸循環(huán)

藥物（po）iv,im

腸吸收肝體循環(huán)

部分排出從膽汁中

首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)；K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間。

五、藥酶誘導(dǎo)

(Enzymeinduction)藥酶誘導(dǎo)劑類誘導(dǎo)p-450細(xì)胞色素酶系巴比妥類p-450b(p450IIA)多環(huán)類p-448(p450I)甾體類p-450p藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)的意義：

1．加速藥物代謝，降低藥效巴比妥類苯巴比妥、華發(fā)令、雙香豆素等2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物a：芳香烴羥化酶的誘導(dǎo)（AHH）一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。b:形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性苯巴比妥――增強(qiáng)氟烷、撲熱息痛的肝毒性3．疾病治療黃旦病人新生兒高膽紅素血癥氯霉素引起的灰嬰綜合癥

六、藥酶抑制

(Enzymeinhibition)對(duì)酶的抑制可分為：1.競(jìng)爭(zhēng)性抑制：如雙香豆素與苯妥英，可競(jìng)爭(zhēng)，使血藥濃度升高。2.非競(jìng)爭(zhēng)抑制：如氯霉素對(duì)微粒體酶非競(jìng)爭(zhēng)抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的藥物濃度。

第5章遺傳藥理學(xué)

(Pharmacogentics)

一、藥物反應(yīng)和代謝差異與遺傳

1．

種屬和種族的差異種屬的差異：

種族差異：

2.

遺傳因素與環(huán)境因素同一民族的個(gè)體之間藥物的反應(yīng)有明顯的差異。

二、遺傳變異的基本控制

從遺傳角度看，遺傳變異的基本控制可分為單基因遺傳和多基因遺傳.1.

單基因遺傳由一對(duì)等位基因(allele)變異而產(chǎn)生的遺傳改變。大多數(shù)藥物反應(yīng)的差異都受單基因調(diào)控。單基因遺傳按孟德爾德的分離規(guī)律和自由組合規(guī)律傳遞，可分成純合子和雜合子等不同的基因型。顯性遺傳(dominantinheritance)：顯性基因（A）控制的遺傳性狀在純合子(AA)和雜合子(Aa)中都能表現(xiàn)出來。隱性遺傳(recessiveinheritance)：隱性基因（a）控制的遺傳性狀只在純合子(aa)中才能表現(xiàn)出來，而在雜合子不能表現(xiàn)。

不完全顯性遺傳(incompletedominantinheritance)：雜合子德表現(xiàn)處于(AA)和(aa)之間。AaAa

AAaAAaaa顯性遺傳患者患者患者正常隱性遺傳正常正常正?；颊卟煌耆@性遺傳正常輕患輕患重患

單基因遺傳的特點(diǎn)：家族性強(qiáng)在人群中分布特點(diǎn)呈不連續(xù)的多峰曲線。如異煙肼

單基因遺傳又可分為常染色體和性染色體遺傳⑴常染色體（autosomalheridity)a:顯性遺傳患者基因常為雜型，病變有較大可變性，有些基因子代可顯現(xiàn)，也可隔代重現(xiàn)。惡性高熱、耐香豆素遺傳缺陷。b:隱性遺傳純合子發(fā)病，雜合子不發(fā)病。異奎胍羥化反應(yīng)的變異、乙酰化多態(tài)性、美多酚的氧化代謝缺陷

⑵性染色體遺傳（性聯(lián)遺傳,X-聯(lián),X-linkedheridity）a:顯性遺傳女性獲得顯性基因機(jī)率高于男性一倍，發(fā)病率較高。如耐VD3的遺傳缺陷。b:隱性遺傳由于男性只有一條X染色體（Y染色體短小，沒有相應(yīng)的等位基因），所以男性發(fā)病率高于女性，而女性常為有病基因的攜帶者。如色盲2.

多基因遺傳由位于一個(gè)或多個(gè)染色體上的二或二對(duì)以上的非等位基因共同決定遺傳特性。多基因遺傳特點(diǎn)：⑴每對(duì)基因的作用都較小，多個(gè)基因的作用迭加后呈現(xiàn)明顯的后果；⑵基因之間無顯性和隱性之分；⑶數(shù)對(duì)基因排列組合較單基因遠(yuǎn)為復(fù)雜，易受環(huán)境因素的影響，故表現(xiàn)千差萬別。⑷人群分布呈正態(tài)分布雖有家族性，并不按孟德爾規(guī)律傳遞.三、藥物代謝的遺傳多樣性（對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響）

1．

羥化反應(yīng)的遺傳變異1.1異奎胍的4位羥化反應(yīng)正常代謝者，尿中異奎胍與其代謝物比值<8，而遺傳性缺陷的慢反應(yīng)者，比值>21。此缺陷者，歐洲人為9％，中國(guó)和日本人為1％。1.2

S－美芬妥因（MP）羥化代謝的遺傳多態(tài)性美芬妥因與異奎胍雖然都具有羥化反應(yīng)，是由各自的p-450同工酶催化基因調(diào)控，但卻是完全獨(dú)立的兩個(gè)體系。MP的遺傳缺陷慢代謝者，在中國(guó)人中比西方人高得多，所以更具要臨床意義。

1．

乙酰化反應(yīng)得遺傳變異快乙?；呗阴；?．

琥珀膽堿水解作用得變異3．

乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的多態(tài)性四、藥物反應(yīng)的遺傳多樣性

1．

紅細(xì)胞中葡萄糖－6－磷酸脫氫酶的遺傳缺陷

GGSHNADP谷胱甘肽還原酶

G-6-PGSSH

G6PD

6-PGNADPHHb.Fe3+磷酸戊糖通路高鐵血紅蛋白還原酶

Hb.Fe2+

GSH:保護(hù)多種細(xì)胞蛋白質(zhì)及酶系中的-SH的氧化，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜防止溶血。

Hb.Fe3+:紅細(xì)胞穩(wěn)定性減少，脆性增加，出現(xiàn)急性溶血反應(yīng)

此缺陷為X-聯(lián)不完全顯性遺傳。

2．

惡性體溫過高癥3．

急性間斷性卟啉沉積癥4．

耐香豆素遺傳缺陷5.耐維生素D的遺傳缺陷

第9章受體藥理學(xué)1.受體學(xué)說1.1占領(lǐng)學(xué)說1.2速率學(xué)說1.3誘導(dǎo)契合1.4異位變構(gòu)2.藥效與受體2.1藥效與受體密度2.2受體敏感性的調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)（增敏或超敏）向下調(diào)節(jié)（耐受性）5受體密度與敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)設(shè)f＝0.5,D=KD正常動(dòng)物中受體占領(lǐng)率為90％，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD

在增敏動(dòng)物中，Rt增加40％，所產(chǎn)生的生物反應(yīng)相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40％，藥效增加400％；產(chǎn)生相同藥效藥量?jī)H需正常藥量的1/5.二、激動(dòng)劑1.KDD+RDRK1K2K1[D][R]=K2[DR]RT=[R]+[DR]R=[RT]–[DR]KD=[D][R][DR]=[D]([RT]–[DR])[DR]=–[D][D][RT][DR][DR][RT]=[D][D]+KDEEmax=[DR][RT]=[D][D]+KDK2K1=KD=[D][R][DR]當(dāng)E=12Emax則KD＝[D]2.pD2pD2=-lg([Dmax/2])pD2=-lgKD=[D]max/2親和力常數(shù)K=K1K2=1KD3.激動(dòng)劑的量－效曲線[C]50100反應(yīng)％[KD]lg[C]50100藥效三、拮抗劑1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的強(qiáng)度pA2設(shè)D為激動(dòng)劑配基，A為拮抗劑配基[R]+[D][DR]KD[R]+[A][AR]KAKD=[R][D][DR]KA=[R][A][AR]RT=[R]+[DR]+[AR][DR][RT]=KA[D]KDKA+KD[A]+KA[D]=EEmax當(dāng)[A]＝0時(shí)[DR][RT]＝[D]KD+[D]在無拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)的激動(dòng)劑濃度為[D]0在拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)的激動(dòng)劑濃度為[D]A[D]0[D]0+KD=KA[D]AKDKA+KD[A]+KA[D]A兩側(cè)取倒數(shù)1＋KD[D]0=1+[A]KD[D]AKA+KD[D]AKD[D]0=KD[D]A([A]KA+1)[D]A[D]0=－1[A]KA以DR表示[D]A[D]0劑量比，以[B]表示拮抗劑濃度，KB=KA1DR=1+BKBpA2=－lgKA=lg1KA2拮抗劑的pAx拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性質(zhì)的判斷：[D]A[D]0=－1[A]KA以x表示[D]A[D]0x－1=[A]xKAlg(x-1)=lg[A]x－lgKA-lgKA=pA2lg[A]x=－pAxlg(x-1)=pA2－pAx以x=10代入pA2－pA10=lg9=0.95凡競(jìng)爭(zhēng)性抑制pA2－pA10之差在0.95左右。競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使曲線右移，Emax不變，KD增加。3非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑特點(diǎn)：（1）與受體結(jié)合力強(qiáng)（2）解離速力為0（3）增加激動(dòng)劑濃度不能置換拮抗劑EEmax=[D](1-Ri)[D]+KD非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,使Emax下降，KD不變。4部分激動(dòng)劑EEmax=α[DR][RT]0<α<150100藥效lg[C]Emaxlg[C]Emax競(jìng)爭(zhēng)性抑制非競(jìng)爭(zhēng)性抑制ABClgC部分激動(dòng)劑藥效A:激動(dòng)劑B,C:不同濃度的部分拮抗劑第6章疾病對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響

腎臟病一、腎臟疾病對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響1．藥物的吸收一般無直接影響

2.藥物在體內(nèi)分布

a:pH值改變b:低蛋白血癥白蛋白減少，結(jié)合藥物減少，游離藥物增加。c:改變蛋白結(jié)合率d:Vd一般無明顯改變

3.藥物的代謝腎臟為僅次于肝臟的代謝器官，腎功能低下時(shí)某些藥物代謝發(fā)生障礙。如：胰島素的水解，異煙肼的乙?；?．藥物的排泄腎病對(duì)藥動(dòng)學(xué)最大的影響。腎小球?yàn)V過率；腎小管功能變化：主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。二、腎衰時(shí)藥物排泄的改變

1．

藥物經(jīng)腎排泄的兩個(gè)基本因素a：藥物本身的性質(zhì)脂溶性。b:腎排泄功能－內(nèi)源性肌酐清除率肌酐清除率（CreatineClearance,CLcr）:腎臟在單位時(shí)間內(nèi)把一定體積血漿中的肌酐完全清除的血漿體積數(shù)。

內(nèi)源性肌酐清除率是反映藥物排泄的腎功能指標(biāo)。2.內(nèi)源性肌酐清除率得推算

下列公式可近似計(jì)算CLcr:⑴粗略計(jì)算男性病人：Clcr＝100/Ccr-12女性病人：Clcr＝80/Ccr-12Ccr位肌酐濃度⑵考慮體重和年齡男性病人：CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr女性病人：CLcr=0.8CLcr(男)W:體重；Y：年齡3．

腎功能低下時(shí)，劑量調(diào)節(jié)因子得計(jì)算⑴查表法(2)計(jì)算法劑量調(diào)節(jié)因子＝F:原形藥物排泄百分率Kf：相對(duì)腎功能估計(jì)測(cè)得內(nèi)源性肌酐清除率÷120ml/min1F(Kf-1)+1c=FX^0V^dK^t^正常腎功能者c=FX0VdKt腎衰病人c=cFX0VdKtF^X^0V^dK^t^=如果F,Vd在腎衰時(shí)不變，則F=F^,Vd=V^dX0KtX^0K^t^=如t=t^X^=K^K.X0或X0^=t1/2t^1/2X0劑量調(diào)節(jié)因子A=t^1/2t1/2或KK^腎衰病人的劑量X^0＝1AX04．

劑量調(diào)節(jié)因子的應(yīng)用

4.1腎功能低下時(shí)調(diào)節(jié)劑量的步驟⑴先確定腎功能正常者的劑量⑵查出該藥的原形藥物或活性代謝物由腎排泄得百分比⑶估計(jì)病人的相對(duì)腎功能⑷求得腎功能低下時(shí)劑量調(diào)節(jié)因子(A)⑸如劑量不變，可改變給藥間隔。4.2使用劑量調(diào)節(jié)因子的前提（在什么條件下才有價(jià)值）⑴在治療血藥濃度范圍內(nèi)，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征⑵代謝物無活性，無毒性⑶尿毒癥病人中，藥物的吸收、分布和代謝無差異⑷尿毒癥病人中，藥物敏感度無差異⑸藥物經(jīng)腎排泄與CLcr呈直接的比例關(guān)系4.3腎衰時(shí)劑量調(diào)節(jié)的前提（什么條件下進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)）⑴原形藥物經(jīng)腎排泄≥50％⑵CLcr≤50％正常值⑶藥物的治療指數(shù)小，劑量反應(yīng)曲線較陡者1．

腎功能低下時(shí)，藥物消除的類型藥物總消除速率常數(shù)K有兩部分：K=Kr+KnrKr:腎消除；Knr:腎外消除Kr=αCLcrK=αCLcr+Knr藥物在體內(nèi)的消除分3種類型：A類：Knr=0,α≠0藥物的消除幾乎全部經(jīng)腎消除，腎外消除為0。B類：Knr＞0,α=0藥物經(jīng)腎外消除，無腎消除。C類：Knr＞0,α≠0藥物的消除有經(jīng)腎和非腎兩部分。ACBKnrCLcrml/minK藥物消除的3種類型

如果以t1/2表示：t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+αCLcr)當(dāng)CLcr下降，A及C類藥物的t1/2延長(zhǎng)。如果以Ccr來表示：Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/CcrK=αK0/cr+Knrt1/2=0.693Ccr/(αK0+KnrCcr)調(diào)節(jié)因子主要調(diào)節(jié)維持量，也可調(diào)節(jié)負(fù)荷劑量：X0^L^=----------1-e-k^T^肝臟病

肝臟功能下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝障礙。藥物代謝及排泄膽汁分泌糖代謝蛋白質(zhì)合成血液循環(huán)凝血功能一、肝臟疾病影響藥物代謝的因素

1．

肝細(xì)胞的喪失2．

肝血流改變二、肝病時(shí)對(duì)藥物的代謝

肝病對(duì)藥物代謝影響的兩種學(xué)說：⑴有病肝細(xì)胞學(xué)說使高、低清除率藥物的藥酶活性均降低。對(duì)低萃取率藥物清除率影響明顯；對(duì)高萃取率藥物影響較小。⑵存在完整肝細(xì)胞學(xué)說肝細(xì)胞總量減少，但肝功能正常，血流灌注也正常。高萃取率藥物萃取率下降。三、藥物對(duì)肝臟的損害

損害肝臟的藥物有兩類：1．

劑量依賴性的藥物對(duì)肝細(xì)胞的毒性2．

變態(tài)反應(yīng)性肝病變心臟病

心衰時(shí)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響:1．吸收胃腸道粘膜水腫，胃腸血流量減少，藥物吸收減少。2．分布Vd減少，可能與體內(nèi)組織血流量減少有關(guān)。Vd小的藥物影響不大。3．消除心輸出量減少，肝腎消除減少。高萃取率藥物影響較顯著。4.排泄腎排泄功能下降。

第7章孕婦、哺乳期、小兒及老年人用藥

孕婦

pregnancy一、妊娠母體的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

1.吸收由于孕激素的影響，胃腸活動(dòng)減慢，減少藥物的吸收率

2.分布血漿容積50％總體液量Vd使某些藥物濃度心輸出量30％血漿蛋白濃度非結(jié)合型藥物3．

代謝藥物代謝酶活性增加，可能使孕激素增加，引起肝酶活性增加。肝血流量不變或增加。4．排泄腎血流量，CLcr增加50％。

二、胎兒的藥物體內(nèi)過程

1.胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝(Placentaltransfermetabolismofdrugs)胎盤屏障對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與其它生理膜相似，通過被動(dòng)擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用。

胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的程度和速度主要取決于：⑴藥物的理化性質(zhì)分子量大小、脂溶性、解離度⑵蛋白結(jié)合率⑶胎盤的血流量⑷血液中的pH值⑸胎盤中的藥物代謝⑹胎盤發(fā)育階段妊娠后期，胎盤面積，厚度，藥物易通過胎盤。

1.胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)(pharmacokineticsoffetus)⑴吸收除經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)入胎兒外，還有：a:羊水腸道循環(huán)b:首過效應(yīng)⑵分布血腦屏障差，藥物易進(jìn)入神經(jīng)中樞血漿蛋白的，游離藥物高脂肪組織少，影響脂溶性藥物分布。⑶代謝肝功能發(fā)育不全，藥物代謝慢，易積蓄。⑷排泄代謝物水溶性大，不易經(jīng)胎盤進(jìn)入母體，在體內(nèi)積蓄。胎兒腎功能發(fā)育不全，排泄功能差，藥物及代謝物積蓄。

3.藥物的致畸作用

⑴藥物對(duì)卵的影響

⑵胚胎期藥物致畸一般認(rèn)為妊娠頭三個(gè)月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。15－25d中樞神經(jīng)發(fā)育氨基糖甙類20－40d心臟發(fā)育鋰鹽24－48d肢體發(fā)育反應(yīng)停60d大部分內(nèi)臟分化已完成90d分化已完成＞90d藥物很少致畸⑶藥物引起先天性畸形，與下列因素有關(guān)：a:是否屬于致畸藥物b:能否達(dá)到胚胎c:接觸時(shí)間d：胚胎發(fā)育階段⑷藥物致畸作用的表現(xiàn)a:器官或軀體畸形b:軀體和智力的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩c:死胎哺乳期

(nursingmothers)藥物先乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)取決于下列因素：1．

脂溶性及非解離性，易進(jìn)入乳汁2．

藥物MW<300,易于進(jìn)入乳汁3．

血漿和人乳的pH4.蛋白結(jié)合率

兒童用藥

(Drugtherapyinchildrenpatients)兒童的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1．

吸收口服生物利用度小，透皮吸收明顯高于成人。2．

分布新生兒體液多。血漿蛋白結(jié)合率低：白蛋白含量低；

蛋白結(jié)合容量低

3．

代謝⑴藥物代謝率低⑵半衰期呈馬鞍型縮短⑶具有藥酶的誘導(dǎo)4．

排泄新生兒的腎血流量和腎小球?yàn)V過率均較低，故藥物排泄慢。

兒童期對(duì)藥物效應(yīng)的敏感性新生兒對(duì)某些藥物敏感性不同于成人.如：對(duì)非去極化肌松劑新生兒敏感性高對(duì)阿托品，去甲腎上腺素新生兒敏感性低老年用藥

（Drugtherapyintheelderlypatients)一、老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1．

吸收未見明顯改變。但胃排空、胃腸蠕動(dòng)減弱,腸道血流及主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)減少。2．

分布⑴細(xì)胞內(nèi)液減少⑵老人凈體重減少，使大多藥物的Vd減少。3．

代謝⑴肝血流量減少，高萃取率藥物消除減少。⑵肝酶活性降低a:藥物代謝能力低b:藥酶誘導(dǎo)能力減弱。4．

排泄腎消除率明顯降低二、老年人藥效學(xué)的改變1．

對(duì)中樞抑制藥敏感性增加2.對(duì)β腎上腺素受體反應(yīng)性降低

3.心血管藥物4.抗生素5.降血糖藥，利尿藥第8章藥物的不良反應(yīng)和相互作用

(Adverseeffectsandinteractionofdrugs)

一、藥物不良反應(yīng)

1．

不良反應(yīng)包括：副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)過敏反應(yīng)(hypersusceptibility)繼發(fā)反應(yīng)(secondaryeffect)后遺效應(yīng)(aftereffect)依賴性(dependence0三致2.不良反應(yīng)的類型：

A型不良反應(yīng)由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致,大多不良反應(yīng)屬于此類。特點(diǎn)：a:與藥理作用有關(guān)，可預(yù)測(cè)b：通常與劑量有關(guān)c:發(fā)病率高，死亡率低d:調(diào)整劑量可控制B型不良反應(yīng)與藥物的藥理作用無關(guān)的一種異常反應(yīng)，主要與遺傳作用和免疫反應(yīng)有關(guān)。特點(diǎn)：a:與藥理作用無關(guān)，難預(yù)測(cè)b:與劑量無關(guān)c:發(fā)病率低，死亡率高d:表現(xiàn)與一般過敏疾病相似

3.

影響藥物不良反應(yīng)的因素：⑴病人因素年齡：新生兒、兒童，老年人易發(fā)生遺傳缺陷:藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)異常引起的不良反應(yīng)特異性體質(zhì)⑵藥物因素藥物劑量繼發(fā)反應(yīng)藥物的相互作用變態(tài)反應(yīng)

二、藥物相互作用

藥物相互作用：指聯(lián)合用藥時(shí)所產(chǎn)生的療效變化。

藥物相互作用的結(jié)果有兩種可能：⑴協(xié)同作用相加或增強(qiáng)⑵拮抗作用生理、藥理（受體）、生化（代謝）、化學(xué)性藥物相互作用可分三類：⑴藥劑學(xué)相互作用體外：藥物配伍⑵藥動(dòng)學(xué)相互作用⑶藥效學(xué)相互作用體內(nèi)一)、藥動(dòng)學(xué)相互作用

1．吸收過程中的相互作用⑴胃腸pH改變⑵胃腸運(yùn)動(dòng)⑶結(jié)合

2．分布過程中的相互作用(血漿蛋白結(jié)合的相互作用)2.1藥物與血漿蛋白結(jié)合游離藥物＋白蛋白白蛋白－藥物復(fù)合物白蛋白起到緩沖作用。2.2血漿蛋白與藥物結(jié)合容量飽和和過飽和：設(shè)藥物與白蛋白1:1結(jié)合，當(dāng)藥物與白蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)完全結(jié)合，則血漿蛋白與藥物結(jié)合達(dá)到飽和。此時(shí)的藥物濃度為飽和藥物濃度，當(dāng)藥物濃度超過此值，為過飽和。2.3人血清白蛋白與藥物的結(jié)合位點(diǎn)2.4影響HSA與藥物結(jié)合的因素⑴HAS與藥物的親和力⑵白蛋白的濃度⑶疾病因素2.5白蛋白上藥物被置換后的代償作用⑴Vd的影響Vd大的藥物，被置換下的藥物大部分分布組織中，濃度提高不大。Vd小的藥物，被置換下的藥物保留在血漿中，藥物濃度提高大。⑵機(jī)體代償功能a:藥物重分布b:藥物消除過程增加c:藥物治療系數(shù)3．代謝過程中的相互作用(1)藥酶的誘導(dǎo)(2)藥酶的抑制4.排泄過程中的相互作用(1)抑制腎小管的分泌(2)改變尿液pH二)、藥效學(xué)的相互作用

1.

受體上的相互作用2.

影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制3.

藥效的協(xié)同作用4.體液和電介質(zhì)平衡的影響

第10章血藥濃度和臨床藥效關(guān)系－藥效的動(dòng)力學(xué)

(Relationshipofdrugconcentrationandpharmacodynamics–kineticofpharmacodynamics一、藥效與血藥濃度

1．

相關(guān)性1.1線性相關(guān)一般藥效E對(duì)lgc的關(guān)系呈‘S’型，在E20％－80％之間與lgc呈線性相關(guān)。

E=mlgc+e

Elgc20%80%用Hill公式，可描述上述血藥濃度和藥效