新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用

（優(yōu)選）新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)在是1頁\一共有52頁\編輯于星期六19101920193019401950196019701980199020002010發(fā)霉的三葉草中的抗凝物質(zhì)(K.P.Link)14-羥香豆素首次臨床應(yīng)用(O.Meyer)華法林機制闡明3(J.Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會)口服凝血酶及直接Xa因子抑制劑關(guān)鍵III期試驗4,5,6,7,8*：達比加群酯：麥克馬斯特大學(xué)人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)學(xué)博士發(fā)現(xiàn)肝素2(McLean)肝素臨床應(yīng)用對未發(fā)現(xiàn)的血漿因子的需求(K.Brinkhous)肝素持續(xù)靜脈輸液;aPTT監(jiān)測低分子量肝素（LMWH）

(J.Hirsch)年份抗凝藥物發(fā)展歷程現(xiàn)在是2頁\一共有52頁\編輯于星期六ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008抗凝藥物的發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s現(xiàn)在是3頁\一共有52頁\編輯于星期六常見NOAC的作用機制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別NOAC2起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制劑達比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):3622.周建光

等.臨床藥物治療雜志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.Ⅹa因子是凝血級聯(lián)中的放大位點3，

在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一個Ⅹa因子分子可產(chǎn)生近1,000個凝血酶分子VK維生素K拮抗劑華法林華法林1通過干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維生素K依賴性凝血因子的合成，起效慢；同時降低蛋白C活性，與某些副作用相關(guān)現(xiàn)在是4頁\一共有52頁\編輯于星期六5華法林并非臨床的最佳選擇現(xiàn)在是5頁\一共有52頁\編輯于星期六新型抗凝藥分類現(xiàn)在是6頁\一共有52頁\編輯于星期六阿加曲班(Argatroban)世界首個小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997現(xiàn)在是7頁\一共有52頁\編輯于星期六新型直接凝血酶抑制劑——阿加曲班酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等

是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥。可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用?，F(xiàn)在是8頁\一共有52頁\編輯于星期六阿加曲班藥代動力學(xué)特點

血藥濃度靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時，可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期作用時間較短(終端清除半衰期為39-51min)，停藥后短期APTT或者ACT即可恢復(fù)代謝肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，基本不受年齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時應(yīng)加強監(jiān)測，并適當減量?，F(xiàn)在是9頁\一共有52頁\編輯于星期六阿加曲班的監(jiān)測方法現(xiàn)在是10頁\一共有52頁\編輯于星期六直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班藥理作用特點現(xiàn)在是11頁\一共有52頁\編輯于星期六阿加曲班的藥理作用特點

由于阿加曲班分子量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性?，F(xiàn)在是12頁\一共有52頁\編輯于星期六阿加曲班的臨床應(yīng)用急慢性動靜脈血栓性疾病

-缺血性腦梗死急性期（發(fā)病48小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀（運動麻痹）、日?；顒诱系K。

-用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。-用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者或高危人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。-DVT/PE抗凝治療。確診或疑診HIT的抗凝預(yù)防或治療現(xiàn)在是13頁\一共有52頁\編輯于星期六直接Ⅱa因子抑制劑（如阿加曲班）：相對分子質(zhì)量低，能進入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶的抑制能力強于普通肝素。HIT及存在HIT風(fēng)險的患者更適合使用。由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用,對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔?。當高度懷疑或確定HIT診斷時，應(yīng)停用所有UFH、LMWH和VKA，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班、水蛭素或達那肝素。腎功能不全的HIT患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。在應(yīng)用UFH的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計數(shù)下降>50%時，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH。如果必須應(yīng)用抗凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達那肝素、重組水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選現(xiàn)在是14頁\一共有52頁\編輯于星期六磺達肝癸鈉--人工合成Xa因子抑制劑單一化學(xué)實體成份靶位高度選擇性

半衰期17小時，一日給藥一次，無需監(jiān)測APTT與ATⅢ結(jié)合后，使之與Ⅹa因子的親和力明顯增加不結(jié)合蛋白（除凝血酶）現(xiàn)在是15頁\一共有52頁\編輯于星期六XaXaATATAT內(nèi)源性途徑外源性途徑IIa纖維蛋白原纖維蛋白凝塊循環(huán)利用抗凝血酶(AT)II磺達肝癸鈉藥理作用機制現(xiàn)在是16頁\一共有52頁\編輯于星期六普通肝素平均分子量15000有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗Ⅹa大于Ⅱa活性戊糖平均分子量1728只有抗Ⅹa活性肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較現(xiàn)在是17頁\一共有52頁\編輯于星期六肝素類抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Ⅹa）增強、半衰期延長

-普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1-低分子肝素：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性

-磺達肝癸鈉：只有抗Ⅹa活性大多有HIT風(fēng)險：UFH>LMWH>磺達肝癸鈉現(xiàn)在是18頁\一共有52頁\編輯于星期六磺達肝癸鈉的藥代動力學(xué)特征用藥后2小時達到峰濃度（Cmax）半衰期長：17h絕對生物利用度高：接近100%線性藥代動力學(xué)特征個體間的藥代動力學(xué)參數(shù)變異?。簾o需常規(guī)監(jiān)測幾乎全部以原形從尿中排泄現(xiàn)在是19頁\一共有52頁\編輯于星期六磺達肝癸鈉的臨床應(yīng)用VTE的預(yù)防和治療

-用于預(yù)防下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成。

-用于預(yù)防腹部手術(shù)后深靜脈血栓形成。

-與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。

-用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于UA/NSTEMI患者緊急（<120分鐘）經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）。用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。現(xiàn)在是20頁\一共有52頁\編輯于星期六阿加曲班和磺達肝癸鈉與其他胃腸外抗凝藥物的比較比較阿加曲班肝素低分子肝素磺達肝癸鈉分子量5271200050001728作用靶點及方式Ⅱa/不依賴AT-ⅢⅡa、Ⅹa/依賴AT-ⅢⅩa/依賴AT-ⅢⅩa/依賴AT-Ⅲ起效速度快快慢慢半衰期39-51min受劑量影響(40-90min)3.5h17h監(jiān)測方法APTT/ACTAPTT/ACTⅩaⅩa免疫原性弱/無HIT強/HIT強/HIT弱/罕見HIT清除部位肝臟腎臟腎臟腎臟原型拮抗劑無魚精蛋白魚精蛋白不確定無現(xiàn)在是21頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義現(xiàn)在是22頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑起效和失效迅速2小時達到Cmax半衰期：12-17小時藥代/藥效可預(yù)期，抗凝效果可預(yù)測無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無具有臨床意義的藥物食物相互作用與細胞色素P450相關(guān)的藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險較低現(xiàn)在是23頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群酯的臨床應(yīng)用達比加群酯適用于CHA2DS2-VASC評分≥1并合并右側(cè)至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，NYHA心功能≥Ⅱ級高血壓年齡≥75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞以下情況禁忌應(yīng)用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風(fēng)險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜現(xiàn)在是24頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群酯劑量選擇達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110mg：年齡≥75歲中度腎功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。CHA2DS2-VASC評分≥1分以上的非瓣膜病房顫患者現(xiàn)在是25頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群酯與CYP450酶代謝相關(guān)藥物相互作用26達比加群不通過細胞色素P450代謝聯(lián)用強效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時會出現(xiàn)相互作用禁忌合用需要注意無顯著影響地高辛質(zhì)子泵抑制劑H2受體抑制劑現(xiàn)在是26頁\一共有52頁\編輯于星期六房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議術(shù)前術(shù)中術(shù)后12~24小時停用達比加群酯（術(shù)前停服1-2次）根據(jù)ACT值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復(fù)使用，部分高?；颊弋斖砘謴?fù)消融后應(yīng)使用達比加群酯至少2個月達比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物現(xiàn)在是27頁\一共有52頁\編輯于星期六

老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議患者群建議劑量年齡≥75歲110mgbid中度腎功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度腎功能不全（CrCl<30ml/min）禁忌現(xiàn)在是28頁\一共有52頁\編輯于星期六

外科圍手術(shù)期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術(shù)操作的出血風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)患者的腎功能、手術(shù)出血風(fēng)險暫時停用達比加群酯。腎功能（CrCl，ml/min）擇期手術(shù)前停用達比加群酯出血風(fēng)險高或大手術(shù)一般出血風(fēng)險

≥802天前24小時前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小時）現(xiàn)在是29頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換達比加群VKAs停用華法林，待INR≤2.0，立即起始達比加群達比加群VKAsCrCl≥50ml/min時，達比加群停藥前3天開始給予華法林30ml/min≤CrCl<50ml/min時，達比加群停藥2天前給予華法林二者使用時，INR>2時，停用達比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測INR達比加群腸外抗凝達比加群末次給藥12小時后開始腸外抗凝達比加群下一次治療時間前2小時內(nèi)服用達比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯現(xiàn)在是30頁\一共有52頁\編輯于星期六達比加群酯遺漏服藥的處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量現(xiàn)在是31頁\一共有52頁\編輯于星期六消化道不良反應(yīng)的處理研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性，且程度較輕。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療?，F(xiàn)在是32頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)的擴增階段對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能

利伐沙班現(xiàn)在是33頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班藥代動力學(xué)特點：

吸收好，雙通道消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為66%當與食物同服時，相對于空腹其平均AUC增加39%，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3需要代謝無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生消除約1/3以活性成分原型經(jīng)尿液排泄經(jīng)代謝的2/3：一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除現(xiàn)在是34頁\一共有52頁\編輯于星期六快速吸收：口服2-4小時達Cmax現(xiàn)在是35頁\一共有52頁\編輯于星期六使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測?藥代動力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測治療窗寬較少的藥物、食物相互作用現(xiàn)在是36頁\一共有52頁\編輯于星期六使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整通常情況下，影響用藥劑量的因素年齡性別體重臟器(尤其是肝腎)功能使用華法林需要調(diào)整劑量不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量現(xiàn)在是37頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班的循證依據(jù)現(xiàn)在是38頁\一共有52頁\編輯于星期六預(yù)防VTE：10mgqd治療VTE（DVT+PE）：初始期15mgbid；21天后20mgqd利伐沙班用于靜脈疾病現(xiàn)在是39頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班用于動脈疾病常用方案：阿司匹林100mgqd+拜瑞妥10mgqd使用人群：（1）長人工血管橋、復(fù)合搭橋、橋血管口徑較?。?lt;=6mm)（2）橋血管流出道欠佳（3）膝下搭橋（4）股腘TASCD級病變行腔內(nèi)治療（5）“Trashfoot”（6）合并易栓因素：如腫瘤、HCY升高、抗心磷脂抗體綜合癥、免疫性血管炎、大動脈炎等（7）合并靜脈血栓現(xiàn)在是40頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班用于非瓣膜性房顫疾病非瓣膜性房顫成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險。推薦劑量為20mgqd，該劑量也是最大推薦劑量。對于低體重和高齡（>75歲）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為15mgqd現(xiàn)在是41頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班與非口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換LMWH/磺達肝癸鈉→利伐沙班下一次預(yù)定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班靜脈普通肝素→利伐沙班停普通肝素后即刻給予利伐沙班利伐沙班→LMWH/UFH于下次利伐沙班給藥時開始現(xiàn)在是42頁\一共有52頁\編輯于星期六利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班利伐沙班說明書利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預(yù)防分冊VKAINR≤2.0監(jiān)測INR停用VKA立即開始利伐沙班治療利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKAVKA與利伐沙班聯(lián)用INR≥2.0監(jiān)測INR*停用利伐沙班#*患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行#停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值INR2.0-2.5可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥INR>2.5連續(xù)監(jiān)測INR至上述范圍再開始給藥當INR≤3.0，可以直接開始使用（降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險）現(xiàn)在是43頁\一共有52頁\編輯于星期六圍術(shù)期應(yīng)用（1）—術(shù)前低出血風(fēng)險手術(shù)無需停藥但盡量避免在利伐沙班給藥后2-4hr進行有創(chuàng)操作急診手術(shù)擇期手術(shù)建議停用利伐沙班24hr后手術(shù)應(yīng)停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停藥12hr后進行，需權(quán)衡出血風(fēng)險和急診手術(shù)必要性現(xiàn)在是44頁\一共有52頁\編輯于星期六圍術(shù)期應(yīng)用（2）—術(shù)后一般手術(shù)如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術(shù)后8-12hr恢復(fù)利伐沙班給藥，無需使用其他抗凝藥物進行橋接硬膜外留置導(dǎo)管不建議應(yīng)用利伐沙班利伐沙班末次給藥18hr后才能取出硬膜外導(dǎo)管；取出導(dǎo)管6hr小時后才能服用利伐沙班現(xiàn)在是45頁\一共有52頁\編輯于星期六腎功能不全患者劑量推薦腎功能損害程度推薦劑量CrCl：50-80ml/min輕度腎功能損害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度腎功能損害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次若出血風(fēng)險超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險降為15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度腎功能損害避免使用CrCl<15ml/min腎衰竭避免使用現(xiàn)在是46頁\一共有52頁\編輯于星期六還有哪些情況應(yīng)用利伐沙班需要減量Child-PughB/C:不建議應(yīng)用利伐沙班：?延長凝血酶原時間?降低利伐沙班清除率?增加利伐沙班達峰時間現(xiàn)在是47頁\一共有52頁\編輯于星期六?年齡≥75歲、體重≤50kg的患者給藥劑量為15mg，1次/d。?對于HAS-BLED評分≥3的患者，建議劑量為15mg，1次/d還有哪些情況應(yīng)用利伐沙班需要減量HAS-BLED出血風(fēng)險評分危險因素評分高血壓1異常肝腎功能各記1分1或2卒中1出血1INR值不穩(wěn)定1年齡>65歲1藥物、飲酒各記1分1或2現(xiàn)在是48頁\一共有52頁\編輯于星期六常用藥物與利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯達比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應(yīng)地高辛P-gp競爭無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米P-gp競爭，弱CYP3A4抑制劑+12-180%（同時減少劑量和次數(shù)）輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）地爾硫卓P-gp競爭無反應(yīng)輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意奎尼丁P-gp競爭+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）決奈達隆P-gp競爭/CYP3A4+70-100%（美國：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/