學(xué)習(xí)記憶分子藥理學(xué)

科學(xué)家致力于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)認(rèn)知功能改善藥已經(jīng)歷了漫長(zhǎng)歲月，至今熱情不減，原因有二：其一，盡管人類的智能已越來(lái)越成熟，人類認(rèn)識(shí)世界改造世界的本領(lǐng)已超過(guò)了他們得之自然的物質(zhì)實(shí)體，超出了生物所固有的限制，但就人類的每一分子來(lái)說(shuō)，一般只能利用大腦潛力的十分之一；第一頁(yè)，共194頁(yè)。

就生理研究現(xiàn)狀來(lái)說(shuō)，人類對(duì)自己智能的科學(xué)了解還很不夠，揭開(kāi)“記憶之謎”，充分發(fā)掘和利用大腦功能，找出增進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶的方法和藥物，成為各國(guó)科學(xué)家孜孜以求的共同欲望。第二頁(yè)，共194頁(yè)。

其二，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病無(wú)一例外地都出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，老年人都為記憶減退所苦。在我國(guó)60歲以上的老人已超過(guò)一億人，這是一個(gè)多么大的數(shù)字？但目前臨床上治療認(rèn)知障礙的藥物為數(shù)極少，或效果不佳，或毒副作用較大。近年來(lái)科學(xué)家證明患有輕度認(rèn)知障礙（MCI）的病人比未出現(xiàn)MCI的病人死亡率高，發(fā)展為疾病的比例大；如能控制MCI，則發(fā)展為疾病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率大大降低。以上情況證明研制出有效安全的認(rèn)知功能改善藥物至為必要和緊迫。第三頁(yè)，共194頁(yè)。一、認(rèn)知功能的內(nèi)涵及其生物學(xué)意義第四頁(yè)，共194頁(yè)。認(rèn)知是對(duì)外界事物的全面感知，包括感覺(jué)、知覺(jué)、思維、覺(jué)醒、注意、學(xué)習(xí)、記憶、判斷、想象、概念和語(yǔ)言等心理過(guò)程。其中，學(xué)習(xí)、記憶是核心內(nèi)容，所以，實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究往往以學(xué)習(xí)、記憶功能來(lái)代表認(rèn)知功能。第五頁(yè)，共194頁(yè)。

學(xué)習(xí)至少可以分為四種形式：知覺(jué)學(xué)習(xí)、刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)和關(guān)系性學(xué)習(xí)。第六頁(yè)，共194頁(yè)。

知覺(jué)學(xué)習(xí)是對(duì)世間萬(wàn)物以及千變?nèi)f化的客觀環(huán)境進(jìn)行鑒別和歸類；

刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)是對(duì)特有的刺激進(jìn)行特定的反應(yīng)的能力，它既可以是一個(gè)簡(jiǎn)單的自衛(wèi)反應(yīng)，也可以是我們習(xí)得的一連串復(fù)雜的活動(dòng)?？茖W(xué)家們對(duì)兩種主要的刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)形式-經(jīng)典性條件反射和工具性條件反射進(jìn)行了深入地研究；

運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)是刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)的一個(gè)組成部分，是中樞的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)生了改變；

關(guān)系性學(xué)習(xí)是習(xí)得不同刺激間關(guān)聯(lián)的過(guò)程，包括空間學(xué)習(xí)，情景學(xué)習(xí)，觀察學(xué)習(xí)。第七頁(yè)，共194頁(yè)。

總之，學(xué)習(xí)可以改變我們的知覺(jué)、行為以及思考的方式，讓我們獲得知識(shí)、信息，取得經(jīng)驗(yàn)，感知和認(rèn)識(shí)世界。第八頁(yè)，共194頁(yè)。

記憶是學(xué)習(xí)訓(xùn)練的結(jié)果，通過(guò)學(xué)習(xí)而引起的行為變化被保留下來(lái)，并在需要時(shí)被提取出來(lái)，這就是記憶。第九頁(yè)，共194頁(yè)。

有些記憶僅保留幾秒鐘（稱為感覺(jué)記憶）；有些記憶可保留幾分鐘，幾小時(shí)，幾天，幾月乃至終生不忘。這類記憶又分為兩種，一種是比較不鞏固的，易忘的，不易回憶的，記憶的痕跡較弱，只能維持幾分種至幾小時(shí)，被稱為近期記憶；另一種是比較鞏固的，甚至保留終生的，在腦內(nèi)有較強(qiáng)的記憶痕跡，使儲(chǔ)存的信息能隨時(shí)被提取出來(lái)，如自己的姓名，日常用語(yǔ)等。

第十頁(yè)，共194頁(yè)。

記憶有各種分類方法，按記憶的對(duì)象和回憶的方式可分為陳述性記憶和非陳述性記憶。

陳述性記憶是使人們記住事實(shí)和事件的過(guò)程，例如記住某人地址，想起你遇到過(guò)的某人的姓名，回憶起今天上午在哪里停車等，這一類型的學(xué)習(xí)也可稱為有意識(shí)的記憶或能用語(yǔ)言表達(dá)的記憶，與之相反；

非陳述性記憶被廣泛應(yīng)用于各種學(xué)習(xí)過(guò)程，名括程序性技巧（打字、玩球等）條件反射（情緒反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)反應(yīng)等）先導(dǎo)（潛意識(shí)記憶，能影響以后的行為）和習(xí)慣的形成（操作性條件反射-動(dòng)物為獲得獎(jiǎng)勵(lì)或?yàn)E用藥物而學(xué)會(huì)某一操作等），這類學(xué)習(xí)具有自主或反射的性質(zhì)，不能用語(yǔ)言表達(dá)出來(lái)。第十一頁(yè)，共194頁(yè)。

綜上所述，學(xué)習(xí)和記憶的意義在于：人類所處的周圍環(huán)境和社會(huì)十分復(fù)雜，千變?nèi)f化，有了學(xué)習(xí)、記憶功能才能生存和正常生活，進(jìn)行人員之間的溝通和了解。學(xué)習(xí)記憶帶給人類的最大恩惠是適應(yīng)環(huán)境，認(rèn)識(shí)世界進(jìn)而改造世界，同時(shí)也改造人類自身。第十二頁(yè)，共194頁(yè)。

除學(xué)習(xí)記憶外，其它心理因素對(duì)認(rèn)知功能也十分重要。例如覺(jué)醒和注意是學(xué)習(xí)記憶的前題條件，一個(gè)學(xué)生在課堂上昏昏欲睡，他能聽(tīng)到學(xué)到什么？注意力不集中，或注意力分散，他的學(xué)習(xí)效率明顯低下。多動(dòng)癥兒童學(xué)習(xí)成績(jī)差，蓋因他患有注意缺陷。第十三頁(yè)，共194頁(yè)。

再如，一個(gè)信息到達(dá)大腦，在作出反應(yīng)前要對(duì)信息進(jìn)行加工，想象、判斷、期待、推理等心理過(guò)程在信息加工過(guò)程中起重要作用。大腦首先要對(duì)到來(lái)的信息進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)回憶類似事件的早期經(jīng)驗(yàn)，從已經(jīng)貯存了有關(guān)這方面的知識(shí)，想象可能出現(xiàn)的后果，或沒(méi)有預(yù)先貯存，但可依據(jù)已有的其他知識(shí)，以某種方式進(jìn)行推想。這樣，便可對(duì)是否要作出反應(yīng)進(jìn)行重新評(píng)價(jià)，如果估計(jì)是好的，情緒變得活躍，歡樂(lè)，決定作出反應(yīng)，接近目標(biāo)，反之，情緒變得畏懼或表現(xiàn)出憤怒，決定不予反應(yīng)或與之戰(zhàn)斗或逃走（詳見(jiàn)圖1）。

第十四頁(yè)，共194頁(yè)。圖1從知覺(jué)到?jīng)Q定和行為第十五頁(yè)，共194頁(yè)。

又如，語(yǔ)言、文字和符號(hào)是人類所特有和最重要的學(xué)習(xí)和思維方式。語(yǔ)言能促使人們使用概念進(jìn)行思維，而不用具體的東西進(jìn)行思維，這就大大簡(jiǎn)化和促進(jìn)了認(rèn)知過(guò)程，人類的語(yǔ)言也有助于建立新的暫時(shí)聯(lián)系，即使沒(méi)有物質(zhì)的刺激人們也能根據(jù)第二信號(hào)系統(tǒng)形成很多的暫時(shí)聯(lián)系。文字進(jìn)一步促進(jìn)了了解的過(guò)程，使面對(duì)面的接觸變得并非是不可少的，使人類能把長(zhǎng)期積累起來(lái)的知識(shí)和精神財(cái)富貯存起來(lái)，從一個(gè)人傳給另一個(gè)人，從這一代傳給下一代。第十六頁(yè)，共194頁(yè)。二、認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)系統(tǒng)

第十七頁(yè)，共194頁(yè)。

目前學(xué)者們主張采用行為學(xué)和電生理學(xué)方法來(lái)評(píng)價(jià)藥物對(duì)認(rèn)知功能的作用，這兩種方法結(jié)合起來(lái)使用比較合理、客觀和符合心理生理學(xué)原則，下面介紹采用這兩種方法的根據(jù)、原理和優(yōu)缺點(diǎn)。第十八頁(yè)，共194頁(yè)。

學(xué)習(xí)記憶是一種心理過(guò)程，不可能直接測(cè)量，只有根據(jù)觀察到的刺激反應(yīng)來(lái)推測(cè)腦內(nèi)發(fā)生的過(guò)程。對(duì)腦內(nèi)記憶過(guò)程的研究只能從人類或動(dòng)物學(xué)習(xí)某項(xiàng)任務(wù)后間隔一定時(shí)間，測(cè)量他們的操作成績(jī)和反應(yīng)時(shí)間來(lái)衡量這些過(guò)程的編碼形式、貯存量和他們依賴的條件等等。行為學(xué)方法：第十九頁(yè)，共194頁(yè)。

研究學(xué)習(xí)記憶的行為學(xué)方法不下百余種，有懲罰性效應(yīng)，有獎(jiǎng)勵(lì)性效應(yīng)，不管是哪種類型的學(xué)習(xí)記憶方法，其基礎(chǔ)都是條件反射，即內(nèi)在和外界刺激作用于感受器，轉(zhuǎn)換為神經(jīng)沖動(dòng)，沿著傳入神經(jīng)到達(dá)中樞后，經(jīng)加工又沿著傳出神經(jīng)到達(dá)效應(yīng)器（肌肉和腺體等）引起反應(yīng)。第二十頁(yè)，共194頁(yè)。

以回避性條件反射為例，小鼠從安全平臺(tái)跳下來(lái)會(huì)受到電刺激，電刺激引起的痛覺(jué)沿傳入神經(jīng)到達(dá)中樞，經(jīng)中樞識(shí)別這是一種傷害性刺激，于是沿著傳出神經(jīng)下達(dá)回避反應(yīng)的指令，小鼠跳回安平臺(tái)，以逃避再次電刺激。聰明的小鼠能記住平臺(tái)下的銅柵有電，待在平臺(tái)上才安全。反復(fù)接受電刺激（稱為錯(cuò)誤）說(shuō)明學(xué)習(xí)成績(jī)差，或?qū)以怆姄舳惶踊仄脚_(tái)進(jìn)行回避，說(shuō)明有記憶障礙。第二十一頁(yè)，共194頁(yè)。

行為學(xué)測(cè)定操作簡(jiǎn)單，可以定量測(cè)定潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)，實(shí)驗(yàn)時(shí)間短，短時(shí)間內(nèi)可完成百余只動(dòng)物試驗(yàn)，故廣為應(yīng)用。其缺點(diǎn)是影響行為學(xué)結(jié)果的因素多，動(dòng)物個(gè)體間的差異大，對(duì)測(cè)定的時(shí)間和環(huán)境因素要求嚴(yán)格，重復(fù)性差。第二十二頁(yè)，共194頁(yè)。

腦神經(jīng)元猶如其他細(xì)胞一樣，具有生物電。雖然這些電信號(hào)非常微弱，但經(jīng)放大后，輸入陰極射線示波器，便可被觀察或記錄下來(lái)。本實(shí)驗(yàn)主要是利用電生理技術(shù)測(cè)定突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（longtermpotentiation,LTP）。LTP是指在一定強(qiáng)度和頻率的刺激下，突觸傳遞會(huì)增強(qiáng)，并維持較長(zhǎng)的時(shí)間。LTP分為誘導(dǎo)，表達(dá)和維持三個(gè)時(shí)相。細(xì)胞外記錄LTP表現(xiàn)為場(chǎng)電位增大，峰電位（PS）幅度增大，潛伏期縮短。電生理實(shí)驗(yàn)：第二十三頁(yè)，共194頁(yè)。

越來(lái)越多的資料顯示，海馬結(jié)構(gòu)中的LTP現(xiàn)象與多種形式的學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)密切相關(guān)。現(xiàn)普遍認(rèn)為L(zhǎng)TP是在突觸和細(xì)胞水平上的一種學(xué)習(xí)形式，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。因此，它用于認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)是相當(dāng)合理的。這一技術(shù)所需設(shè)備不多，操作不復(fù)雜，更為重要的是結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性好，腦內(nèi)給藥只需很少量樣品。促智藥在臨床應(yīng)用多為時(shí)間長(zhǎng)和采用口服給藥，為符合臨床給藥情況，可采用清醒動(dòng)物或自由活動(dòng)大鼠進(jìn)行口服給藥和LTP測(cè)量，這樣，既符合臨床給藥情況又可排除麻醉藥（麻醉鼠實(shí)驗(yàn)）對(duì)LTP的影響。第二十四頁(yè)，共194頁(yè)。認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的一些特殊考慮：

1、各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的記憶障礙的原因是不同的，有的病因比較單一，有的病因是綜合性的，在病程和發(fā)病機(jī)制上也有所不同。如果要研究發(fā)現(xiàn)一種針對(duì)某個(gè)疾病的認(rèn)知功能改善藥，須作特殊考慮，也即在病理模型上要基本符合該病的病因和發(fā)病機(jī)制，用一般常規(guī)記憶障礙模型是不可取的。

第二十五頁(yè)，共194頁(yè)。

例如老年癡呆，其主要臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性記憶和其他認(rèn)知功能障礙，除了中樞膽堿系統(tǒng)的功能，結(jié)構(gòu)的缺陷，還有Aβ、早老素、載脂蛋白E4，神經(jīng)纖維纏結(jié)和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，自由基生成增多，興奮性毒性參與記憶障礙的形成。無(wú)論是應(yīng)用東莨菪堿，缺血、缺氧、氧應(yīng)激或損毀中樞膽堿神經(jīng)的模型都不能反映老年癡呆認(rèn)知障礙的特點(diǎn)。第二十六頁(yè)，共194頁(yè)。

目前評(píng)價(jià)老年癡呆認(rèn)知改善藥，最好采用APP轉(zhuǎn)基因鼠或老年鼠。前者可觀察到Aβ沉積，神經(jīng)元凋亡，腦內(nèi)乙酰膽堿及其受體密度下調(diào)和胞內(nèi)鈣超載、自由基、興奮性毒性等表現(xiàn)，這種鼠的記憶障礙隨年齡增長(zhǎng)而加重；后者在生物、形態(tài)等方面與老年癡呆近似，有時(shí)也有Aβ沉積，其認(rèn)知障礙也隨年齡增大而加重。要觀察藥物對(duì)符合該病的病因其他疾病認(rèn)知障礙的影響，制做的模型也盡可能符合該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制，在此不贅。第二十七頁(yè)，共194頁(yè)。2、全球科學(xué)家為發(fā)展認(rèn)知功能改善藥進(jìn)行了積極的探索和艱苦的努力，研究方向大致分為兩類：一類是研究開(kāi)發(fā)認(rèn)知障礙改善藥，用于疾病的治療，一類是研究尋找認(rèn)知功能促進(jìn)藥，后一類又稱為促智藥（nootropics），這個(gè)詞是從希臘noos（腦）和tropein（指向）組合而成，可釋作促智藥或向智藥。第二十八頁(yè)，共194頁(yè)。

從事和器重這類藥的科學(xué)家認(rèn)為，促智藥應(yīng)能促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶或?qū)p傷的學(xué)習(xí)或腦損傷起保護(hù)作用?？梢?jiàn)，促智藥既能增進(jìn)正常人的智力，又能預(yù)防認(rèn)知障礙的光臨。應(yīng)該指出的是，這類藥的研究必須采用正常動(dòng)物包括成年鼠和幼年鼠，在觀察指標(biāo)上也有特殊要求：（1）是否促進(jìn)了神經(jīng)發(fā)育（2）是否提高了神經(jīng)可塑性如突觸可塑性，海馬神經(jīng)發(fā)生（3）是否啟動(dòng)了神經(jīng)保護(hù)機(jī)制或神經(jīng)保護(hù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，前者如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成和表達(dá)，后者如cAMP-PKA-CREB磷酸化一轉(zhuǎn)錄和表達(dá)有神經(jīng)保護(hù)作用的基因產(chǎn)物。

第二十九頁(yè)，共194頁(yè)。三、學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)生理生化和分子生物學(xué)機(jī)制第三十頁(yè)，共194頁(yè)。3.1.學(xué)習(xí)、記憶的基本概念及神經(jīng)生理生化機(jī)制（一）學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)是指新行為（經(jīng)驗(yàn)）的獲得和發(fā)展。可分為以下的類型：1．慣性（habituation）2．聯(lián)合學(xué)習(xí)（associativelearning）（1）經(jīng)典性條件反射（classicalconditioning）（2）操作性條件反射（operantconditioning）（3）碰試或嘗試錯(cuò)誤（trial&error）3．潛伏學(xué)習(xí)（latentlearning）4．頓悟?qū)W習(xí)（insightlearning）（1）期待（expectency）（2）完性知覺(jué)（Gestaltperception）（3）學(xué)習(xí)系列（learningsets）5．語(yǔ)言學(xué)習(xí)或第二信號(hào)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)6．模仿（imitation）7．玩耍（play）8．銘記（imprinting）第三十一頁(yè)，共194頁(yè)。

在上述學(xué)習(xí)類型中，“慣化”是普遍存在于動(dòng)物和人類的一種學(xué)習(xí)現(xiàn)象。有人認(rèn)為“嘗試錯(cuò)誤”是動(dòng)物或人學(xué)習(xí)的一種基本規(guī)律，可是，也有人用實(shí)驗(yàn)證明，動(dòng)物并不總是靠盲目地嘗試錯(cuò)誤解決問(wèn)題，有時(shí)它可以突然抓到問(wèn)題的關(guān)鍵，因而把這種學(xué)習(xí)叫做“頓悟”，還有像巴甫洛夫這樣的科學(xué)家根據(jù)條件反射實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為學(xué)習(xí)的過(guò)程就是建立條件反射的過(guò)程。第三十二頁(yè)，共194頁(yè)。（二）記憶記憶是指習(xí)得的行為的保持和再現(xiàn)，記憶的過(guò)程可分為識(shí)記或獲得（registration或acquisition）、貯存和鞏固（store和consolidation）以及再現(xiàn)或再認(rèn)（retrieval或recognition）三個(gè)階段。根據(jù)記憶的內(nèi)容，可分為形象記憶（表象記憶）和運(yùn)動(dòng)記憶（動(dòng)作記憶）。根據(jù)記憶中信息貯存持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，又可分為感覺(jué)記憶、短時(shí)記憶（又叫第一級(jí)記憶）和長(zhǎng)時(shí)記憶（又分第二級(jí)記憶和第三級(jí)記憶）等類。關(guān)于人類各記憶類型的特征，可參看表1。表1人類各記憶類型的特征2感覺(jué)性記憶短時(shí)記憶第一級(jí)記憶長(zhǎng)時(shí)記憶第二級(jí)記憶第三級(jí)記憶容量信息傳至感受器極其有限小很大很大保持少于1秒幾秒鐘幾分鐘至幾年永久儲(chǔ)存在感知中自動(dòng)存入通過(guò)語(yǔ)言表達(dá)按先后到達(dá)順序存入需經(jīng)復(fù)習(xí)按語(yǔ)義和信息重要性加以儲(chǔ)存反復(fù)實(shí)踐再現(xiàn)限定于讀出速度迅速慢迅速信息類型感覺(jué)語(yǔ)言所有類型所有類型遺忘類型漸弱和消失新信息代替舊信息順行性和逆行性干擾可能無(wú)遺忘第三十三頁(yè)，共194頁(yè)。（三）學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)生理生化機(jī)制1．神經(jīng)元機(jī)制神經(jīng)回路學(xué)說(shuō)認(rèn)為，學(xué)習(xí)過(guò)程是有許多神經(jīng)元群參加的，神經(jīng)元往往是以一定時(shí)空模式相互聯(lián)結(jié)起來(lái)以形成回路。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮層中存在大量閉合回路，它是實(shí)現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶的最簡(jiǎn)單的神經(jīng)回路。當(dāng)這種回路中有神經(jīng)沖動(dòng)反復(fù)運(yùn)行時(shí)，便向四周傳遞興奮信息，從而形成反響回路（reverberatingcircuit）。該回路的形成，對(duì)學(xué)習(xí)記憶起著決定性作用。反響回路的活動(dòng)可因無(wú)關(guān)信息的干擾，新信號(hào)的出現(xiàn)或其它原因終止回路的活動(dòng)，故其持續(xù)時(shí)間是有限的。但如果反復(fù)運(yùn)行的神經(jīng)沖動(dòng)，帶來(lái)了有關(guān)突觸的結(jié)構(gòu)改變，這時(shí)不穩(wěn)定的記憶痕跡便鞏固成為結(jié)構(gòu)痕跡。激活相應(yīng)的突觸即可再現(xiàn)記憶的內(nèi)容。神經(jīng)沖動(dòng)反復(fù)運(yùn)行的概念與人們的這一主觀體驗(yàn)是一致的；我們?yōu)榱藢W(xué)習(xí)某件事，必須多次復(fù)習(xí)，也即讓它不斷地通過(guò)我們的意識(shí)，以求最終保持下來(lái)。第三十四頁(yè)，共194頁(yè)。

再一種理論認(rèn)為，在學(xué)習(xí)過(guò)程中，突觸的效能發(fā)生了變化，或說(shuō)產(chǎn)生了突觸傳遞的易化作用。已有許多實(shí)驗(yàn)證明，在長(zhǎng)短不同的一串強(qiáng)直刺激作為“條件”刺激作用于突觸后，同樣刺激引起的反應(yīng)要比對(duì)照的大，此稱之為強(qiáng)直后強(qiáng)化（PTP）。PTP這一現(xiàn)象在神經(jīng)系統(tǒng)中較為常見(jiàn)。由于海馬被認(rèn)為與人類記憶有較大關(guān)系，所以對(duì)海馬PTP的研究就格外引人注目。第三十五頁(yè)，共194頁(yè)。Bliss等證明，每隔半小時(shí)左右給一串強(qiáng)直刺激后，從海馬顆粒層細(xì)胞外記錄中觀察到，最初幾串強(qiáng)直刺激并不引起明顯的PTP，但隨著所給強(qiáng)直刺激的增多，PTP的幅度既高，持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。其可能的機(jī)制是：突觸前軸突膜由于受到反復(fù)的刺激，導(dǎo)致動(dòng)作電位幅度變大和突觸前鈣離子濃度升高，二者均使神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，突觸傳遞功能因而得到改善。Dolphin觀察到強(qiáng)直刺激引起的長(zhǎng)期強(qiáng)化（LTP）伴有突觸前纖維谷氨酸釋放的持續(xù)增加，認(rèn)為這一興奮性遞質(zhì)的釋放至少是LTP的一個(gè)機(jī)制。第三十六頁(yè)，共194頁(yè)。

另外，突觸的易化反映突觸部位的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變。這一看法得到以下兩組實(shí)驗(yàn)的支持：其一，小鼠于出生后立即被移去雙眼或飼養(yǎng)在黑暗環(huán)境里，由于視覺(jué)皮層廢用的結(jié)果，在組織學(xué)和功能上均見(jiàn)退行性改變；其二，Rosenzweig等觀察到，在豐富環(huán)境中生活30至160天的大鼠，其大腦皮層的重量及厚度較之枯燥環(huán)境和一般標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)組有明顯增加。幼鼠從斷乳開(kāi)始在豐富的環(huán)境中生活僅4天，就可引起腦和皮層重量的明顯增加。其他作者得到相似的結(jié)果。并證明豐富環(huán)境中生活的大鼠皮層在微觀結(jié)構(gòu)方面的變化表現(xiàn)為神經(jīng)元的樹(shù)突的長(zhǎng)度和分支均增加以及膠質(zhì)細(xì)胞增多等。由這些微結(jié)構(gòu)的變化，使人可以推測(cè)神經(jīng)元之間的相互聯(lián)系增加，反映某些新的聯(lián)系的建立，而膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加可以對(duì)活躍的神經(jīng)元起到更好的支持作用。第三十七頁(yè)，共194頁(yè)。2．生化機(jī)制學(xué)習(xí)記憶的生化學(xué)說(shuō)主要用來(lái)解釋長(zhǎng)記憶的形成。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，通過(guò)學(xué)習(xí)而獲得的經(jīng)驗(yàn)與行為，是由神經(jīng)元內(nèi)部的RNA分子的結(jié)構(gòu)承擔(dān)貯存任務(wù)，也即通過(guò)細(xì)胞核特殊RNA結(jié)構(gòu)變化的密碼使新的經(jīng)驗(yàn)長(zhǎng)久保存下來(lái)。Hyden在不同種動(dòng)物中進(jìn)行不同要求的學(xué)習(xí)訓(xùn)練時(shí)，發(fā)現(xiàn)在訓(xùn)練所要求的腦的相應(yīng)機(jī)能部位中RNA增加，其增加的程度與訓(xùn)練時(shí)間成正比。另有實(shí)驗(yàn)證明，在某類學(xué)習(xí)過(guò)程中RNA的四種核苷酸組不能排除這種改變純系非特異性的。第三十八頁(yè)，共194頁(yè)。

為了尋找RNA與學(xué)習(xí)、記憶的特異性關(guān)系，有人進(jìn)行了所謂“記憶遷移”的實(shí)驗(yàn)，即從受過(guò)某種訓(xùn)練而具有某種經(jīng)驗(yàn)的動(dòng)物腦中提取RNA而后將這種RNA注射到未經(jīng)訓(xùn)練的動(dòng)物身上，看其能否較容易地獲得那種經(jīng)驗(yàn)，雖有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是陽(yáng)性的，但重復(fù)性很低。關(guān)于記憶物質(zhì)的另外一種假定，即認(rèn)為存在著某種特殊的蛋白質(zhì)承擔(dān)記憶貯存任務(wù)。人的大腦可以產(chǎn)生100×109個(gè)不同的蛋白質(zhì)。通過(guò)學(xué)習(xí)產(chǎn)生的新蛋白質(zhì)在幾分鐘內(nèi)即可構(gòu)成記憶系統(tǒng)。反之，用蛋白質(zhì)合成抑制劑如嘌呤霉素，環(huán)己酰亞胺、茴香霉素等觀察到，腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到明顯抑制時(shí)，記憶過(guò)程也遭到破壞。第三十九頁(yè)，共194頁(yè)。

但持反對(duì)意見(jiàn)的也甚多：（1）蛋白質(zhì)合成受抑制及其引起記憶障礙的程度之間往往無(wú)平行關(guān)系；（2）蛋白質(zhì)合成抑制劑在引起記憶障礙的同時(shí)，機(jī)體正常組織也蒙受損害，不能排除非特異性因素影響；（3）一些化學(xué)藥品可拮抗蛋白質(zhì)合成抑制劑引起的記憶缺失，但這些藥品并不影響蛋白質(zhì)的合成。盡管如此，一般仍認(rèn)為新蛋白質(zhì)的合成的學(xué)習(xí)中有重要意義。第四十頁(yè)，共194頁(yè)。3．神經(jīng)遞質(zhì)、激素和肽類物質(zhì)的作用

膽堿能系統(tǒng)與記憶過(guò)程密切相關(guān)，膽堿能突觸（主要是M型）可能是記憶貯存的內(nèi)存系統(tǒng)之一。兒茶酚胺類系統(tǒng)（主要是α-腎上腺能激活系統(tǒng)和多巴胺能神經(jīng)激活系統(tǒng)）可能不包含記憶的徑路，但具有外在調(diào)節(jié)作用，這類作用很可能與動(dòng)機(jī)、情緒和覺(jué)醒有關(guān)。相反，5-HT和GABA可能阻抑學(xué)習(xí)和記憶。第四十一頁(yè)，共194頁(yè)。

已知可影響學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)肽包括：血管加壓素，催產(chǎn)素，ACTH，MSH，賴氨酸垂體激素，促甲狀腺激素釋放激素，促黃體素釋放激素和腦啡肽類等。目前以ACTH、加壓素和鴉片肽類研究最多。在肽類研究中，有幾點(diǎn)進(jìn)展：（1）它們對(duì)學(xué)習(xí)記憶的作用與其經(jīng)典的生理活性無(wú)關(guān)。（2）ACTH和MSH的活性片斷均為ACTH4~10。第四十二頁(yè)，共194頁(yè)。

（3）上述許多肽類物質(zhì)已人工合成成功并合成了大量類似物和衍生物。構(gòu)效關(guān)系的研究為找出活性基團(tuán)和指導(dǎo)新藥尋找起到很大作用。例如ACTH4~9，其8位精氨酸由賴氨酸取代，9位色氨酸由苯丙氨酸取代和甲硫氨酸殘基的-SCH3氧化成為—S＝O或變成SO2，其行為活性增加1,000倍。又如血管加壓素，已弄清N-末端的環(huán)結(jié)構(gòu)主要影響記憶的鞏固，而C-末端氨基酸與記憶再現(xiàn)有關(guān)。（4）關(guān)于下丘腦肽如ACTH、MSH和血管加壓素等促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制，據(jù)認(rèn)為與腦內(nèi)新蛋白質(zhì)合成有關(guān)。但也有人認(rèn)為加壓素主要是通過(guò)去甲腎上腺素能系統(tǒng)而發(fā)揮作用。鴉片樣肽對(duì)學(xué)習(xí)記憶的作用可能是影響情緒、動(dòng)機(jī)和引起欣快等的結(jié)果。第四十三頁(yè)，共194頁(yè)。3.2藥物作用與神經(jīng)可塑性第四十四頁(yè)，共194頁(yè)。神經(jīng)可塑性是神經(jīng)系統(tǒng)的基本特征之一，是現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)的熱點(diǎn)之一。神經(jīng)可塑性是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)上的可修飾性，它體現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞新生、突起再生、突觸可塑、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組和功能腦區(qū)轉(zhuǎn)移等，其生化改變涉及神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)及其受體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、基因、蛋白等等。它的這一特點(diǎn)使它具有延緩衰老、延緩疾病發(fā)展過(guò)程或加快疾病康復(fù)等作用。神經(jīng)可塑性的主要表現(xiàn)是突觸可塑性，突觸可塑性分為突觸結(jié)構(gòu)可塑性和突觸功能可塑性。前者指突觸形態(tài)的改變、新的突觸連接形成和突觸功能的建立，是一持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的可塑性，后者是指突觸的反復(fù)活動(dòng)引致突觸傳遞效率的增加或降低，包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），這二者被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。神經(jīng)可塑性研究的一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是成年哺乳動(dòng)物的齒狀回中仍保有一群具有自我分裂、增殖和分化成神經(jīng)元的前體細(xì)胞，增生后分化成神經(jīng)元移入顆粒層伸出軸突到苔蘚纖維通路組成突觸連接，在生理?xiàng)l件下這些細(xì)胞的再生能力很低，但特殊的環(huán)境和某些病理?xiàng)l件以及某些生成因子作用下增殖水平急劇升高產(chǎn)生大量新生神經(jīng)元，這是最有意義、最完美的神經(jīng)可塑性。第四十五頁(yè)，共194頁(yè)。認(rèn)知功能障礙的治療：認(rèn)知是大腦對(duì)外界事物的全面感知，包括感覺(jué)、知覺(jué)、思維、注意、學(xué)習(xí)、推理、判斷、想象、概念和語(yǔ)言等心理過(guò)程，是腦的高級(jí)功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病無(wú)一例外地都出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。治療認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)是提高神經(jīng)可塑性，包括提高突觸效能和結(jié)構(gòu)可塑性，啟用閑置神經(jīng)通路或促進(jìn)新的有效神經(jīng)通路的形成，合成和釋放乙酰膽堿等易化學(xué)習(xí)記憶的物質(zhì)，刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化成新的神經(jīng)元等等。抑郁癥的治療：抑郁癥是人類常見(jiàn)的情感性障礙疾病。過(guò)去認(rèn)為主要病因是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，現(xiàn)代研究已探明抑郁癥的產(chǎn)生的主要發(fā)病機(jī)制是興奮性氨基酸和腎上腺皮質(zhì)酮釋放和BDNF表達(dá)降低，導(dǎo)致能量耗竭，神經(jīng)發(fā)生受抑制加速海馬神經(jīng)元萎縮以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗抑郁藥治療可上調(diào)BDNF表達(dá)，抑制興奮性氨基酸和腎上腺皮質(zhì)酮的釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡，增加神經(jīng)發(fā)生。第四十六頁(yè)，共194頁(yè)。腦卒中和腦外傷的康復(fù)治療腦卒中和腦外傷的治療原則是基于下述理論：神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，豐富環(huán)境對(duì)腦發(fā)育和腦損傷修復(fù)有顯著的促進(jìn)作用，也即豐富環(huán)境可刺激和引起神經(jīng)可塑性的變化。豐富環(huán)境是復(fù)雜的無(wú)生命物與社會(huì)刺激的復(fù)合體，例如動(dòng)物的飼養(yǎng)空間增大，內(nèi)置物體豐富而新奇，成員較多，不僅提供了多感官刺激和運(yùn)動(dòng)的機(jī)會(huì)，而且賦予了相互間社交行為的可能，眾多的研究證實(shí)，豐富環(huán)境可引起神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化如腦質(zhì)量增加、體積增大、皮質(zhì)增厚，腦血管生成也有增加，重要的形態(tài)學(xué)改變包括神經(jīng)元樹(shù)突變長(zhǎng)，樹(shù)突狀分支增加，樹(shù)突棘數(shù)目增多，軸突增多，新突觸連接形成增多，豐富環(huán)境還可引起神經(jīng)生長(zhǎng)因子、離子型谷氨酸受體和即早基因的變化。因而豐富的康復(fù)訓(xùn)練是治療腦卒中腦外傷后遺癥，加速康復(fù)的基本原則。此外，值得提出的是一些中藥及有效或分能模擬豐富環(huán)境引起的有利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。第四十七頁(yè)，共194頁(yè)。3.3認(rèn)知功能與神經(jīng)發(fā)生第四十八頁(yè)，共194頁(yè)。認(rèn)知功能障礙的根本原因是腦組織受損、神經(jīng)細(xì)胞丟失，成年腦的海馬組織保留一群神經(jīng)干細(xì)胞，它具有自我分裂的能力并能分化成神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。有學(xué)者研究認(rèn)為每天由神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)元有數(shù)千之多，它的增加對(duì)保持認(rèn)知功能有關(guān)，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的因素有以下幾種：1．年齡和性別嚙齒動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生隨年齡增大而減少，如DG大鼠21月齡時(shí)的顆粒層的神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)減少到6月齡的10%，在雌性鼠雌激素能刺激神經(jīng)發(fā)生，月經(jīng)前雌激素水平最高，新產(chǎn)生的神經(jīng)元增多，此外，懷孕和哺乳期的神經(jīng)發(fā)生也增多。2．環(huán)境因素學(xué)習(xí)和豐富環(huán)境刺激神經(jīng)發(fā)生，相反，枯燥環(huán)境和應(yīng)激減少神經(jīng)發(fā)生，不過(guò)環(huán)境因素對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響因動(dòng)物品種而異，如應(yīng)激素引起大鼠DG神經(jīng)發(fā)生減少，卻引起小鼠DG神經(jīng)發(fā)生增加。第四十九頁(yè)，共194頁(yè)。3．飲食如饑餓使神經(jīng)發(fā)生增加，飲酒過(guò)多使海馬神經(jīng)發(fā)生減少。4．生長(zhǎng)因子bFGF可使SVZ前體細(xì)胞增殖，增加神經(jīng)發(fā)生的其它生長(zhǎng)因子包括BDNF，VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子-1）。5．腦中病理?xiàng)l件中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患和損傷均能影響神經(jīng)發(fā)生、蒙古沙鼠全腦缺血10分鐘12周后齒狀回的細(xì)胞增殖增加了12倍，腦損傷也增加神經(jīng)發(fā)生，最近有研究證明，腦損傷后SVZ的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的增殖能持續(xù)至少一年，癲癇也增加鼠齒狀回神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)退行性疾病為AD，HD抑制神經(jīng)發(fā)生，但也有相反的報(bào)道。第五十頁(yè)，共194頁(yè)。人類干細(xì)胞的臨床應(yīng)用前景有關(guān)干細(xì)胞的生物醫(yī)學(xué)研究才剛剛開(kāi)始，但該領(lǐng)域的進(jìn)展十分迅猛。經(jīng)過(guò)多年的基礎(chǔ)研究之后，現(xiàn)在，科學(xué)家們已開(kāi)始將干細(xì)胞作為一種疾病治療的工具和基礎(chǔ)進(jìn)行探討。首先，干細(xì)胞可以替代在疾病中損傷的細(xì)胞。關(guān)于這一點(diǎn)，最常被討論的是干細(xì)胞在移植治療方面的潛在應(yīng)用價(jià)值，換句話說(shuō)，就是干細(xì)胞可以用來(lái)替代那些因疾病和外傷而受到損傷的組織。第二，在胚胎發(fā)育學(xué)領(lǐng)域，胚胎干細(xì)胞無(wú)疑是一個(gè)非常重要的研究工具。通過(guò)對(duì)胚胎干細(xì)胞的深入探討，我們有可能能夠搞清，在胚胎發(fā)育過(guò)程中一些基因和生長(zhǎng)因子等分子所起的作用。第三，干細(xì)胞可以充當(dāng)基因載體，將基因或一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子帶入到特定的腦區(qū)。最后，篩選可能的治療性藥物，發(fā)現(xiàn)有毒物質(zhì)和發(fā)展基因操作的新方法等方面的研究，也要依賴于干細(xì)胞相關(guān)工作。下面，我們將重點(diǎn)介紹人類干細(xì)胞的應(yīng)用前景。第五十一頁(yè)，共194頁(yè)。1．腫瘤研究干細(xì)胞治療是腫瘤研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。人類多能干細(xì)胞對(duì)腫瘤研究和降低腫瘤負(fù)擔(dān)是十分重要的。主要原因有以下兩點(diǎn)。第一，多能干細(xì)胞可以被用于對(duì)抗癌癥治療中細(xì)胞毒藥物引起的毒副作用。目前，骨髓和外周血多能干細(xì)胞已被用于高劑量化療后病人造血和免疫系統(tǒng)的重建。但實(shí)際上，多能干細(xì)胞對(duì)于骨髓移植患者免疫反應(yīng)性的完全重建，可能有著更大的潛在價(jià)值，這就意味著，它們可能有助于腫瘤的免疫或疫苗研究的發(fā)展。此外，癌癥化療對(duì)其他組織器官造成的損害，也可以通過(guò)補(bǔ)充相應(yīng)的干細(xì)胞得到緩解，例如，給患者的心肌注射多能干細(xì)胞可能能夠達(dá)到永久性地逆轉(zhuǎn)某些化療藥物引起的心肌毒作用，而向病人腦內(nèi)注射由多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞也同樣可以重建由于腫瘤治療而損傷的腦功能。第二，由于腫瘤細(xì)胞具備某些干細(xì)胞特性，特別是自我更新能力，因此，對(duì)干細(xì)胞的分子生物學(xué)特性的深入研究，將有助于科學(xué)家們理解，在強(qiáng)烈化療之后為什么腫瘤細(xì)胞依然能夠存活，進(jìn)而找到能夠解決該問(wèn)題的腫瘤治療方法。第五十二頁(yè)，共194頁(yè)。2．神經(jīng)功能紊亂、衰老、中風(fēng)和脊髓損傷臨床醫(yī)學(xué)方面，干細(xì)胞研究在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中的潛在意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他領(lǐng)域。一個(gè)很明顯的原因就在于，諸如帕金森病，阿爾茨海默病，脊髓損傷，中風(fēng)，腦外傷和多發(fā)性硬化等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理表現(xiàn)無(wú)一例外都涉及到了神經(jīng)細(xì)胞的丟失。在這種情況下，由人類多能干細(xì)胞分化來(lái)的的類型的神經(jīng)細(xì)胞移植，不僅可以替代那些丟失的細(xì)胞，而且能夠引起功能的恢復(fù)。3．帕金森病在帕金林病治療方面，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療方式，給各種以重建中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能為目的的研究提供了一很好的范例。與其他紊亂相類似，細(xì)胞移植和營(yíng)養(yǎng)因子導(dǎo)入兩方面的工作都在進(jìn)展之中，而且初步結(jié)果顯示，兩種策略都有成功的希望，特別是胎腦相應(yīng)組織的移植工作，結(jié)果十分令人鼓舞。體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，植入的神經(jīng)元有活性，而且在其軸突所到之處，多巴胺合成和釋放得以恢復(fù)至接近正常的水平；相應(yīng)地，在嚙齒類動(dòng)物和猴子的疾病模型上，動(dòng)物的行為缺陷也有明顯的改善。很顯然，功能的改善依賴于植入細(xì)胞與宿主紋狀體之間特定的相互關(guān)聯(lián)的建立，以及植入細(xì)胞的長(zhǎng)期存活。第五十三頁(yè)，共194頁(yè)。4．亨廷頓病亨廷頓病是先天遺傳性疾病，是一種由于對(duì)缺陷的亨廷頓蛋白異常處理而導(dǎo)致的進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變，受累部位主要在紋狀體和皮層兩處。該病的許多癥狀都是由于缺乏從紋狀體發(fā)往其他諸如蒼白球等處的抑制性神經(jīng)連接造成的，因而細(xì)胞替代治療的目標(biāo)就是希望能夠重建這些抑制性聯(lián)系。由于丟失的神經(jīng)元位于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的皮層-紋狀體-蒼白球環(huán)路之中，因此植入神經(jīng)元發(fā)揮正常功能不僅有賴于與合適的突觸后靶點(diǎn)形成聯(lián)系，而且還要依靠接受正確的傳入信號(hào)。研究表明，來(lái)自發(fā)育中的胚胎前腦紋狀體原基的前體細(xì)胞植入后，可以在植入部位形成一個(gè)類似紋狀體的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)中的某些細(xì)胞可進(jìn)一步分化為成熟的紋狀體投影神經(jīng)元，該種神經(jīng)元接受來(lái)自皮層、丘腦和黑質(zhì)等處的突觸傳入信號(hào)，并向去神經(jīng)支配的蒼白球發(fā)出GABA能的神經(jīng)突觸。這種在神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路水平的重建，足以逆轉(zhuǎn)疾病造成的動(dòng)作和認(rèn)知等方面的損傷，這一點(diǎn)在大鼠模型和紋狀體結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的猴子模型上均已看到。事實(shí)上，在大鼠的HD模型中，植入細(xì)胞甚至能夠重建動(dòng)物形成和維持某些動(dòng)作習(xí)慣的能力，而該能力無(wú)論在動(dòng)物還是人類都被認(rèn)為是一種依賴于紋狀體的程序性的學(xué)習(xí)過(guò)程。該現(xiàn)象提示我們，植入的紋狀體原基能夠重建動(dòng)物的習(xí)慣形成系統(tǒng)，而且該系統(tǒng)還能夠整合并連接于宿主動(dòng)物的皮層-紋狀體神經(jīng)環(huán)路之中。第五十四頁(yè)，共194頁(yè)。5．中風(fēng)腦局部發(fā)生缺血性損傷之后，細(xì)胞移植能否重建被破壞的神經(jīng)環(huán)路，并最終引發(fā)功能的恢復(fù)呢？在全腦缺血模型中，以上設(shè)想至少在某種程度上是實(shí)現(xiàn)了。該研究將來(lái)自胚胎海馬組織的細(xì)胞植入了受損大鼠海馬的CA1區(qū)，如果移植細(xì)胞來(lái)自同種屬大鼠的CA1區(qū)域，并且能夠建立移植物-宿主之間的相互連接的話，動(dòng)物的功能恢復(fù)是十分顯著的。在局部缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，將胚胎皮層?xì)胞移植入梗死的皮層之后，移入細(xì)胞能夠接受到來(lái)自皮層、丘腦和皮層下神經(jīng)核的傳入信號(hào)，但由它向宿主腦內(nèi)發(fā)出的傳出信號(hào)卻極少。在該實(shí)驗(yàn)中，只有當(dāng)接受移植的動(dòng)物被喂養(yǎng)于豐富環(huán)境之中時(shí)，方可表現(xiàn)出功能的改善，具體的機(jī)制目前還未明確。6．脊髓損傷近來(lái)，有一些研究者開(kāi)始嘗試著用干細(xì)胞替代受損丟失的髓鞘形成細(xì)胞，例如，在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，他們已觀察到干細(xì)胞的確有助于髓鞘的再生。在實(shí)驗(yàn)中，他們用化學(xué)方法制造了大鼠的脫髓鞘模型，然后在受損局部植入了小鼠的胚胎干細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，植入干細(xì)胞組動(dòng)物后肢又重獲了一定的活動(dòng)能力，但他們卻無(wú)法確定，這種功能的有限恢復(fù)，到底是由于髓鞘再生還是由該治療所造成的其他未確定的營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)所致。第五十五頁(yè)，共194頁(yè)。7．精神和行為紊亂大量證據(jù)表明，精神分裂癥、孤獨(dú)癥、躁狂-抑郁癥以及一些記憶障礙等精神行為紊亂性疾患的病因都是腦內(nèi)神經(jīng)通路或化學(xué)遞質(zhì)的永久性破壞造成的。科學(xué)家們正在謀略搞清這些腦功能的破壞究竟發(fā)生于何處，又騍怎樣發(fā)生的。例如，有人利用非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型探討了這樣一個(gè)假說(shuō)的可能性，即造成精神分裂的原因，是在人類發(fā)育的某階段成熟的腦細(xì)胞受到了損害。如果這一假說(shuō)受到了支持，多能干細(xì)胞的研究便提供了一個(gè)窗口，從這一窗口，我們不但能夠看到在精神分裂病人的腦中，究竟是什么發(fā)生了異常改變，而且可以尋找那些能夠糾正這一致命性疾病的措施。相似地，對(duì)于像孤獨(dú)癥等發(fā)育紊亂性疾病的治療，干細(xì)胞研究也同樣提供了一線希望。綜上所述，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，干細(xì)胞研究的前景是十分樂(lè)觀的，但同時(shí)，我們也面臨著許多重大的障礙。例如控制著干細(xì)胞存活和分化的精確的因素以及如何把細(xì)胞導(dǎo)入人籬中某些合適的部位，等等。而要想解決這些問(wèn)題，我們就必須深入了解神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞的基本生物學(xué)特性，并盡快把我們所得到的知識(shí)運(yùn)用于疾病治療當(dāng)中去。第五十六頁(yè)，共194頁(yè)。干細(xì)胞研究中尚未解決的問(wèn)題：盡管我們對(duì)干細(xì)胞的了解越來(lái)越全面深入，該領(lǐng)域仍存在許多亟待解決的問(wèn)題。（1）成體干細(xì)胞到底有多種，它們存在于哪些組織上？體內(nèi)成體干細(xì)胞的來(lái)源何在？它們是胚胎干細(xì)胞的殘留，還是產(chǎn)生于其他方式？處在已分化細(xì)胞的烏黑之中，它們是如何保持未分化狀態(tài)的？（2）控制人類胚胎干細(xì)胞在體外進(jìn)行無(wú)分化增殖的機(jī)制是什么？抑制干細(xì)胞分化的細(xì)胞內(nèi)存調(diào)控機(jī)制如何？（3）調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化向某一特定方向進(jìn)行的內(nèi)存因素是什么？這些細(xì)胞內(nèi)存的調(diào)節(jié)子是怎樣受微環(huán)境或位置影響的？正常情況下，干細(xì)胞位于何處？（4）可否通過(guò)對(duì)成體干細(xì)胞進(jìn)行某種操作，使得它們?cè)谂囵B(yǎng)條件下的增殖能力得以提高，從而使成體干細(xì)胞能夠?yàn)楦鞣N移植提供充足的可選擇細(xì)胞？（5）成體干細(xì)胞的可塑性在正常機(jī)體內(nèi)可以發(fā)生嗎？該性質(zhì)是否只是體外培養(yǎng)造成的一種假象？如果正常機(jī)體內(nèi)的成體干細(xì)胞也具有可塑性，那么，它是否成體干細(xì)胞的一種基本特性？調(diào)控有可塑性的干細(xì)胞增殖和分化的信號(hào)是什么？第五十七頁(yè)，共194頁(yè)。（6）決定干細(xì)胞向著損傷或病變組織遷移的所謂“歸巢”現(xiàn)象的因素有哪些？（7）干細(xì)胞處于分化的哪一級(jí)階段時(shí)最有利于移植操作？該分化階段是否適用于所有的移植應(yīng)用，或者不同的應(yīng)用要求不同的干細(xì)胞分化狀態(tài)？（8）人類ES細(xì)胞的遺傳印記狀態(tài)對(duì)保持該細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其分化，確定它是否適于移植等方面有無(wú)重要作用？（9）存在通用的干細(xì)胞嗎？或者說(shuō)，存在一種能夠產(chǎn)生任何器官和組織細(xì)胞的干細(xì)胞嗎？干細(xì)胞生物學(xué)目前還只是處于初期階段，因此我們無(wú)法預(yù)言干細(xì)胞應(yīng)用的將來(lái)。迄今為止的研究結(jié)果也使我們無(wú)法斷言，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行怎樣的操作是能夠滿足基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用？這些工作中最合適的細(xì)胞來(lái)源到底是來(lái)自胚胎，胎兒還是成體的干細(xì)胞？對(duì)這些問(wèn)題的回答將有賴于更多研究結(jié)果的出現(xiàn)。第五十八頁(yè)，共194頁(yè)。四、腦內(nèi)信使及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第五十九頁(yè)，共194頁(yè)。

學(xué)習(xí)記憶功能是人類適應(yīng)環(huán)境、自身生存和繁衍后代的需要，是認(rèn)識(shí)自然、征服自然、改造自然的需要。而腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)是學(xué)習(xí)記憶等各種腦功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。腦內(nèi)細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜上的受體結(jié)合，將信號(hào)——神經(jīng)沖動(dòng)——從一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳至另一個(gè)細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)的信號(hào)傳導(dǎo)功能。促進(jìn)或抑制神經(jīng)遞質(zhì)的合成、分泌、調(diào)節(jié)的作用，不僅可以影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，而且還可防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這對(duì)神經(jīng)、精神系統(tǒng)新藥的研究和開(kāi)發(fā)也有著十分重要的意義。

學(xué)習(xí)記憶相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的意義第六十頁(yè)，共194頁(yè)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟細(xì)胞外的信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi)胞內(nèi)第二信使分子之間及與一些蛋白激酶相互作用，使信號(hào)級(jí)聯(lián)放大胞內(nèi)信號(hào)分子或激活的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入胞核內(nèi)，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，合成蛋白通過(guò)負(fù)性反饋或滅活，終止信號(hào)作用第六十一頁(yè)，共194頁(yè)。

腦內(nèi)信使第一信使：即作用于細(xì)胞表面受體的胞外信使，能夠啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的胞外信使。分類：*蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如NO、CO）等第六十二頁(yè)，共194頁(yè)。

GASMOLECULE第六十三頁(yè)，共194頁(yè)。第二信使：第一信使作用于把靶受體后刺激包漿內(nèi)產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使，是腦外信號(hào)和腦內(nèi)效應(yīng)之間必不可少的中介物。分類：①cAMP、cGMP、DAG、IP3等

；②Ca2+

。第六十四頁(yè)，共194頁(yè)。第三信使：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為核信使，一般指轉(zhuǎn)錄因子，它是細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)錄的最后一站

。分類：①貯存在核內(nèi)的蛋白質(zhì)，如CREB；②受刺激后能迅速表達(dá)，并被磷酸化進(jìn)入核內(nèi)激活轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，這一類主要是原癌基因中的IEG；③配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它們是類固醇激素的核受體與激素結(jié)合后激活，從而與DNA特異序列結(jié)合而激活轉(zhuǎn)錄。第六十五頁(yè)，共194頁(yè)。第四信使：

是指編碼轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，也即轉(zhuǎn)錄因子的基因蛋白產(chǎn)物包括Fos（c-fos基因蛋白）、前強(qiáng)啡肽、Jun-B、Zif268、FosB、Jun等。第六十六頁(yè)，共194頁(yè)。學(xué)習(xí)記憶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究的基本要求1．學(xué)習(xí)記憶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究是對(duì)長(zhǎng)記憶形成和突觸可塑性作出解釋，提供分子學(xué)證據(jù)。

利用行為學(xué)和電生理方法證明這方面作用后，開(kāi)展信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究才是有的放矢。2．發(fā)現(xiàn)靶受體，首先證明靶受體的存在是開(kāi)展信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)研究的第一步。

靶受體十分重要：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的啟動(dòng)都是在靶受體識(shí)別和結(jié)合配體后開(kāi)始的；受體對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)錄的性質(zhì)和走向起導(dǎo)向作用。第六十七頁(yè)，共194頁(yè)。Fig.2NeuroprotectivepathwaysactivatedbysynapticNMDARactivity.第六十八頁(yè)，共194頁(yè)。Fig.2OpposingeffectsofsynapticandextrasynapticNMDARsignallingongeneexpression.NatRevNeurosci.2010;11(10):682-96第六十九頁(yè)，共194頁(yè)。3．研究清楚信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中先后有哪些信使參與，而不是選擇性研究極少的幾種。

多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能存在一條共同的、基本相似的，如cAMP-PKA-CREB。但是它們的上游是存在區(qū)別的，就cAMP而言，它的增加有可能是PDE4型被抑制，也可能是AC被激動(dòng)，還有可能是細(xì)胞內(nèi)Ca2+增高的結(jié)果。4．核轉(zhuǎn)錄因子是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最后一站。

學(xué)習(xí)記憶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程有賴于基因的表達(dá)，而基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成都是轉(zhuǎn)錄因子激活的。因此，搞清轉(zhuǎn)錄因子是什么十分重要。參與學(xué)習(xí)記憶的轉(zhuǎn)錄因子包括CREB、SRF、SIF、IRBP等等。第七十頁(yè)，共194頁(yè)。促智藥物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究體會(huì)(-)黃皮酰胺——抗老年癡呆：

1、具有促智、改善多種認(rèn)知功能障礙；

2、抗Aβ等多種損傷所致神經(jīng)細(xì)胞凋亡；

3、明顯抑制tau蛋白過(guò)度磷酸化；

4、誘導(dǎo)LTP形成第七十一頁(yè)，共194頁(yè)。左旋黃皮酰胺促智信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究第一信使：鉀通道阻滯劑、提高NMDA受體數(shù)量第七十二頁(yè)，共194頁(yè)。第二信使：鈣離子、IP3***Calciuminwardcurrentandsteady-stateoutwardcurrentIP3PLC-PKC介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第七十三頁(yè)，共194頁(yè)。CaMKⅡ-ERK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：00.1110p-CaMKIIαp-ERK1/2p-CREBβ-actin(-)clausenamide(μM)第七十四頁(yè)，共194頁(yè)。A:HippocampusB:Cortex第七十五頁(yè)，共194頁(yè)。第四信使：Zif268、BDNFBDNF：Zif268：第七十六頁(yè)，共194頁(yè)。RemoveMg2+aroundreceptorsDepolarizationChATPKCNucleusCREBphosphorylationDAGPI3KAktZif/268AcetylcholineNMDARPLCGproteinGlutamaterelease(-)clausenamideIncreaseCa2+influxBlockedK+outwardProlongactionpotential(-)clausenamideIP3releasefromCa2+store[Ca2+]iFacilitationofmemoryandLTPReleaseofmonoaminesRegulationofsynaptogenesis第七十七頁(yè)，共194頁(yè)。Rg1對(duì)認(rèn)知功能的改善作用記憶損傷模型行為學(xué)方法Rg1的改善作用樟柳堿、環(huán)己亞胺和酒精造成的學(xué)習(xí)記憶損傷小鼠模型跳臺(tái)和避暗反應(yīng)降低潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)Aβ25-35導(dǎo)致的大鼠空間辨別能力障礙Morris水迷宮給藥10天降低潛伏期和到達(dá)平臺(tái)的游泳距離卵巢切除導(dǎo)致大鼠雌激素缺乏并誘導(dǎo)記憶損傷模型Morris水迷宮縮小潛伏期和初始角度，改善搜索策略短暫性腦缺血再灌導(dǎo)致的小鼠、大鼠、沙土鼠學(xué)習(xí)記憶損傷模型跳臺(tái)和避暗反應(yīng)保護(hù)腦缺血的記憶功能慢性反復(fù)應(yīng)激導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損傷模型跳臺(tái)和避暗反應(yīng)延長(zhǎng)潛伏期，減少錯(cuò)誤次數(shù)自然衰老導(dǎo)致的記憶缺失跳臺(tái)和避暗反應(yīng)改善學(xué)習(xí)能力緩解記憶障礙第七十八頁(yè)，共194頁(yè)。cAMP-PKA-CREB通路第二信使：cAMP、鈣離子Ca2+第七十九頁(yè)，共194頁(yè)。Ca2+-CaMKⅡα-CREB通路ActaPharmacolSin2008Sep;29(9):1119–1126第八十頁(yè)，共194頁(yè)。P3K/Akt通路第八十一頁(yè)，共194頁(yè)。第四信使：BDNF第八十二頁(yè)，共194頁(yè)。第八十三頁(yè)，共194頁(yè)。研究促智藥物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的幾點(diǎn)體會(huì)：

靶受體不限于受體也包括離子通道、酶等大分子物質(zhì)。靶受體可能是一個(gè)，也可能有兩個(gè)。藥物可直接作用于受體，也可能是間接的，即通過(guò)促進(jìn)機(jī)體釋放某種神經(jīng)遞質(zhì)再作用于受體，或藥物對(duì)受體沒(méi)有親和力，但可增高受體密度。同一藥物引起的促智信號(hào)途徑可能存在數(shù)條，不同的藥物作用于同一靶受體也可能出現(xiàn)一條共同的信號(hào)途徑。確定某種信號(hào)通路是否參與藥物的促智過(guò)程，除了直接觀察信號(hào)通路上蛋白、激酶的激活情況外，還應(yīng)采用抑制劑，或基因敲除或RNA干擾進(jìn)行佐證。第八十四頁(yè)，共194頁(yè)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病干擾學(xué)習(xí)記憶信號(hào)傳導(dǎo)的原因及防治策略

1、學(xué)習(xí)記憶信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶受體主要有NMDA受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體、激素和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起神經(jīng)遞質(zhì)及其受體數(shù)量的減少或干擾神經(jīng)遞質(zhì)、激素的貯存、釋放和再攝取，使靶受體的敏感性降低。

2、學(xué)習(xí)記憶信號(hào)途徑的上游，AC、GC及磷酸二酯酶產(chǎn)生的cAMP、cGMP、DAG等在信號(hào)啟動(dòng)和傳導(dǎo)中起重要作用。中樞系統(tǒng)疾病引起的基因突變使上述酶活性發(fā)生改變，明顯影響學(xué)習(xí)與記憶。

原因：第八十五頁(yè)，共194頁(yè)。4、認(rèn)知功能的發(fā)揮需要全腦的整合功能。但確實(shí)存在一些腦區(qū)與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系密切，如海馬、皮層、杏仁核、齒狀回等，它們對(duì)氧應(yīng)激、興奮毒比較敏感，易受損害。5、信號(hào)傳導(dǎo)有些是需能量的，有些是需基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的線粒體損傷和自由基對(duì)蛋白、DNA的攻擊，對(duì)這些過(guò)程將產(chǎn)生直接影響。3、已知學(xué)習(xí)記憶的信號(hào)傳導(dǎo)途徑有多種類型，如PLC-PKC，cAMP-PKA，cAMP-CaMKⅡ，cAMP-NO介導(dǎo)的信號(hào)途徑都是鈣啟動(dòng)的，但對(duì)鈣濃度，流入方式等均有嚴(yán)格要求。如果引起胞內(nèi)鈣超載，將引起細(xì)胞死亡，中斷學(xué)習(xí)記憶信號(hào)傳導(dǎo)途徑。6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)元和突觸丟失，導(dǎo)致受體離子通道和功能蛋白相互作用受損，從而使信號(hào)傳導(dǎo)嚴(yán)重紊亂。第八十六頁(yè)，共194頁(yè)。神經(jīng)元-突觸丟失與老年癡呆及人參的促神經(jīng)發(fā)生和突觸新生的作用張均田中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所第八十七頁(yè)，共194頁(yè)。

老年癡呆的主要臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性認(rèn)知功能減退，最后發(fā)展成癡呆。造成癡呆的病因和發(fā)病機(jī)制顯然和AD病變有關(guān)。過(guò)去幾十年側(cè)重于認(rèn)知功能障礙與老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)關(guān)系的研究。但是近年來(lái)的研究對(duì)傳統(tǒng)看法提出了挑戰(zhàn)，因而AD治療策略也有了改變。第八十八頁(yè)，共194頁(yè)。一、Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)與AD癡呆程度無(wú)顯著相關(guān)第八十九頁(yè)，共194頁(yè)。二、神經(jīng)元-突觸丟失是導(dǎo)致

癡呆的直接原因

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及其功能的基礎(chǔ)，神經(jīng)元還以一定時(shí)空模式構(gòu)成無(wú)數(shù)神經(jīng)回路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)元丟失過(guò)多，會(huì)造成腦結(jié)構(gòu)的破壞，神經(jīng)回路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變得殘缺不全。在這種情況下，信息的儲(chǔ)存，記憶的再現(xiàn)，賴以作出決定的信息整合，判斷、推理,何能實(shí)現(xiàn)？

第九十頁(yè)，共194頁(yè)。突觸是認(rèn)知功能的生物學(xué)基礎(chǔ)第九十一頁(yè)，共194頁(yè)。

突觸是認(rèn)知功能形成和鞏固的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。突觸丟失意味著突觸的各種功能包括信息的傳輸、處理、初步加工和整合，神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存、釋放、再攝取以及突觸前膜、突觸后膜數(shù)以萬(wàn)計(jì)的受體、通道和蛋白功能的喪失或大大降低，令信息中斷，傳導(dǎo)受阻，神經(jīng)精神功能紊亂，其后果自不待言。

因此，有些科學(xué)家提出“突觸丟失=AD”或“神經(jīng)元-突觸丟失=AD”，我更傾向于后者。第九十二頁(yè)，共194頁(yè)。三、神經(jīng)元-突觸丟失的方式、過(guò)程和有關(guān)機(jī)制（一）神經(jīng)元丟失

AD有基因性和非基因性發(fā)病機(jī)制，但是它們最終的共有的病理改變都是神經(jīng)元丟失，與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦區(qū)如大腦皮層、海馬、額顳葉神經(jīng)元丟失得較為嚴(yán)重。FerryRD等報(bào)道，AD腦新皮層的Ⅲ和Ⅴ層神經(jīng)元密度減少達(dá)36%-46%，海馬神經(jīng)元受累平均達(dá)47%，HI區(qū)錐體細(xì)胞的數(shù)量減少40%。在Meynert核藍(lán)斑等皮層下灰質(zhì)核團(tuán)也有神經(jīng)元丟失的報(bào)道。許多科學(xué)家在AD動(dòng)物模型上也觀測(cè)到神經(jīng)元的丟失。Marijke的研究指出，10月齡雙基因突變株APP/PS/KI小鼠額葉Ⅴ-Ⅵ層中的神經(jīng)元減少了34%，該層也有Aβ斑塊的沉積，但只有11%，不能解釋神經(jīng)元的丟失主要來(lái)自Aβ的沉積。第九十三頁(yè)，共194頁(yè)。Ⅰ丟失方式：AD神經(jīng)元丟失的主要方式是凋亡，證據(jù)如下：

⑴AD神經(jīng)元的死亡呈現(xiàn)凋亡形態(tài)特征；⑵AD腦中存在啟動(dòng)凋亡的種種因素，如氧應(yīng)激、葡萄糖代謝障礙、興奮毒、線粒體損傷等；⑶AD腦中存在前凋亡基因，如c-fos，jun，BaX，F(xiàn)as等；⑷Caspase是凋亡執(zhí)行者，在AD腦可檢測(cè)到多種Caspase以及Caspase依賴性Actiny分級(jí)產(chǎn)物；⑸基因突變?cè)贏D發(fā)病中占主要地位，突變的App，P5-1，P5-2，ApoE4，tau蛋白均介導(dǎo)或相互協(xié)調(diào)引起凋亡。第九十四頁(yè)，共194頁(yè)。Ⅱ丟失過(guò)程：神經(jīng)元丟失過(guò)程即凋亡過(guò)程GrowthfactorremovalIrradiationCellstressSteroidsSerumremovalAccessAccessAccessAccessPointofcommmitment

CelldeathⅠINITATIONTriggerandinitialsignaltransductionpathwaysⅡPROPAGATION2OSignal

transduction

pathwaysandinitialabnormalcellularfunctionⅢCOMMITMENTDirectorindirectinteractingcascadesleadingtocommitmentⅣEXECUTIONLossofcellularcompartments,collapseofnuclearstructure第九十五頁(yè)，共194頁(yè)。

刺激強(qiáng)度較輕或在輕度病理情況下，細(xì)胞容易凋亡；強(qiáng)烈刺激引起缺血、缺氧或毒性反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，則引起細(xì)胞壞死。細(xì)胞進(jìn)入凋亡過(guò)程是不是必然走向死亡呢？在一些情況下并非如此，受損的神經(jīng)元可能激活凋亡核查點(diǎn)級(jí)聯(lián)（Apoptosischeckpointcascade），從而調(diào)節(jié)前凋亡蛋白例如Bax和抗凋亡蛋白如像Bcl-2的表達(dá)及其比值，以決定神經(jīng)元的命運(yùn)，是推遲死亡或避免死亡（見(jiàn)下圖）。第九十六頁(yè)，共194頁(yè)。TerminalApoptosisCellCycleactivatione.g.CyclinDCaspaseactivationBAXP53CellCycleinhibitors，，p18，p19…Bcl-12GADD45P35ONONOFFOFFThreshol

老年癡呆腦接受傷害性刺激，前凋亡蛋白（CyclingD，P53，Bax和Caspase）和抗凋亡蛋白（Bcl-2，P16，GADD45）二者均同時(shí)存在，這些信號(hào)分子的活性和比值決定神經(jīng)元的命運(yùn)。第九十七頁(yè)，共194頁(yè)。（二）突觸丟失

Davies等于1987年首次提出突觸丟失與AD相關(guān)。此后一系列研究證明AD病人及AD動(dòng)物的一個(gè)主要病理特征是突觸丟失。第九十八頁(yè)，共194頁(yè)。1、突觸丟失情況SynapticlossNormalaging:10~15%AD:25~50%AlvarezVAandSabatiniBL,Annu.Rev.Neurosci.2007.30:79–97LiuX,EriksonC,etal.Dementia1996,7,128-134MasliahE,MalloryM,etal.Neurology1993,43,192-197第九十九頁(yè)，共194頁(yè)。

研究證明，突觸循環(huán)中的特殊性蛋白如某些突觸蛋白含量的降低可以反映突觸丟失的程度。RyanClare利用突觸蛋白及其抗體，采用免疫組化及濃度儀測(cè)定AD腦內(nèi)synaptophycin的濃度來(lái)估量突觸的減少。他證明除AD外，血管性癡呆，額顳葉癡呆和路易體癡呆腦區(qū)得突觸均有顯著減少。第一百頁(yè)，共194頁(yè)。Fig1.Decreasedsynaptophysinin第一百零一頁(yè)，共194頁(yè)。突觸可塑性障礙在神經(jīng)疾病中的變化第一百零二頁(yè)，共194頁(yè)。2、突觸丟失的方式⑴從遠(yuǎn)端樹(shù)突開(kāi)始死亡，然后是近端胞體死亡，也即突觸與胞體一起死亡。第一百零三頁(yè)，共194頁(yè)。⑵神經(jīng)細(xì)胞胞體的軸突延伸至很長(zhǎng)距離，致脫離了胞體所處的內(nèi)環(huán)境而引起死亡。也即突觸死亡，神經(jīng)細(xì)胞存活。CellularapoptosisLOCALMICROENVI-RONMENTSynapseloss/sprouting“neuriticapoptosis”第一百零四頁(yè)，共194頁(yè)。⑶

突觸有一定壽命，會(huì)自然死亡、更新。以樹(shù)突棘(Spine)為例，有的spine可存活幾十天，極少數(shù)存活少于4天。大多數(shù)突觸減少是穩(wěn)定的，10-20%的突觸在減少，新生的突觸約為5%。SynapticlossNormalaging:10~15%AD:25~50%第一百零五頁(yè)，共194頁(yè)。3、促進(jìn)突觸丟失的毒性因素OligomersofAβOligomersofphosphorylatedTauGlutamatereceptorsShankproteins第一百零六頁(yè)，共194頁(yè)。Oligomer來(lái)源

SelkoeDJ,ArchNeurol.2005

第一百零七頁(yè)，共194頁(yè)。AD腦提取物和PSD含高濃度oligomer

Gong,etal.PNAS2003OligomersofAbetawasincreased8timesatPSDand30timesinbrainextractinAD第一百零八頁(yè)，共194頁(yè)。Oligomers

TargetCaMKII(+)synapticspines

第一百零九頁(yè)，共194頁(yè)。AreconstructedsegmentofaspinydendritefromapyramidalneuronreconstructedfromstratumradiatumofhippocampalareaCA1oftheadultrat.Excitatorysynapses(red)resideontheenlargedheadsofdendriticspines,whileacoupleofinhibitorysynapses(blue)resideonthedendriteshaft.Scale=1μm.FialaaJC,SpacekbJetal,BrainResearchReviews39(2002)29–54Excitatorysynapsesresideontheenlargedheadsofdendriticspines第一百一十頁(yè)，共194頁(yè)。Oligomer毒理機(jī)制

Aβ在腦內(nèi)積累，先聚成寡聚體，然后變成多聚體和纖維形成，特別是細(xì)小的可滲透的寡聚體引起突觸和樹(shù)突的死亡，活化小膠質(zhì)細(xì)胞（代表炎癥），這些改變開(kāi)始是微小的，而后變強(qiáng)烈并伴有離子失衡、自由基生成、氧化損傷和軸突失去功能，最后引起神經(jīng)元死亡。第一百一十一頁(yè)，共194頁(yè)。（2）Glutamate受體分布異常

NMDA受體的作用有雙面性，即可產(chǎn)生有利于機(jī)體的作用或有害于細(xì)胞的作用。過(guò)去認(rèn)為是由于鈣流入細(xì)胞的多少所致，今年來(lái)研究認(rèn)為是NMDA受體分布在不同部位所致。第一百一十二頁(yè)，共194頁(yè)?！鐾挥|和突觸外NMDA受體分別產(chǎn)生不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的主要原因是：

①蛋白分布的不同：

例如Caldendrin分布于PSD，突觸上的NMDA受體激動(dòng)后，激活Caldendrin，使Jacob固定于細(xì)胞漿內(nèi)，從而失去對(duì)CREB的抑制功能。P38分布于突觸外細(xì)胞膜上，易被突觸外NMDA受體激活，從而引起STEP的剪切損傷細(xì)胞的生化改變。②突觸和突觸外NMDA受體的亞型不同，因而帶來(lái)鈣流入方式的不同：

突觸上NMDA受體的亞型是GluN2A多于GluN2B，突觸外NMDA受體的亞型則是GluN2A少于GluN2B。GluN2A具有啟動(dòng)快速、通量較小的特點(diǎn)。GluN2B啟動(dòng)慢，鈣內(nèi)流通量大，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。短暫快速的鈣內(nèi)流可提高細(xì)胞興奮性，誘導(dǎo)突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP），激活細(xì)胞保擴(kuò)機(jī)制。持續(xù)大量的鈣內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)突觸長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），同時(shí)激活細(xì)胞凋亡和氧應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

第一百一十三頁(yè)，共194頁(yè)。thechangeofshankprotein（3）Shankproteinsatsynapse第一百一十四頁(yè)，共194頁(yè)。Theover-degradationofShank3isinducedbyUPSatthePSDinADGong,Lippa,etal.BrainRes.2009Oct6;1292:191-8.第一百一十五頁(yè)，共194頁(yè)。Disruptionofglutamatereceptors

attheShank-platforminADShankPlatformBaronMK,etal.Science2006BoeckersTM,CellTissueRes.2006第一百一十六頁(yè)，共194頁(yè)。由于Shank3在PSD和谷氨酸受體的構(gòu)建中扮演組織者（Organizer）角色，起“手腳架”(scaffold)樣作用。它的減少破壞了PSD和谷氨酸受體，從而導(dǎo)致突觸失去功能和突觸丟失。第一百一十七頁(yè)，共194頁(yè)。四、AD治療的新策略

根據(jù)上述最新研究進(jìn)展，治療AD的理想藥物應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)（全部或部分）：1、抑制神經(jīng)元凋亡，提高海馬神經(jīng)發(fā)生。后者指藥物能刺激海馬SGZ和SVZ區(qū)得神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞，替代已死部分的神經(jīng)元，重建神經(jīng)回路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，根本性恢復(fù)認(rèn)知功能。2、防止突觸丟失，維持突觸的正常穩(wěn)態(tài)平衡。例如調(diào)節(jié)和Shank蛋白代謝以達(dá)此目的。第一百一十八頁(yè)，共194頁(yè)。3、提高突觸可塑性包括效能和結(jié)構(gòu)可塑性，后者尤為重要。如提高新突觸的生成(Synaptogenesis)，抑制突觸丟失的毒性因素。4、選擇性激活突觸體NMDA受體或選擇性拮抗突觸外NMDA受體。前者引起神經(jīng)保護(hù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，后者引起凋亡、氧應(yīng)激、活化死亡基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。5、抑制Oligomer的產(chǎn)生，如尋找β、γ-分解酶抑制劑或制成Oligomer疫苗以減少Oligomer。第一百一十九頁(yè)，共194頁(yè)。

我們正在研究的人參中若干成分基本上符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

人參皂苷Rg1，它屬人參三醇苷，含兩分子糖，在體內(nèi)腸道菌作用下可代謝為Rh1（脫掉一分子糖）和PPT（脫去兩分子糖）。研究證明Rg1的代謝產(chǎn)物有與Rg1相同的生物學(xué)活性，PPT的作用最強(qiáng)。

我們正在研究的人參中若干成分基本上符合上述標(biāo)準(zhǔn)。第一百二十頁(yè)，共194頁(yè)。Rg1的藥理作用包括以下方面：⑴行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明Rg1在2.5-10mg/kg口服對(duì)10種記憶障礙模型有提高學(xué)習(xí)記憶的作用。第一百二十一頁(yè)，共194頁(yè)。Memory-enhancingeffectsofginsenosideRg1Modelsofimpairmentofmemory

Behavioralmethod

ImprovingeffectofRg1

Memoryimpairmentsinducedbyanisodine,cycloheximideandalcoholinmicePassiveavoidancestep-downandstep-throughtestsRg1atdosesof25-50mg/kgdecreasedlatenciesanderror’snumber

β-amyloid(Aβ25-35)inducedspatialdiscriminationimpairmentinratsMorriswatermazeRg1atdosesof10mg/kgfor10daysdecreasedlatenciesandswimdistanceofrattoreachplatformandimprovedsearchstrategies

Ovarietomized(OVX)inadultratsleadingtoestrogendeficiencyandinducedmemoryimpairmentMorriswatermazeTotalginsenosidesandRg1atdosesof100and10mg/kgdecreasedescapelatenciesandinitialheadingangleandimprovedsearchstrategies

Transientcerebralischemiareperfusioninducedlearningandmemoryimpairmentinmice,ratsandgerbilsPassiveavoidancetask-stepdownandstep-throughtestsRg1atdosesof10mg/kgcouldprotectmemoryfunctionfromcerebralischemiaChronicandrepeatstressinducedlearningandmemoryimpairmentStep-downandstep-throughtestsProlongedescapelatenciesanddecreasederror’snumber

NaturalsenescenceinducedmemorydeficitStep-downandstep-throughtestsRh1at10mg/kgcouldimprovelearningabilityandmemoryimpairment第一百二十二頁(yè)，共194頁(yè)。⑵電生理實(shí)驗(yàn)證明Rg1、PPT增加基礎(chǔ)突觸傳遞，誘導(dǎo)LTP，對(duì)高頻電刺激引起的LTP也能使其幅度增加.第一百二十三頁(yè)，共194頁(yè)。TheeffectofginsenosideRg1anditsmetabolitePptonbasalsynaptictransmissioninanesthetizedrats.Time-courseofpopulationspikeamplitudewasshown.Alldataarepresentedasmean±sof6bservarion.*P<0.05VScontrolanimals,**P<0.01VScontrolanimals,

##P<0.01VSRg1animals.第一百二十四頁(yè)，共194頁(yè)。

TheeffectofginsenosideRg1anditsmetabolitePptonLTPinducedby10burstsof5stimuli(200Hz,0.2msstimulusduration,200msinterburstinterval)inanesthetizedrats.Time-courseofpopulationspikeamplitudewasshown.Alldataarepresentedasmean±sof6bservarion.*P<0.05VScontrolanimals。******#*#*#*#*#*#*0100200300400500600700-30-20-100102030405060708090controlRg1Ppt第一百二十五頁(yè)，共194頁(yè)。人參皂苷Rg1作用于LTP的機(jī)制

筆者最近的研究表明，人參皂苷Rgl可以通過(guò)磷酸化突觸蛋白(synapsin)而增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放[33]，通過(guò)甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活，使胞內(nèi)鈣離子濃度升高。興奮性氨基酸和鈣離子濃度的升高是LTP產(chǎn)生的主要機(jī)制。另外，通過(guò)選擇性nNOS抑制劑7-NI以及L-精氨酸的應(yīng)用，了解到