β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

第39章－內(nèi)酰胺類抗生素

一、分類：---β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑

青霉素類—6-氨基青霉烷酸(6-APA)窄譜***-------------青霉素G耐酶***-------------甲氧西林廣譜***-------------氨芐西林抗銅綠假單胞菌***---羧芐西林G-菌***----------------美西林

頭孢菌素類—7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)

第一代-------氨芐第二代-------克洛第三代-------哌酮第四代-------匹羅

二、抗菌作用機制作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbinding

proteins，PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成菌體失去滲透屏障膨脹裂解；同時借助細(xì)菌的自溶酶（autolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。PBPs分為二類：大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細(xì)胞細(xì)胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，與細(xì)菌細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。1.產(chǎn)生水解酶

‐內(nèi)酰胺酶使‐內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。

2.與藥物結(jié)合

‐內(nèi)酰胺酶與耐酶類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在漿膜外間隙中，不能達(dá)到靶位－PBPs。又稱為“陷阱機制”或“牽制機制”（trappingmechanism）。

3.改變PBPs結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs。三、耐藥機制

4.改變菌膜通透性

改變跨膜通道孔蛋白（porin）結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，減少porin的數(shù)量甚至使之消失。

5.

增加藥物外排細(xì)菌的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運子、外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。

6.缺乏自溶酶

一、青霉素類

1、英格蘭細(xì)菌學(xué)家弗萊明

第一次世界大戰(zhàn)一名軍醫(yī)的殘酷打擊

無害細(xì)菌的溶菌霉——有害細(xì)菌的青霉素

長期的勤奮————————偶爾的懶惰

葡萄球菌培養(yǎng)液中的細(xì)菌在有霉菌的部分被溶解——霉菌能夠抑制細(xì)菌的生長。

樓下同事的點青霉菌爬上二樓進(jìn)入他的培養(yǎng)皿中。

好奇＋經(jīng)驗＋判斷＋堅持——分離出青霉素

不幸的“總是正確”的昵稱導(dǎo)師AlmrothWright

25個名譽學(xué)位、15個城市的榮譽市民

弗萊明、弗洛里、錢恩

1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。

好說好散

錢恩：親愛的教授，我抱歉我們的關(guān)系如此地惡化，我想主要原因大概在于人類本性的不完美。我一直遺憾事情會發(fā)展成這樣，同時我希望隨著時間的推移它會煙消云散。我們應(yīng)該記住在我們的合作中令人激動和獨特的事情，而對知識的好奇心注定我們要在一直經(jīng)歷感受。

弗洛里：我確信管理一個實驗室的一些困難不會讓你很快清醒過來，但我想最好是應(yīng)該你自己來展現(xiàn)自己。一、青霉素類

‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素青霉菌培養(yǎng)液中提得：X、F、G、K

青霉素G（penicillinG）

〔性狀〕干燥粉末，水溶液中極不穩(wěn)定。劑量用U表示。

2.肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、膿胸、支氣管肺炎……；3.草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；4.腦膜炎；5.淋病、梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱；6.白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽……，需同時應(yīng)用相應(yīng)的抗毒素以中和外毒素?！膊涣挤磻?yīng)〕1.過敏反應(yīng)：皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見；過敏性休克：最嚴(yán)重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。預(yù)防措施：2.大劑量iv可引起精神錯亂、抽搐；高血鉀癥或高鈉血癥。3.赫氏反應(yīng)—梅毒、炭疽、鉤端螺旋體等。4.二重感染過敏反應(yīng)的預(yù)防措施

1、三不：不濫用藥或局部用藥不在機體狀態(tài)不佳時用藥不在無搶救藥及設(shè)備情況下用藥2、四步：過敏史//皮試//現(xiàn)配藥//觀察3、一補：用腎上腺素做皮下或肌肉注射搶救

二、頭孢菌素類—血腦//房水//胎盤//心包液頭孢菌素類（cephalosporins）是由頭孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。其活性基團(tuán)也是‐內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機制和臨床應(yīng)用。根據(jù)其抗菌譜、抗菌強度、對‐內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟的毒性分為四代。分類第一代抗菌譜對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性代表藥窄，與PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代廣G+<=1代G->1代，<2代部分對厭氧菌有效對綠膿桿菌無效第三代更廣G+<1、2代G->1、2代對綠膿桿菌、厭氧菌有效第四代G+作用增強

G->3代對綠膿桿菌、厭氧菌有效不穩(wěn)定（但對金葡菌所產(chǎn)的酶穩(wěn)定）較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定有較一代輕基本無基本無頭孢噻吩，頭孢唑林頭孢氨芐，頭孢拉定頭孢羥氨芐，頭孢孟多頭孢呋辛頭孢西丁頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢利定

G+G-β-內(nèi)酰胺霉腎毒性一代強弱不穩(wěn)定強二代中中較穩(wěn)定中三代弱強穩(wěn)定無四代高強穩(wěn)定無〔不良反應(yīng)〕

?常見者為過敏反應(yīng)，偶見過敏性休克。過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)；

?

靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；

?

第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)；

?

第三、四代頭孢菌素偶見二重感染；

?

頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或血小板減少。三、其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）碳青霉烯類亞安培南（imipenem）特點：抗菌譜廣，抗菌作用強，耐酶且穩(wěn)定，缺點是被腎脫氫肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服無效。泰能（tienam）是亞安培南與脫氫肽酶抑制藥西司他?。╟ilastatin）等量配比的復(fù)方注射劑。美羅培南（meropenem）對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，CNS的不良反應(yīng)和腎毒性輕。（二）頭霉素類（cepharmycins）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似頭孢菌素，在主核上加一甲氧基?？咕V廣，對G+、G-菌作用較強，與第二代頭孢相似，對厭氧菌效高，對‐內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對耐金葡菌及對耐頭孢的耐藥菌有較強的活性。體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度高。不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。頭孢西?。╟efoxitin），頭孢美唑（cefmetazole）（四）單環(huán)‐內(nèi)酰胺類（monobactams）抗G-菌作用強，對G+菌和厭氧菌弱，有耐酶和低毒的特點。體內(nèi)分布廣泛：腎、肺、膽囊、骨骼肌、腦脊液、皮膚處濃度較高，前列腺、支氣管分泌物中有一定含量，用于大腸埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌、銅綠假單胞菌所致下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療。氨曲南（aztreonam）卡蘆莫南（carumonam）

四、‐內(nèi)酰胺酶抑制藥

及