利拉魯肽降低內臟脂肪優(yōu)秀課件

利拉魯肽降低內臟脂肪1Date第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三利拉魯肽減少內臟脂肪

降糖之外，更多獲益第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三主要內容2型糖尿病應進行多因素綜合管理內臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康利拉魯肽減少內臟脂肪給患者帶來更多獲益第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三T2DM兩大病理生理缺陷——胰島素抵抗和早相分泌缺失第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三胰島素抵抗與多種疾病相關第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三肥胖可增加胰島素抵抗程度增加胰島素抵抗損害β細胞功能增加心血管疾病風險第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三Chanetal.DiabetesCare1994;17:961;Colditzetal.AnnInternMed1995;122:481肥胖可增加T2DM的發(fā)生風險校正年齡后的相對風險度BMI(kg/m2)1007550250＜22＜2323-23.924-24.925-26.927-28.929-30.931-32.933-34.935+27.66.742.12.293.28.1第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三監(jiān)測指標目標值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血壓(mmHg)<130/80HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07體重指數(shù)(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小時)主動有氧活動（分鐘/周）>150國內外指南一致關注T2DM的綜合管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中國2型糖尿病防治指南.2011AACE指南：“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預防為治療目標”，而不僅關注“血糖的達標”綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調脂、體重管理和抗凝2010CDS指南：應針對2型糖尿病患者采用科學、合理、基于循證醫(yī)學的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三主要內容2型糖尿病應進行多因素綜合管理內臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康利拉魯肽減少內臟脂肪給患者帶來更多獲益第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同時合并肥胖/超重體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5;3.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中國成人(≥20歲),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),內臟型肥胖(腰圍男≥90cm,女≥85cm)第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5.3.Bogersetal.ArchInternMed2007;167:1720–8體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重BMI每增加5Kg/m2，冠心病死亡率增加30%第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三中國2型糖尿病人群中：肥胖發(fā)病率為24.3%內臟型肥胖發(fā)病率高達45.4%2型糖尿病患者的內臟型肥胖發(fā)病率更高ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中國成人(≥20歲),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),內臟型肥胖(腰圍男≥90m,女≥85cm)第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三腰部以下腰部以上脂肪組織的分布和肥胖的類型內臟脂肪(VAT)又叫腹內脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆積在腹腔/腰部以上（蘋果形體型）內臟脂肪浸入所有重要內臟器官，如胃、腎臟、心臟和胰腺皮下脂肪(SAT)位于皮膚下，會形成脂肪窩或者脂肪團脂肪堆積在腰部以下（梨形體型）第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三腰圍是評價內臟型肥胖最常用的臨床指標超重BMI24.0-27.9kg/m2肥胖BMI≥28kg/m2中心型肥胖/內臟型肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中國成人(≥18歲)超重/肥胖診斷標準中國肥胖問題工作組.中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(試用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三雖然BMI較歐美人低，中國人內臟型肥胖依然嚴重中國肥胖發(fā)病率大約是美國的1/3中國內臟型肥胖發(fā)病率超過美國的1/2ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中國標準肥胖:BMI≥28kg/m2

內臟型肥胖:腰圍男≥90cm,女≥85cm數(shù)據(jù)分別來自2007~2008年,中國和美國成人(≥20歲),中國n=46024;美國n=5555美國標準肥胖:BMI≥30kg/m2

內臟型肥胖:腰圍男≥102cm,女≥88cm第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三內臟型肥胖是中國人糖尿病發(fā)病的顯著危險因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年齡1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424內臟型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血壓3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂異常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多變量邏輯回歸模型中危險因素與糖尿病發(fā)病之間的關系上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成(63例發(fā)展為糖尿病)結果顯示，內臟脂肪≥90cm2(內臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風險顯著增加校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三CT掃描：2位研究對象的BMI和總脂肪含量相同Després

J-P.Eur

HeartJSuppl.2006;8(suppl

B):B4-12.脂肪量:19.8kg內臟脂肪:155cm2脂肪量:19.8kg內臟脂肪:96cm2BMI與總脂肪量相同，但內臟脂肪含量可不同第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三根據(jù)腰圍四分位進行分組，內臟/皮下脂肪含量使用CT進行測量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.內臟脂肪與皮下脂肪的比值相同腰圍下，亞洲人較白種人內臟脂肪含量更高n=416白種人日本人第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三內臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風險胰島素抵抗/炎癥心血管代謝風險增加胰島素分泌障礙T2DM高風險脂質過多內臟型肥胖肝臟脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪腎竇脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三內臟脂肪分泌多種對代謝有害的脂肪/炎癥因子WajchenbergBL.,etal.HormMetabRes.2002;34:616-21.生化因素分布差異生理學作用兒茶酚胺的脂解反應VAT>SAT↑FFA和TG轉化胰島素的抑制脂解作用SAT>VAT?；碳さ鞍譜AT>SAT糖皮質激素受體VAT>SAT↑LPL和↑TG儲存11β-羥基類固醇脫氫酶VAT>SAT局部E→F血管緊張素原VAT>SAT前脂肪細胞不同↑BPIL-6VAT>SAT炎癥心血管風險纖溶酶原激活物抑制劑-1VAT>SAT心血管風險瘦素分泌SAT>VATVAT的中樞神經(jīng)調節(jié)降低↓胰島素敏感性脂聯(lián)素分泌SAT>VAT↑胰島素敏感性內臟脂肪(VAT)與皮下脂肪(SAT)脂肪細胞的主要特點比較第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三內臟脂肪通過大量游離脂肪酸損害β細胞Haberetal2003;Zraikaetal2002FFA胰島素抵抗高甘油三酯血癥FFA:游離脂肪酸內臟&全身循環(huán)門脈系統(tǒng)短期刺激胰島素分泌長期損害β細胞分泌功能第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三內臟脂肪增加，胰島素抵抗程度加重IndulekhaK,ClinicalBiochemistry,2011;44:281–287內臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度LogHOMA-IRLogHOMA-IR（<94.6）（94.6-119.6）（119.7-177.8）（>177.8）（<144.6）（144.6-198）（198.1-259.8）（>259.8）內臟脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147研究對象隨機從CURES研究中選出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy,India),n=227內臟脂肪通過CT測定第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三CareyVJ.;etal.AmJEpidemiol,1997;145(7):614-9.隨內臟脂肪增加，2型糖尿病發(fā)生風險增高腰圍增大(內臟脂肪增多)是2型糖尿病發(fā)生風險增高的重要預測指標護士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年齡、家族病史、吸煙、運動以及飲食因素采用比例風險模型評估連續(xù)脂肪分布量的2型糖尿病發(fā)生風險變化程度<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.424201612840相對風險腰圍(cm)1.012.116.722.4第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.校正相對風險141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分層1分層2分層3男性女性<9595–103>103<8787–98>98腰圍分層(cm)隨內臟脂肪增加，心血管事件風險增高HOPE研究,n=8802HOPE:HeartOutcomesProtectionEvaluation隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三體重降低10％可以帶來多重益處%全因死亡糖尿病死亡風險肥胖相關腫瘤風險空腹血糖

1.WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-412.LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-333.Andersonetal.JAmCollNutr2003;22:331–9第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三降低體重可以延長2型糖尿病患者的預期壽命2型糖尿病患者:確診后第一年，每減少1kg體重，預期壽命增加3-4個月體重減少10kg預計可恢復大約35%的預期壽命Leanetal.DiabetesMetab1990;7:228–33從診斷后的預期壽命(年)前12個月體重的減少(kg)第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三內臟脂肪減少可降低心血管代謝危險因子數(shù)日本人群,年齡48.0±10.5歲,BMI24.2±2.9kg/m2,N=2336采用腹部生物電阻抗分析(BIA)技術檢測3個代謝危險因子：血壓升高(SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg)、血脂異常(空腹或餐后甘油三酯分別≥1.69或2.27mmol/l和/或HDL-C<1.04mmol/l)、血糖異常/糖耐量受損(空腹或餐后血糖分別≥6.1或7.77mmol/l)內臟脂肪堆積而非肥胖顯著增加危險因子數(shù)1年后內臟脂肪減少與危險因子數(shù)變化顯著相關直接減少內臟脂肪的治療可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危險因子DiabetesCare.2007;30(9):2392-4.第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三主要內容2型糖尿病應進行多因素綜合管理內臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康利拉魯肽減少內臟脂肪給患者帶來更多獲益第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三糖尿病早期治療藥物對血糖、體重及內臟脂肪的作用HbA1c體重內臟脂肪二甲雙胍—磺脲(SU)—噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-72;2.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36.第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三GLP-1降低體重的作用機制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39.胃排空胃酸分泌飽食感飽食信號能量攝入胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三原代肝細胞培養(yǎng),GLP-1抑制脂肪合成酶的表達和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表達Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–23.脂肪合成關鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化；轉錄因子：SREBP-1c，固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c，促進脂肪合成，甘油三酯沉積；脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1，促進游離脂肪酸的氧化，抑制脂質沉積；蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P<0.0001**P<0.001***P=0.002*P<0.0001**p=0.01脂肪合成關鍵酶及轉錄因子表達降低脂肪酸氧化酶CPT1表達增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成關鍵酶FAS表達下降第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三病例報道:GLP-1RA顯著降低肝臟脂肪含量TushuizenM.E.,etal.LiverInternational,2006.26:1015–7.1HMRS:質子核磁治療前治療后腹部MRI1HMRS59歲男性,2型糖尿病艾塞那肽+二甲雙胍治療44周腹部MRI和1HMRS檢測肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶顯著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L)第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪變性n=25(利拉魯肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治療6個月1HMRS檢測肝內脂肪治療后肝內脂肪下降42%患者根據(jù)治療前肝內脂肪含量排列(%)肝內脂肪含量(%)治療前治療后GLP-1RA顯著降低肝內脂肪含量第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內臟)脂肪沉積1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奧氮平/利拉魯肽奧氮平利拉魯肽生理鹽水腸系膜脂肪(g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內臟脂肪相關1雌性SD大鼠(n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12.LEAD-2研究兩年結果體重的變化(kg)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲安慰劑各組均與二甲雙胍聯(lián)用第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三-4-3-2-10123組織重量的變化(kg)脂肪組織瘦組織體重降低的2/3是脂肪組織的減少(利拉魯肽1.8mg)利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三利拉魯肽主要減少內臟脂肪數(shù)據(jù)為均數(shù)±標準差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.體內脂肪變化DEXA(雙能X-線吸收儀)掃描利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍-4-3-2-10123體內脂肪變化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10內臟脂肪皮下脂肪體內脂肪變化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4內臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描格列美脲+二甲雙胍第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三腰圍(cm)利拉魯肽顯著減小腰圍Naucketal.DiabetesCare.2009;32:84–90.0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-0.5利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲安慰劑*p≤0.0001與格列美脲相比LEAD-2研究平均值±SD第38頁，共42頁，2023年，2月20日，星期三基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內臟脂肪)越多ZinmanB,etal.Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).腰圍變化(cm)

基線腰圍分層(cm)0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.060-95.595.5-104104-113.5