肌梗塞的溶栓治療阜外醫(yī)院

（優(yōu)選）肌梗塞的溶栓治療阜外醫(yī)院現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期五AMI治療歷程1960s以前

—保守治療，住院死亡率可高達(dá)30％1960s

—CCU有效治療心律失常，住院死亡率約為15％1980s—冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s

—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左右現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的理論基礎(chǔ)

源于2個觀察：1.AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高；Dewood(1980)：AMI24小時內(nèi)冠造IRA閉塞者：<6h為86％；8～12h為68％；12～24h為64％2.及時進(jìn)行再灌注可中止心肌壞死的進(jìn)程。

大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率下降?，F(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期五凝血過程

3個步驟：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶原），③因子Ⅰ（纖維蛋白原）激活成Ⅰa（纖維蛋白）。因子Ⅹ的激活通過：內(nèi)源性途徑（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途徑（Ⅲ，Ⅶ）。

血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用

現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期五纖溶過程

激活物（溶栓劑）↓纖溶酶原→→→→→→纖溶酶←抑制劑

↓

纖維蛋白（纖維蛋白原）→→降解產(chǎn)物現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓劑分類按對纖溶酶激活方式分為：

直接：t-PA,UK,scu-PA,APSAC

間接：SK按對纖維蛋白的選擇性分為：

選擇性：t-PA,scu-PA

非選擇性：SK，UK,APSAC現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓劑分代第一代：UK，SK第二代：t-PA,scu-PA第三代：t-PA突變體等現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介(第一代)鏈激酶（SK）①由C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生②半衰期10－33分鐘③需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用）④用法：150萬U，60分鐘靜滴⑤抗原性，過敏反應(yīng)，低血壓⑥FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介(第一代)尿激酶（UK）①腎臟產(chǎn)生，可從尿中提?、谘軆?nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生u－PA，因而無抗原性③非特異性纖溶激活劑④用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期五第一代溶栓劑第一代溶栓劑是有效的溶栓藥，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時)。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK時易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導(dǎo)致耐藥及過敏反應(yīng)。SK非特異性激活補(bǔ)體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第二代）茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC）

①理論上有選擇性，臨床未證實

②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性

③有抗原性現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第二代）組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,rt-PA)①人血管內(nèi)皮合成②絲氨酸類蛋白酶③與纖維蛋白結(jié)合時活性加強(qiáng)（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第二代）單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體②在血漿中無活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時選擇性部分喪失⑥激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原，同時于局部激活成UK⑦r-PA被FIBD片斷激活，而scu-PA被E片斷激活⑧兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg）現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期五第二代溶栓劑t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認(rèn)為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對0.55%)現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期五第二代溶栓劑第二代溶栓劑有4個重要的缺點(limitations)：

1．

90’TIMI3級只有50％，(15－40％不能早期再灌注)2．

獲此前向血流平均約需45’3．

10％左右的再堵率(5-25%)4．

顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7%溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期五研發(fā)第三代溶栓劑第3代溶栓劑：研制目的：提高對FIB特異性；延長半衰期；減少出血主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標(biāo)靶物

現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第三代）重組纖溶酶原激活劑（r－PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復(fù)血流現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第三代）n－PA野生型t-PA突變體抗PAI－1能力比t-PA強(qiáng)現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第三代）TNK－tPA改變t-PA分子3個部位而產(chǎn)生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，30～50毫克一次纖維蛋白特異性較t-PA高現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑簡介（第三代）葡激酶（SAK）1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時才具纖溶活性（間接與特異性的基礎(chǔ)）血漿中SAK－纖溶酶原復(fù)合物被α2－抗纖溶酶抑制對富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）亦有抗原性用法：20mg,30分鐘靜滴現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑的特性區(qū)別

指標(biāo)：纖維蛋白的選擇性抗原性副作用纖溶酶激活方式價格現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑的特性區(qū)別纖維蛋白選擇性：

＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)

＋＋：t-PA

+

：r－PA、scu-PA、n-PA

－：SKUKAPSAC現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑的特性區(qū)別抗原性：SK，葡激酶，APASC激活方式：

直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA

間接：SK，葡激酶，吸血蝠PA現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑的特性PAI－1抗性：

Yes:TNK-tPANo:rt-PA?:r-PA,scu-PA,nPA,葡激酶,vb-PA是否基因改造：

是：rPA,TNK-tPA,nPA

否：rt-PA(重組),葡激酶(重組),scu-PA(重組),vb-PA,SK,UK現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期五各種溶栓劑的特性副作用：共同點是出血。腦出血：nPA>t-PA>TNK-tPA再堵再堵后是否可溶栓，劑量如何？現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓劑給藥途徑

冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量

SK：2萬U沖擊，2～4千U/分，再通后減半維持1小時，總量25～50萬U

UK：4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的適應(yīng)癥

①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘②心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1mv；新出現(xiàn)左束支阻滯③癥狀出現(xiàn)時間：最好<6小時，次之6－12小時?！?2小時依情況定晚期通暢的益處：①作為形成側(cè)枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構(gòu)及擴(kuò)張

當(dāng)然再灌注越早越好

現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的適應(yīng)癥左傾今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為：①非常早期的AMI(<4h-6h)②年齡<70歲或75歲者右傾另外，對以下病人仍未的到充分的溶栓治療：1．>75歲者2．<12h者3．束支阻滯者(診斷AMI有疑問)4．高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者目前認(rèn)為：大多數(shù)這類患者可進(jìn)行溶栓治療?，F(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療絕對禁忌癥

活動性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤出血性腦卒中史（原定小于半年）<2周大手術(shù)或創(chuàng)傷凝血功能障礙現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療相對禁忌癥

高血壓180/110mmHg?；顒有韵詽儯ＤX血管意外史正用抗凝治療延長CPR＃DM出血性視網(wǎng)膜病懷孕＃心原性休克？

#以往為絕對禁忌癥現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓過程中注意事項

爭分奪秒，越早越好迅速詢問病史，有無禁忌癥查相關(guān)化驗，凝血系統(tǒng)，血型溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時后2小時一次）現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效溶栓劑與安慰劑比較：

1994Lancet，薈萃分析，9個大臨床試驗

GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS－2，

ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，

andlatue

方法：隨機(jī)納入溶栓及安慰劑組病例數(shù)：58600(總)現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效病例特點：68％有ST段抬高，4％新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者

62％6小時內(nèi)來醫(yī)院，90％患者<75歲

20％OMI病史，75％為男性，10％伴DM4％初始收縮期血壓<100mmHg14%竇速(>100次/分)現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效結(jié)果

1.從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。

2．越早溶栓獲益越大，每延緩1小時，死亡率增加2％。>12h溶栓者幾乎不獲益

3．年輕者獲益更大：按比例死亡率降低，獲益最大的為<55歲者，但絕對死亡率降低獲益最大者為55－74歲患者(病人比例大)。>75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對死亡率降低與<55歲者相似。現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效

4．低血壓及心動過速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實用于這些患者，特別在無急診PTCA之可能的情況下。

5．有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。

6．從絕對死亡率降低的角度看4h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活約30人。6h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活約20人

7．溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于0－1天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個人中，2例死亡，1例嚴(yán)重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血<55歲者，腦出血的增加可以忽略不計現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效溶栓劑與溶栓劑之間的比較

3個較早臨床試驗直接對比了不同溶栓劑之間的療效

GISSI－2研究方法：20000例患者隨機(jī)分為t-PA(100mg)組或SK(150萬U)組，同時第2次隨機(jī)分為肝素組(12500U皮下Bid)或安慰劑組所有患者接受阿司匹林治療36％接受β－阻滯劑結(jié)果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效ISIS－3研究：方法：46000例患者隨機(jī)分為SK，APSAC或t-PA組結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3%

出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7%0.6%及0.3%)現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效GUSTO－1研究：唯一證實t-PA治療后死亡率低于SK者的試驗41021例患者隨機(jī)分為4組：①SK組(150萬U)＋皮下肝素②SK＋靜脈肝素③加速t-PA療法＋靜脈肝素④SK＋t-PA+靜脈肝素加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予，剩余1/3在后1小時給予現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效結(jié)果：1．t-PA死亡率(30天)為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0%2．腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3%，t-PA組1.55%3．亞組分析：年齡<75歲及前壁心梗者受益最大4．盡管t-PA組腦卒中的發(fā)生率在>75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點仍低于SK組現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示：

1．t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%,P=0.001)

2．90’TIMI3級血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31％)現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系：閉塞組死亡率為8.9%TIMI－2級血流組為7.4%TIMI－3級血流組為4.4%，顯著低于前2組其它研究亦證實血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI3級)的原因現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療的療效第三代溶栓劑與第二代比較：總體來說TIMI3級分別為60％和50％病死率相近TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射TNK-t-PA腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較)相反,n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高?，F(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn)

①ST段2小時內(nèi)或其間每半小時下降50％②胸痛2小時緩解70％以上③2小時內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓④酶峰提前：CK－MB<14小時；CK<16小時

現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓再通標(biāo)準(zhǔn)

再通冠造標(biāo)準(zhǔn)TIMI0級：無造影劑通過TIMI1級：有造影劑通過病變TIMI2級：可充盈整根血管，但血流慢TIMI3級：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標(biāo)心肌組織灌注的概念

現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期五再灌注的益處

①再灌注后疼痛消失

②急、慢性心衰發(fā)生率下降

③增加運(yùn)動耐量

④更重要的降低急性期及遠(yuǎn)期死亡率現(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期五再灌注損傷的預(yù)防

①抗自由基,動物試驗有效,臨床無效;②抗炎，正在研究之中。無再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注損傷再灌注的嚴(yán)格定義：開始治療后90分鐘及癥狀開始后12小時恢復(fù)正常的冠脈血流（TIMI3級）

4－6小時內(nèi)：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile)8－12小時或更長者：栓子變長及““機(jī)化”(Organized),溶栓效果差現(xiàn)在是46頁\一共有51頁\編輯于星期五溶栓治療副作用溶栓的最大副作用(危險)是出血(