hla與藥物超敏反應

HLA與藥物超敏反應精選課件HLA-B*1502與卡馬西平誘導的毒性作用（臺灣）HLA-B*13:01與氨苯砜超敏綜合征精選課件HLA與藥物超敏反應HLA-B*1502與卡馬西平誘導的毒性作用（臺灣）——2011TheNewEnglandJournalofMedicine精選課件HLA與藥物超敏反應HLA-A*3101與卡馬西平誘導的超敏反應（歐洲）——2011TheNewEnglandJournalofMedicine精選課件HLA與藥物超敏反應HLA-B*57:01與阿巴卡韋超敏反應——2012nature精選課件HLA與藥物超敏反應HLA-B*13:01與氨苯砜超敏綜合征——2013TheNewEnglandJournalofMedicine精選課件全基因關聯(lián)分析（GWAS）在人類全基因組范圍內找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關的SNPs?；颊呷蚪M范圍內檢測出的SNP位點與對照組進行比較，找出所有的變異等位基因頻率，從而避免了像候選基因策略一樣需要預先假設致病基因。精選課件實驗技術流程精選課件單核苷酸多態(tài)性（SNPs）由單個核苷酸—A,T,C或G的改變而引起的DNA序列的改變，從而造成的不同物種間或人體內染色體基因組的多樣性。例如，來自兩個不同個體的DNA片段，其一個單核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差異性。這種情況下，我們稱之為等位基因。單核苷酸多態(tài)性位點的分布是不均勻的；單核苷酸多態(tài)性位點在非編碼區(qū)比在編碼區(qū)更常見；或者一般來說，是自然選擇發(fā)揮著作用，傾向于保留最利于遺傳適應性的單核苷酸多態(tài)性位點。精選課件人類白細胞抗原（HLA）組織相容性抗原按其免疫性能可分為三類：第一類是移植抗原，負責排斥外來的組織，存在于殺傷性T淋巴細胞中，為細胞介導的免疫反應所必需，人的I類基因編碼移植抗原HLA-A，B，C；第二類是參與免疫反應過程中細胞之間的信息傳遞，人的Ⅱ類區(qū)稱為HLA-D，又可分為4個亞區(qū)，排列順序為DR，DQ，DZ／DO，DP；補體蛋白質提供了第三類MHC，基因座位于S區(qū)，其編碼的蛋白質是血清的組成成分，負責同抗原—抗體復合物作用以引起細胞的裂解。精選課件精選課件HLA-B*1502與卡馬西平誘導的毒性作用（臺灣）

）精選課件第6號染色體2023/4/3精選課件東南亞地區(qū).

HLA-B15等位基因在中國南部最普遍2023/4/3精選課件卡馬西平適應癥：1癲癇發(fā)作2.三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛發(fā)作3.預防或治療躁狂-抑郁癥4.中樞性部分性尿崩癥5.酒精癖的戒斷綜合征精選課件SJS-TENStevens–Johnson綜合征（SJS）：先出現(xiàn)類似流行性感冒的前驅癥狀，包括發(fā)燒、喉嚨痛、頭痛，接著在皮膚出現(xiàn)錢幣大小的環(huán)狀紋（標靶病征），面積逐漸擴大，隨后出現(xiàn)水皰。毒性表皮壞死綜合征（TEN）：典型發(fā)病開始為疼痛性局部紅斑，很快蔓延，在紅斑上發(fā)生松弛性大泡或表皮剝離。若遇輕度觸碰或牽拉可導致大面積剝離。發(fā)生大面積裸露時可伴有疲乏、寒戰(zhàn)、肌痛和發(fā)熱。病人在24~72小時內發(fā)生廣泛的糜爛,包括所有粘膜。此時病情極為嚴重，受累皮膚類似Ⅱ度燙傷?？梢蛞后w和電解質失衡和多臟器合并癥而導致死亡。精選課件SJSTEN精選課件研究背景卡馬西平，抗癲癇和促進情緒穩(wěn)定的藥物，在東南亞國家中是導致SJS-TEN及相關疾病主要原因?？R西平導致的SJS-TEN與HLA-B*1502顯著相關。通過對HLA-B*1502病人的篩選，可以降低卡馬西平導致的SJS-TEN的發(fā)生。精選課件研究方法從23家醫(yī)院招募的4877名未服用卡馬西平的患者，對其外周血進行DNA測序看是否攜帶HLA-B*1502等位基因。對攜帶HLA-B*1502等位基因（7.7%）的病人，建議其不要服用卡馬西平，改用其他藥物替代。對不攜帶HLA-B*1502等位基因（92.3%）的病人建議其服用卡馬西平。電話回訪每周一次共兩個月看是否有反應。對照組是SJS-TEN歷史上估計的發(fā)生率。精選課件精選課件精選課件研究結果4.3%的患者發(fā)生輕微皮疹；0.1%的患者發(fā)生彌漫性皮疹。服用卡馬西平的HLA-B*1502陰性患者沒有一例發(fā)生SJS-TEN。相反，卡馬西平誘導的SJS-TEN歷史發(fā)生率（0.23）轉化過來應該有十例病人發(fā)生（P<0.001）。精選課件HLA-B*15022023/4/3精選課件精選課件精選課件研究結論攜帶有HLA-B*1502等位基因的病人的確定及對該類病人避免使用卡馬西平可以有效降低卡馬西平誘導產(chǎn)生的SJS-TEN的發(fā)生。精選課件HLA-B*13:01與氨苯砜超敏綜合征

精選課件2023/4/3精選課件氨苯砜為砜類抑菌劑，對麻風桿菌有較強的抑菌作用，大劑量時顯示殺菌作用?？梢詥为毷褂?，也可與其他藥物聯(lián)合使用，用于治療感染性疾病如麻風、瘧疾、HIV感染后卡氏肺囊蟲病等，也可用于治療以嗜酸性粒細胞或中性粒細胞增多為主要特征的慢性炎癥性疾病如胞疹樣皮炎、膿皰性皮膚病等。EmilFromm(1865–1928）精選課件精選課件氨苯砜超敏綜合征氨苯砜(DDS)超敏綜合征是在服用DDS后出現(xiàn)的一組以發(fā)熱、皮疹、肝損害、黃疸、淋巴結腫大及溶血性貧血為主要表現(xiàn)的綜合征，是DDS所致的相對少見的嚴重藥物不良反應。如果處理不及時、不正確會因肝功能衰竭很快死亡。精選課件研究背景氨苯砜用于感染與炎性疾病的治療，0.5%～3.6%接受該藥治療的患者可發(fā)生氨苯砜超敏綜合征，報告的與之相關的死亡率為9.9%。迄今尚無用于預測氨苯砜超敏危險的檢測方法。精選課件研究方法采用單核苷酸多態(tài)性（SNPs）和差補計算得出HLA分子的對數(shù)加法檢驗方法，進行了一項納入將氨苯砜作為麻風多藥治療之一的872例（39例DHS，833例對照）研究對象的全基因組關聯(lián)分析（GWAS）。在重復分析中，我們在另外31例氨苯砜超敏綜合征患者和1089例對照樣本中對24個SNPs進行了基因分型，并對一組獨立的37例氨苯砜超敏綜合征患者和201例對照樣本中的HLA-B和HLA-C區(qū)域進行了分辨率達到4位數(shù)的二代測序。精選課件精選課件研究結果GWAS結果顯示，位于HLA-B與MICA位點間的SNP

rs2844573與麻風患者中的氨苯砜超敏綜合征顯著相關（比值比為6.18，P=3.84×10-13）。HLA-B*13:01被證實為氨苯砜超敏綜合征的危險因素（比值比為20.53，P=6.84×10-25）。攜帶HLA-B*13:01位點預測氨苯砜超敏綜合征的敏感性為85.5%，特異性為85.7%，如不攜帶該位點，則氨苯砜超敏綜合征危險降低7倍（從1.4%到0.2%）。約2%～20%的中國人群、1.5%的日本人群、1%～12%的印度人群及2%～4%的東南亞亞洲人群攜帶HLA-B*13:01位點，歐洲和非洲人群大都不攜帶該位點。精選課件精選課件顯示HLA-B*13:01在MHC區(qū)域作為等位基因與氨苯砜超敏綜合征有很強的相關性。精選課件顯示精選課件研究結論

HLA-B*13:01與麻風患者發(fā)生氨苯砜超敏綜合征有關。精選課件相關機制研究1.人類白細胞抗原是一類呈遞病原衍生多肽給T細胞進而啟動免疫反應的高度多態(tài)性蛋白質。HLA多態(tài)性主要體現(xiàn)在“抗原結合縫”上，因而使不同的同種異型HLA篩選的自我衍生的和病原體衍生的抗原多肽形成多樣性。2.越來越多的基于免疫的藥物反應，包括“阿巴卡韋超敏反應綜合癥”（AHS）和“卡馬西平”誘導的“Stevens–Johnson”綜合癥（SJS）等與特異的HLA等位基因有關。精選課件相關機制研究3.研究表明未經(jīng)修飾的阿巴卡韋與HLA-B*57:01非共價結合，橫跨“抗原結合縫”的底部，伸入F口袋，F(xiàn)口袋是羧基端色氨酸錨定蛋白結合HLA-B*57:01的部位。阿巴卡韋與HLA-B*57:01精美特異性的結合，改變了“抗原結合縫”的形狀和化學特性，因此改變了內生肽結合HLA-B*57：01