《實用醫(yī)學(xué)科研設(shè)計與統(tǒng)計分析》常見統(tǒng)計學(xué)錯誤（總）方教授

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醫(yī)學(xué)論文常見統(tǒng)計學(xué)錯誤與糾正方積乾中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計與流行病學(xué)系2015年12月設(shè)計與實施分析與結(jié)果整理課件1.對象合格標(biāo)準(zhǔn)不明確“Eligibilitycriteria”：年齡、性別、臨床

診斷、病情…“Exclusioncriteria”：常為保障病人安全目的：讀者據(jù)此判斷研究結(jié)果可以應(yīng)用到什么范圍統(tǒng)計學(xué)：明確總體總體：大同小異的個體集合

整理課件常見錯誤只報告來源和時間段，總體不清晰：大雜燴，得不到科學(xué)結(jié)論；事前未規(guī)定合格標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，事后排除；不報告按照合格標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選對象的過程。整理課件2.結(jié)局指標(biāo)多而雜“primaryoutcomemeasure”是事先規(guī)定的最

重要的結(jié)局指標(biāo)，通常以此為準(zhǔn)來計算樣本量?！皊econdaryoutcomemeasure”可以幾個，但

不宜太多整理課件常見錯誤：終點指標(biāo)過多,大海撈針臨床試驗時，不知道哪個指標(biāo)在組與組間有差異；“確定某個指標(biāo)后，萬一組間沒有差異，豈不被動?！”生理、生化、組織學(xué)、基因，都做；“內(nèi)容豐富，顯得水平高?！”許多儀器一下子可以做許多項目；“許多項目一一分析，哪個有意義，就報告哪個指標(biāo)?！”整理課件錯在哪里？哪些指標(biāo)可能有組間差異，必須心中有數(shù)。假說：預(yù)計將要得到的結(jié)論——假說是科研的靈魂心中無數(shù)，不要“先上馬再說”指標(biāo)多，實驗工作量大。大海撈針——碰運氣，不是科研！指標(biāo)多，翻來覆去分析，制造假陽性！

Nature雜志統(tǒng)計學(xué)指南：常見錯誤之一。

整理課件翻來覆去分析，會制造假陽性?!

整理課件常見錯誤之一(Nature)

----多重比較不校正多重比較:對一組數(shù)據(jù)作多項比較時，

必須說明如何校正α水平，以避免增大

第一類錯誤的機會整理課件如何校正？Bonfferoni校正當(dāng)同一組數(shù)據(jù)同時作k次分析時，若限定犯假陽性錯誤的概率總共不超過，則每次分析要用來控制假陽性的概率。例

整理課件3.不重視對照

為何必需對照？消除非研究因素的混雜

實驗組和對照組受非研究因素的影響盡可能

相同，使兩組的差異主要反映研究因素的效應(yīng)。鑒別研究因素的效應(yīng)和自然發(fā)展結(jié)果

例如，研究某藥物對口腔潰瘍模型兔的療效，口腔潰瘍有自愈的傾向，必須有對照扣除自愈

效應(yīng)。整理課件常見錯誤1：沒有對照！千方百計省去對照組，以減少一半工作量!?自身前后對照歷史對照文獻對照“標(biāo)準(zhǔn)”對照整理課件常見錯誤2：對照不當(dāng)對照太弱：安慰劑對照對照過強：西藥+加中藥~西藥對照劑量有爭議：試驗藥，大劑量~對照藥，中小劑量對照基線不可比：試驗組年輕、病輕~對照組年老、病重整理課件應(yīng)當(dāng)如何？事先明確研究假說，例如，

新藥

比常規(guī)藥好：以常規(guī)藥為對照設(shè)計：研究組新藥~對照組常規(guī)藥

可比性：基線可比、過程可比、終點可比保證可比性措施：干預(yù)性研究:隨機化觀察性研究：匹配

整理課件4.樣本量無根據(jù)干預(yù)性研究：“500例患者隨機分成兩組……”

為什麼500例？不多不少？

500例從天而降？現(xiàn)成送上門來？觀察性研究：“10年期間A組3000例，B組258例……”

----有多少用多少!?整理課件

應(yīng)當(dāng)如何？

----報告最小樣本量估算及其依據(jù)

比較兩組測定值的均數(shù)依據(jù)：整理課件例：格列美脲、格列苯脲對比研究

以HbA1c為主要終點報告依據(jù)1.欲檢出HbA1c臨床差異≥0.65%2.假定標(biāo)準(zhǔn)差為1.3%3.雙側(cè)檢驗水平0.054.功效80%退出率20%計算：157例整理課件

2.比較兩組達標(biāo)率依據(jù)：（1）預(yù)計一組發(fā)生某結(jié)局的百分比為（2）預(yù)計另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比為（3）允許犯假陽性錯誤的機會（4）允許犯假陰性錯誤的機會

應(yīng)當(dāng)如何？

----報告最小樣本量估算及其依據(jù)整理課件例：格列美脲、格列苯脲對比研究

以HbA1c達標(biāo)為主要終點整理課件5.隨機化，說而不做，做而不嚴

處理分配的隨機化為什么這么重要?

(1)消除分配處理有意或無意的偏倚。

(2)為實施盲法創(chuàng)造條件。

(3)使得有可能利用概率論來說明：

各干預(yù)組之間的差異不大可能是偶然性

造成的。整理課件說錯和做錯將隨機化當(dāng)作“廉價名詞”，實際沒做，卻寫:“隨機分成兩組”——科研道德？將“隨意分組”當(dāng)作隨機化將“機械分組”當(dāng)作隨機化略去篩選過程，簡單地報告將多少人隨機分組略去實施過程中丟失對象，將最后兩組人數(shù)說成是隨機分組人數(shù)整理課件應(yīng)當(dāng)如何？成功的隨機化取決于：

(1)產(chǎn)生一個不可預(yù)見的分配序列;(2)“隱蔽”（allocationconcealment）這個序列，直到分配完畢(必須建立一個分配處理的系統(tǒng))。報告如何隨機分組，如何“隱蔽”：誰做隨機序列，誰收病人，誰分藥和發(fā)藥；分組方案如何保管……整理課件隨機化類型Simplerandomisation(簡單隨機化)Blockedrandomisation(區(qū)組隨機化)Stratifiedrandomisation(分層隨機化)Minimisation(不均衡最小化)整理課件盲法為什么這么重要?對病人“盲”：防止performancebias.對醫(yī)護人員、評價人員“盲”：

防止detectionbias或assessmentbias.“不盲”有利于非對照組。對數(shù)據(jù)分析者“盲”：

防止為得陽性結(jié)果而選擇并非事先計劃

的分析方法。----必須報告；“盲”？誰“盲”？6.避而不談盲法

整理課件常見錯誤如何“盲”？輕描淡寫為何沒有“盲”？不加說明普遍忽視盲法判定終點沒有獨立的終點判定委員會：專人、專職；盲法措施盲法實施效果如何？缺乏評價整理課件7.量表的濫用醫(yī)學(xué)研究中，量表的應(yīng)用日益廣泛：生存質(zhì)量(qualityoflife,QOL)

患者報告結(jié)局(patientreportoutcome,PRO)

美國FDA規(guī)定藥品說明書必須有PRO內(nèi)容。國外已經(jīng)研制了許多量表，可以借鑒；有些課題國外還沒有適宜的量表,有待研制國內(nèi)許多醫(yī)學(xué)研究也開始采用量表測量臨床療效。整理課件

常見錯誤1.“引進國外量表”未經(jīng)作者同意，聲稱是“xx量表的中文版”妄稱文化調(diào)試，隨意修改未曾考察中文版量表的信度、效度和反應(yīng)度2.“自制量表”未經(jīng)查閱文獻和專家咨詢，匆忙起草沒有概念框架和基于概念框架的條目池沒有試用和現(xiàn)場調(diào)查，沒有心理測量學(xué)評價整理課件應(yīng)當(dāng)如何引進國外量表？聯(lián)系原作者，征得同意；翻譯-逆翻譯，文化調(diào)試，與原作者共同修改、定稿；收集現(xiàn)場數(shù)據(jù)，評價信度、效度和反應(yīng)度整理課件應(yīng)當(dāng)如何研制新量表？查閱文獻、專家咨詢……確定概念框架，領(lǐng)域、方面……根據(jù)概念框架建立條目池量表初稿小規(guī)模試用、修改收集現(xiàn)場調(diào)查數(shù)據(jù)評價量表，信度、效度、反應(yīng)度……修改、定稿整理課件

醫(yī)學(xué)論文常見統(tǒng)計學(xué)錯誤與糾正II.分析與結(jié)果整理課件8.不考慮基線均衡與否

不首先考察基線是否均衡不論基線均衡與否，一概使用單變量分析方法：比較百分比或均數(shù)：檢驗；比較均數(shù)：t

檢驗、非參數(shù)檢驗比較發(fā)生某事件的時間：Kaplan-Meier方法

整理課件應(yīng)當(dāng)如何？不論干預(yù)性研究還是觀察性研究，數(shù)據(jù)分析的第一步總是考察基線是否均衡，列表報告若干預(yù)性研究許多變量基線不均衡

----隨機化失??！若觀察性研究多個變量基線不均衡，很自然！

----從設(shè)計入手，認真解決！對付基線不均衡的統(tǒng)計學(xué)方法：(1)分層(2)匹配(3)回歸

整理課件9.缺失值處理不當(dāng)

三類缺失機制：完全隨機缺失(missingcompletelyatrandom,MCAR),缺失完全由隨機因素造成隨機缺失(missingatrandom,MAR),缺失與

已有的觀察結(jié)果有關(guān)非隨機缺失(missingnotatrandom，NAR),

缺失與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)整理課件常見錯誤:丟棄具有缺失值的個體？僅完全隨機缺失才可丟棄有缺失值的個體臨床試驗中，若僅采用完整病例進行分析，違背Intention-To-Treat原則(ITT原則)僅在以下情況下考慮使用完整病例進行分析①在探索性研究中，藥物研發(fā)的初期階段；②在確證性試驗中，作為次要結(jié)果的處理

方法整理課件常見錯誤:數(shù)據(jù)填補（dataimputation）?僅在以下情況下①相對小的缺失率（例如10％～15％）②含有缺失值的變量對于所要研究的問題

具有非常重要的意義；

③有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù),一般宜遵循

保守原則不同填補方式產(chǎn)生的結(jié)論需進行敏感性分析

整理課件10.統(tǒng)計檢驗結(jié)論不當(dāng)

差異性檢驗

零假設(shè)：兩組（或多組）總體均數(shù)間沒有差別對立假設(shè)：兩組（或多組）總體均數(shù)間有差別檢驗水準(zhǔn)

整理課件常見錯誤

若,“兩組樣本均數(shù)間的差異顯著”----“總體均數(shù)不等”

（忘記有假陽性可能!?）若,“兩組樣本均數(shù)間的差異不顯著”----“總體均數(shù)相等”

整理課件1尚不能說有差異C優(yōu)T優(yōu)試驗組-對照組(T-C)0圖1差異性試驗置信區(qū)間示意圖2尚不能說有差異3有差異4有差異整理課件C優(yōu)T優(yōu)試驗組-對照組(T-C)-Δ01非劣圖2非劣效性試驗置信區(qū)間示意圖4尚不能下結(jié)論2非劣3非劣5劣整理課件試驗組-對照組(T-C)C優(yōu)T優(yōu)

0Δ1非優(yōu)圖3非優(yōu)效性試驗置信區(qū)間示意圖2非優(yōu)3非優(yōu)4尚不能下結(jié)論5優(yōu)整理課件試驗組-對照組(T-C)C優(yōu)←→

T優(yōu)-Δ01非劣Δ圖4等效性試驗置信區(qū)間示意圖2非優(yōu)3非劣、非優(yōu)

----等效整理課件小結(jié)醫(yī)學(xué)論文常見統(tǒng)計學(xué)錯誤往往源于研究設(shè)計任何一項研究首先要明確定義目標(biāo)總體；從目標(biāo)總體選擇對象要有細致的合格標(biāo)準(zhǔn)

和排除標(biāo)準(zhǔn);

總體和標(biāo)準(zhǔn)不清晰，切勿匆忙上陣；

基于“雜亂”對象的研究，一定不會有

科學(xué)結(jié)論。整理課件小結(jié)結(jié)局指標(biāo)不是越多越好，主要指標(biāo)只能一個;

次要指標(biāo)可以多于一個，但不能過多;

結(jié)局指標(biāo)過多，費力不討好;

即便出現(xiàn)陽性結(jié)果，往往是假陽性，經(jīng)不起

重復(fù)。整理課件小結(jié)

科學(xué)研究必須有對照；對照的選取與研究的假說有關(guān)；對照不恰當(dāng)，研究沒有好下場。樣本量并非越大越好。不論干預(yù)性研究還是觀察性研究，都要事先估算最小樣本量;醫(yī)學(xué)論文的“方法”部分必須有一段報告樣本量及其確定的依據(jù);依據(jù)不可靠，估算的樣本量自欺欺人。整理課件小結(jié)隨機化是保證研究真實性的重要措施，將隨機化當(dāng)作“廉價名詞”，只說不做，或做而不嚴，不僅敗壞科研道德，而且，往往導(dǎo)致研究失敗。臨床試驗涉及人，無論研究對象還是研究者有意無意受心理因素的影響，“盲法”是消弱此類影響的重要