肝癌診斷與治療問題對(duì)策

肝癌診斷與治療的問題與對(duì)策精選課件2008年：新發(fā)748,300例；死亡695,900。一半以上在我國肝癌仍為我國的重大健康問題CACancerJClin2005CACancerJClin2011精選課件過去30年美國的肝癌發(fā)病率穩(wěn)步增加（1975-2008）SiegelR,etal.CACancerJClin2012精選課件五年生存率顯著低于其它主要腫瘤（美國，2001-2007）SiegelR,etal.CACancerJClin2012精選課件一、肝癌診斷的問題與對(duì)策精選課件肝癌的診斷30年代:死后診斷60年代:臨床診斷70年代:亞臨床期診斷(第1個(gè)飛躍)80年代:影像學(xué)可準(zhǔn)確診斷0.5-1cm肝癌(第2個(gè)飛躍)21世紀(jì):分子顯像/診斷/分型/分期/預(yù)測(cè)(第3個(gè)飛躍?)精選課件肝癌臨床診斷的現(xiàn)狀與困境計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展帶動(dòng)影像診斷學(xué)技術(shù)的快速進(jìn)步（定位－早期－定性－療效判斷）分子標(biāo)記物的發(fā)展相對(duì)滯后對(duì)AFP的依賴與質(zhì)疑并存分子診斷（顯像、分型、預(yù)測(cè)、療效判斷）有待進(jìn)一步發(fā)展與轉(zhuǎn)化精選課件AFP診斷HCC的準(zhǔn)確性ColliA,etal.

AmJGastroenterol200660%90%需探索新的肝癌診斷標(biāo)記物作為補(bǔ)充精選課件JiaHL,etal.ClinCancerRes2007基因表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)新的HCC診斷標(biāo)記物精選課件ZhuWW,etal.notpublisheddataMidkine是HCC早期診斷新指標(biāo)（優(yōu)于AFP）精選課件Midkine是HCC早期診斷新指標(biāo)（優(yōu)于AFP）ZhuWW,etal.notpublisheddata精選課件LlovetJ,etal.Gastroenterol2006基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)早期HCC的新型診斷標(biāo)記物精選課件血清GP73是HCC另一診斷新指標(biāo)（好于AFP）MaoYetal.Gut2010精選課件GOLPH2：新的促肝癌轉(zhuǎn)移分子參與EGFR再循環(huán)，調(diào)控EMT，促進(jìn)轉(zhuǎn)移14精選課件血清6個(gè)microRNA聯(lián)合檢測(cè)診斷早期肝癌（

miR-122,-192,-21,-223,-26a,-27a,-801;準(zhǔn)確率88%）ZhouJ,etal.JClinOncol2011精選課件AimSampleVirustypeAlgorithmFeaturegenesAccuracyIizuka1-yIHRHCC(JPN)HBV<HCVFisherlinear,12genesImmuneresponse93%Somura1-yIHRHCC(JPN)HBV<HCV3genesHLA-DRA/DDX1781%Kurokawa2-yIHRHCC(JPN)HBV<HCVWeightedvoting,20genesE-cadherinimmuneresponse73%HoRecurHCC(CHN)HBV=HCVK-NearestNeighbor,14genesProliferation,MAGEP=0.028LeeOSHCC(CHN/Belg)HBV>HCVFive-typepredictor,406genesProliferationP=0.008Kaposi-NovakOSHCC(CHN/Belg)HBV>HCVSix-typepredictors,111genesMETP<0.001OkamotoDenovoLiver(JPN)HCVPredictorscore,36genesFPS/FES75%HoshidaOSLiver(Eu/US/JPN)HCVSignature,186genesLiverfunctionInflammationP=0.01YeIMHCC(SHA)HBVPredictor,153genesOPN78%Budhu3-yrecurLiver(SHA)HBV17cytokinegenesInflammationImmune92%RepresentativePredictionStudiesofGeneExpressionProfilinginHCCIizukaetal,CancerSci2008(modified)精選課件基于153個(gè)差異基因建立肝癌轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型YeQH,etal.NatureMed2003組別P值分類基因數(shù)有轉(zhuǎn)移原發(fā)瘤＋<0.001153無轉(zhuǎn)移原發(fā)瘤－原發(fā)瘤T0.1237播散灶M大肝癌>5cm0.2347小肝癌5cm預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率78%精選課件CancerRes,2010癌組織153個(gè)基因分子預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證與優(yōu)化(與美國NCI/NIH合作)授權(quán)GoPathBiomedTech公司開發(fā)預(yù)測(cè)芯片預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性>0.76兩組獨(dú)立大樣本驗(yàn)證準(zhǔn)確預(yù)測(cè)小肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移世界第2個(gè)獲大樣本驗(yàn)證癌轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型精選課件回顧性隊(duì)列(n=180)ROCcurve敏感性：75.4%

特異性：70.1%

準(zhǔn)確性：71.7%進(jìn)一步優(yōu)化確立“五基因預(yù)測(cè)模型”（ENO2,

SPP2,ASPH,FKBP10,CXCL10)敏感性：72.8%

特異性：68.1%

準(zhǔn)確性：70.2%前瞻性驗(yàn)證

(n=700)授權(quán)GoPathBiomedTech公司合作開發(fā)預(yù)測(cè)試劑盒精選課件癌周肝17個(gè)炎癥免疫因子標(biāo)簽預(yù)測(cè)肝癌轉(zhuǎn)移CancerCell,2006預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率>92％,優(yōu)于傳統(tǒng)臨床病理指標(biāo)精選課件進(jìn)一步優(yōu)化為“五因子生存模型”(SPP1,IL-6,HLA.DRA,FKBP10,CSF1)敏感性73.6%

特異性75.1%

準(zhǔn)確性74.7%回顧性隊(duì)列(n=180)敏感性74.1%

特異性70.1%

準(zhǔn)確性72.3%前瞻性驗(yàn)證(n=200)申請(qǐng)專利號(hào)201110091077.0，并與賽安公司合作開發(fā)預(yù)測(cè)試劑盒精選課件建立基于血清定量蛋白質(zhì)抗體芯片的“六分子模型”（OPN，ICAM，VEGF，MMP9，IL-8，E-Selectin）敏感性77.8%，特異性80%。專利申請(qǐng)?zhí)枺?01110130455.1

精選課件二、肝癌臨床治療的問題與對(duì)策精選課件肝癌的治療方法外科治療手術(shù)切除根治性切除姑息性切除肝移植經(jīng)動(dòng)脈治療技術(shù)HAL+HAI,HAE放射介入(TACE)放射治療化學(xué)藥物（靶向）生物治療中醫(yī)治療經(jīng)皮局部消融療法：酒精注射，射頻，冷凍，激光，微波，高功率聚焦超聲精選課件手術(shù)切除仍然是HCC最重要的治療手段精選課件小肝癌切除是延長病人生存的最佳途徑57.831.3精選課件HCC切除的近年主要進(jìn)展Moresafer（更安全）

手術(shù)死亡率<5%(小HCC,<2%)Morecurative（更徹底）

更精確敏感的影像學(xué)技術(shù)：MRI,CT,IOUS更先進(jìn)的手術(shù)技術(shù)：解剖性外殼、微創(chuàng)技術(shù)、放射學(xué)肝段切除Moreaggressive（更積極）

進(jìn)展期HCC（合并PVTTorBDTT）的手術(shù)降期后切除

Morecombination（更聯(lián)合）

非手術(shù)治療精選課件肝癌治療選擇的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)TreatmentSourceEvidenceofbenefitsCurativetreatmentsResectionTransplantationRegionaltherapy1RCT;cohortstudiesCohortstudies11RCTs;CohortstudiesIncreasedsurvivalIncreasedsurvinselectedpat,CR:100%Increasedsurvinselectedpat,CR:60-80%PalliativetreatmentsTAE/TACEArteriallipiodolization/chemotherapyInternalradiationHormonalcompoundsTamoxifenOthersSystemicchemotherapyImmunotherapy19RCTs;meta-analysis11RCTs3RCTs12RCTs,meta-analys4RCTs10RCTs4RCTsIncreasesurvinselectedpat,CR:5%,PR20-50%Nosurvivalbenefit;PR20-30%Nosurvivalbenefit;PR20-30%Nosurvivalbenefit;PR0%NosurvivalbenefitNosurvivalbenefit;PR5-10%Nosurvivalbenefit;PR10%精選課件各種常規(guī)療法的效果已接近高限（復(fù)旦肝癌所1958-2009）肝移植（復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)）

25768.4%小肝癌切除

505957.0%大肝癌切除

486030.3%姑息性外科

100613.7%射頻消融

389

44.6%乙醇瘤內(nèi)注射

322

37.9%經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞

924

25.3%精選課件進(jìn)一步提高療效的三大障礙腫瘤與機(jī)體的生物學(xué)異質(zhì)性抗癌療法的局限性與副作用轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)精選課件消滅腫瘤促殘癌轉(zhuǎn)移精選課件MMP2p<0.01對(duì)照組姑切組d49姑息性切除上調(diào)VEGF和MMP2促殘癌轉(zhuǎn)移干擾素合并中藥松友飲抑肺轉(zhuǎn)移延長生存期 VEGFP<=0.05精選課件化療奧沙利鉑促殘癌轉(zhuǎn)移與EMT有關(guān)松友飲上調(diào)E-cadherin抑轉(zhuǎn)移延生存期松友飲+化療化療E-cadherinBMCCancer2010精選課件放療促遠(yuǎn)期殘癌轉(zhuǎn)移伴TMPRSS4高表達(dá)干擾素合并阿司匹林有助抑制其轉(zhuǎn)移RT--1mRT+IFN+aspCancerGeneTher2011精選課件ControlSoraSora+AspSorafenibControl抗血管生成Sorafenib促侵襲播散

Sorafenib+aspirin減輕其作用精選課件Sorafenib是進(jìn)展期HCC病人的一種選擇LlovetJMetal.NEJM2008;359:378ChengALetal,Lancetonc2009;10:25精選課件Sorafenib增加HCC中CSF-1,SDF-1α和VEGF的水平ClinCancerRes2010精選課件Sorafinib增加肝內(nèi)播散（唑來膦酸可對(duì)抗）（RCT:NCI01259193）精選課件Sorafenib增加HCC瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤（Clodrolip和ZA可拮抗）ClinCancerRes2010精選課件ClodrolipandZAenhancedtumorgrowthinhibitionandreducedlungmetastasis.ClinCancerRes2010精選課件ClodrolipandZAreducedangiogenesisofsorafenib-treatedtumorClinCancerRes2010精選課件轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)：進(jìn)一步延長病人生存的主要障礙5-年復(fù)發(fā)率

(TangZY,1984)61.5%43.5%(smallHCC)原因肝內(nèi)播散(轉(zhuǎn)移)多中心發(fā)生(癌變)精選課件轉(zhuǎn)移模型：2006國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)轉(zhuǎn)移機(jī)理：2010國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)門脈癌栓：2008國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)一組轉(zhuǎn)移相關(guān)分子，建立并優(yōu)化三個(gè)肝癌轉(zhuǎn)移分子預(yù)測(cè)模型miR-26用于干擾素預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)個(gè)體化選擇（NewEnglJMed）發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境炎癥免疫失衡促進(jìn)轉(zhuǎn)移（CancerCell;