替加環(huán)素病例分享與基礎知識介紹

內(nèi)容：泰閣治療鮑曼不動桿菌

病例分享替加環(huán)素的基礎介紹泰閣與仿制品的區(qū)別第一頁，共54頁。泰閣治療鮑曼不動桿菌—病例報告—第二頁，共54頁。

基本情況姜XX，女，100歲，165cm，55kg。ID:928851

因摔傷左髖部4小時、誤吸1小時于2012-03-0412:00入解放軍總醫(yī)院CCM第三頁，共54頁。既往史氣管炎80余年風濕病30年肺氣腫10余年右肺腫瘤切除（2002年）肺結核（已痊愈）右粗隆間骨折（2008年）否認高血壓、心臟病史第四頁，共54頁。入院診斷1.左股骨頸骨折2.吸入性肺炎3.缺血缺氧性腦病4.低鉀血癥(1.54mmol/l）5.低蛋白血癥(14.5g/l）6.腸道菌群失調(diào)第五頁，共54頁。治療經(jīng)過（第一階段）2012-03-04搶救治療2012-03-11全麻下行左股骨頸骨折頭頸切除、滑膜清理、人工股骨頭置換術2012-03-15氣管切開術第六頁，共54頁。治療經(jīng)過（第二階段）2012-03-25出現(xiàn)間斷寒戰(zhàn)發(fā)熱T38℃2012-03-26T38.3℃2012-03-27T38.4℃,拔除深靜脈置管（23天）2012-03-28T39.2℃,更換尿管、拔除橈動脈置管2012-03-28菌血癥。血培養(yǎng)：泛耐藥鮑曼第七頁，共54頁。培養(yǎng)結果第八頁，共54頁。藥敏第九頁，共54頁。藥敏第十頁，共54頁。藥敏第十一頁，共54頁?？股貞们闆r2012-03-04美羅培南替考拉寧。2012-03-14停美羅培南改用特治星卡泊芬凈2012-03-20停替考拉寧。2012-03-28停特治星改用米諾環(huán)素+舒普深+亞胺培南2012-03-29停舒普深加用替加環(huán)素（50mgq12h）+舒巴坦（1gq6h）2012-03-30停米諾環(huán)素及亞胺培南2012-04-09停舒巴坦2012-04-13停替加環(huán)素改用美羅培南2012-04-18停美羅培南改用特治星2012-04-19停特治星及卡泊芬凈第十二頁，共54頁。體溫波動替加環(huán)素第十三頁，共54頁。感染指標變化38.O℃替加環(huán)素用藥2周第十四頁，共54頁。感染指標變化替加環(huán)素38.O℃替加環(huán)素第十五頁，共54頁。胸片03月25日04月19日第十六頁，共54頁。替加環(huán)素治療后培養(yǎng)結果變化第十七頁，共54頁。替加環(huán)素治療后培養(yǎng)結果變化第十八頁，共54頁。替加環(huán)素治療后培養(yǎng)結果變化第十九頁，共54頁。抗生素應用情況2012-03-04美羅培南替考拉寧。2012-03-14停美羅培南改用特治星卡泊芬凈2012-03-20停替考拉寧。2012-03-28停特治星改用米諾環(huán)素+舒普深+亞胺培南2012-03-29停舒普深加用替加環(huán)素（50mgq12h）+舒巴坦（1gq6h）2012-03-30停米諾環(huán)素及亞胺培南2012-04-09停舒巴坦2012-04-13停替加環(huán)素改用美羅培南2012-04-18停美羅培南改用特治星2012-04-19停特治星及卡泊芬凈第二十頁，共54頁。病案分析為何選鮑曼不動桿菌的病例？不動桿菌是重要的機會致病菌及醫(yī)院內(nèi)常見的引發(fā)感染的細菌不動桿菌容易出現(xiàn)多重耐藥，使常規(guī)抗菌藥物敏感性逐漸下降，尤其是重癥監(jiān)護病房患者易發(fā)生多重耐藥不動桿菌感染，使臨床抗菌藥物選用面臨嚴峻挑戰(zhàn)第二十一頁，共54頁。2011年301病原菌構成比統(tǒng)計第二十二頁，共54頁。2011年協(xié)和病原菌構成比統(tǒng)計第二十三頁，共54頁。第二十四頁，共54頁。

泰閣(替加環(huán)素)

替加環(huán)素（TYGACIL）:甘氨酰四環(huán)素類的新型廣譜抗菌藥物2011-11-12進入中國主要用于治療各種耐藥菌所致：1.復雜性腹腔內(nèi)感染2.復雜性皮膚和皮膚軟組織感染3.社區(qū)獲得性細菌性肺炎

第二十五頁，共54頁。突破性的抗菌作用機制，有效對抗耐藥1、產(chǎn)品說明書.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖體保護機制外排泵機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白不會與替加環(huán)素結合結合位點獨特具有很高的結合力外排泵第二十六頁，共54頁。泰閣?不受常見耐藥機制的影響抗生素作用靶位改變?nèi)缜嗝顾亟Y合蛋白的修飾與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(包括碳青霉烯類等)抗生素酶的降解與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關DNA解旋酶突變與喹諾酮類的耐藥相關3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.泰閣?有效對抗多種耐藥機制

泰閣?對常見致病菌(包括耐藥菌)抗菌活性強第二十七頁，共54頁。泰閣(替加環(huán)素)藥代動力學特性—分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率約為71%至89%1、產(chǎn)品說明書。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡上皮細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑膜液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—手術患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注第二十八頁，共54頁。替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說明書。2、汪復等。實用抗感染治療學。2004版第二十九頁，共54頁。藥敏數(shù)據(jù)--泰閣?(替加環(huán)素)對革蘭陰性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對G-菌的敏感率高，均達96%以上2008年在亞洲8個國家28個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國FDA批準的折點測定ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451抗菌藥物敏感率大腸埃希菌克雷伯菌腸桿菌n=242不動桿菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160泰閣?100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林/舒巴坦29.80.030.5頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.8慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0SENTRY第三十頁，共54頁。藥敏數(shù)據(jù)--泰閣?(替加環(huán)素)對革蘭陽性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對G+菌的敏感率高，均達98%以上抗菌藥物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718糞腸球菌N=361屎腸球菌N=288A組肺炎鏈球菌n=126B組肺炎鏈球菌N=93草綠色鏈球菌N=75替加環(huán)素100.099.398.399.0100.0100.098.7四環(huán)素90.132.524.965.382.517.264.0頭孢曲松100.0100.090.7紅霉素78.917.09.45.296.879.665.3氨芐西林99.79.7克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星96.320.367.37.6100.096.893.3甲氧芐啶/磺胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0替考拉寧98.979.5萬古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02008年在亞洲8個國家28個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性利用美國FDA批準的折點測定MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451SENTRY第三十一頁，共54頁。治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(56.6-96.2)95%CI:(35.9-99.6)臨床研究-針對G-菌對其他廣譜抗生素治療失敗的患者，換用替加環(huán)素仍有較高治愈率1、VasilevKetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2008;62:Suppl.1,i29–i40.第三十二頁，共54頁。泰閣?被推薦用于:

VAP耐藥菌的抗生素選擇致病菌推薦級別推薦抗菌藥物多重耐藥銅綠假單胞菌1哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯類+氨基糖苷類或氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星）2多粘菌素或粘菌素環(huán)丙沙星MRSA1萬古霉素或替考拉寧2利奈唑胺或替加環(huán)素多重耐藥不動桿菌1頭孢哌酮/舒巴坦/碳青酶烯類與/或替加環(huán)素2多粘菌素產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL大腸埃希菌1碳青酶烯類或替加環(huán)素2哌拉西林/三唑巴坦中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南(2013)第三十三頁，共54頁。泰閣?被推薦用于:

多重耐藥致病菌的目標性治療(1)病原體抗菌藥物證據(jù)級別推薦力度MRSA替加環(huán)素#利奈唑胺+達托霉素+萬古霉素+磺胺甲基異惡唑+23444AACBCVRE替加環(huán)素#利奈唑胺+23AA產(chǎn)ESBL(大腸埃希菌、克雷伯菌屬)亞胺培南美羅培南達托霉素厄他培南#替加環(huán)素#酰氨基青霉素/BLI磷霉素&3333234AAAAAABBLI=β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE=耐萬古霉素腸球菌；ESBL=產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；#=如懷疑感染假單胞菌需聯(lián)合抗假單胞菌活性的抗菌藥物；+=聯(lián)合覆蓋G-菌和厭氧菌的抗菌藥物；*=僅在當?shù)孛舾新省?0%時才使用此類抗菌藥物；&=無單藥EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.第三十四頁，共54頁。泰閣?被推薦用于

多重耐藥致病菌的目標性治療(2)病原體抗菌藥物證據(jù)級別推薦力度假單胞菌屬亞胺培南美羅培南達托霉素酰氨基青霉素/BLI頭孢吡肟氨基糖苷類&環(huán)丙沙星*左氧氟沙星*44444444AAAAABAA不動桿菌屬粘菌素E替加環(huán)素#24AA產(chǎn)碳青霉烯酶菌種(如KPC)替加環(huán)素#粘菌素E44ABBLI=β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE=耐萬古霉素腸球菌；ESBL=產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；#=如懷疑感染假單胞菌需聯(lián)合抗假單胞菌活性的抗菌藥物；+=聯(lián)合覆蓋G-菌和厭氧菌的抗菌藥物；*=僅在當?shù)孛舾新省?0%時才使用此類抗菌藥物；&=無單藥EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.第三十五頁，共54頁。第三十六頁，共54頁。替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性膽汁/糞便尿其他第三十七頁，共54頁。替加環(huán)素對腎功能損害患者及輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量腎功能損害腎功能損害或接受血液透析治療患者無需調(diào)整替加環(huán)素劑量肝功能損害輕至中度肝功能損害者(ChildPugh分級A和B級)無需調(diào)整劑量重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)維持劑量減半并監(jiān)測其治療反應兒童患者18歲以下患者中替加環(huán)素的藥代動力學尚不明確**說明書僅批準用于18歲以上成人替加環(huán)素無需根據(jù)年齡、性別、種族而調(diào)整劑量第三十八頁，共54頁。用法用量

人群用法用量一般成人劑量靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，q12h50mg靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次，每次約30~60min肝功能不全的患者輕至中度肝功能損害(ChildPugh分級A和B級)患者無需調(diào)整劑量根據(jù)重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)的藥代動力學特征，替加環(huán)素的劑量應調(diào)整為100mg，然后q12h25mg。重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)應謹慎用藥并監(jiān)測治療反應腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進行劑量調(diào)整治療復雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天，治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎的推薦療程為7～14天。本品在18歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量第三十九頁，共54頁。泰閣?

原研替加環(huán)素第四十頁，共54頁。替加環(huán)素制劑最大的挑戰(zhàn)：氧化降解第四十一頁，共54頁。替加環(huán)素化學結構中的“酚集團”

是造成氧化降解的主要因素

OHOHOH11.國家知識產(chǎn)權局專利發(fā)明申請證書，CN102512429A第四十二頁，共54頁。替加環(huán)素復溶過程易發(fā)生氧化降解替加環(huán)素化學結構中的酚集團極易氧化，造成分子結構有自然降解傾向，生產(chǎn)過程必須保持低溫低氧1當替加環(huán)素臨床使用稀釋過程中，溶液的pH值高于酚集團的pKa（酸度系數(shù)）,氧化更易發(fā)生，需要酸的緩沖劑保持穩(wěn)定1在替加環(huán)素臨床使用稀釋過程中增加了與氧的接觸，易于引發(fā)降解1。1.國家知識產(chǎn)權局專利發(fā)明申請證書，CN102512429A第四十三頁，共54頁。替加環(huán)素

如果發(fā)生降解

意味著什么？雜質(zhì)升高，有效成份減少，可能增加不良反應第四十四頁，共54頁。泰閣?專利的二代配方是

專門針對氧化降解問題的解決方案重構后保存6小時，混合后18小時（復溶下室溫儲存24小時；2-8度保存48小時）1可以和臨床常用的液體復溶及混合1化合物穩(wěn)定，保證療效及安全性11.國家知識產(chǎn)權局專利發(fā)明申請證書，CN102512429A第四十五頁，共54頁。第四十六頁，共54頁。泰閣?是：替加環(huán)素+專利的二代穩(wěn)定劑的固態(tài)組合物第四十七頁，共54頁。泰閣主要臨床研究概覽：研究內(nèi)容代號/研究組試驗結果簡要結果復雜性腹腔感染cIAI301和306研究組CE86.7%(T)vs87.1%(I)P<0.0001泰閣等效于亞胺培南皮膚及皮膚軟組織感染cSSTI300和305研究組CE86.5%(T)vs88.6%(V+G)P<0.0001泰閣等效于穩(wěn)可信+氨曲南社區(qū)獲得性肺炎CAP308和313研究組CE89.7%(T)vs86.3%(L)P<0.001泰閣等效于左氧氟沙星HAP/VAP311研究CE62.7%(T)vs67.6%(I)P<0.001總體實驗人群等效于亞胺培南，VAP亞組不及亞胺培南HAP/VAPHAP2000CE85%(T)vs75%(I)高劑量泰閣組顯著優(yōu)于泰能組MRSA、VRE307研究MRSA:ME81.4%(T