晚期胃癌治療瓶頸與未來發(fā)展方向

胃癌治療發(fā)展歷程1960s2010s腹腔鏡手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化療方案ECF、CF新的化療藥物及聯(lián)合方案圍手術(shù)期化療、放化療氟尿嘧啶用于臨床1970s聯(lián)合化療出現(xiàn)氟尿嘧啶+DDP1990s18811980s胃大部切除術(shù)內(nèi)鏡手術(shù)EMR、ESD2000s靶向藥物聯(lián)合化療一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃腺癌OS6MOS16MMuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.3Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.

5.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.6.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.

7.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.8.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第一頁，共38頁。目前晚期胃癌治療臨床問題術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測，腹腔播散轉(zhuǎn)移？綜合治療化放療結(jié)合，手術(shù)治療？藥物治療，特別是個體化治療？多種藥物包括靶點藥物胃癌臨床病理特征的影響…………….第二頁，共38頁。有限臨床研究證據(jù)使可選擇的藥物很少胃癌一線化療氟尿嘧啶類

+鉑類:5FU/CAPE/S-1+順鉑或

+奧沙利鉑（

FOLFOX/XELOX)氟尿嘧啶類

＋紫杉類/蒽環(huán)類±DDP胃癌二線化療的選擇DOCvsIRI或PACvsIRI靶向藥物在胃癌治療中的起步與挑戰(zhàn)Her-2陽性胃癌（ToGA研究）;c-MET？第三頁，共38頁。治療療效不滿意RR20-60%PFS

4-7月,OS9-16月毒性較大,長期用藥難以耐受腹膜轉(zhuǎn)移療效差評價難腸梗阻、營養(yǎng)狀況差等生活質(zhì)量差的問題難以解決第四頁，共38頁。新的治療手段明顯滯后靶點：beyondHer-2？化療聯(lián)合分子靶向藥物？胃癌異質(zhì)性？第五頁，共38頁。內(nèi)容胃癌治療臨床和研究難點胃癌靶向治療胃癌轉(zhuǎn)化研究新手段第六頁，共38頁。胃癌治療臨床和研究難點

彌漫性胃癌第七頁，共38頁。胃癌個體差異——彌漫型胃癌第八頁，共38頁。2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420MonthsFromRandomization%SurvivalNatRisk替吉奧：5-FU:010203040506070809010002468101214161820222426283032FLAGS:組織學(xué)分型彌漫型的患者OSLog-rankTest:p=0.0413HazardRatio:0.83(95%CI:0.70,0.99)MedianOverallSurvival:

CS:9.0months

CF:7.1months第九頁，共38頁。START:不可評估疾病亞組的OS,PFS(144例）OSPFSYoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.第十頁，共38頁。

腹腔給予PTX：OverallsurvivalJojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012第十一頁，共38頁。JojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012腹腔鏡在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移和療效判定中起重要作用Insomecases,theperitonealnodulesweresignificantlyreducedinsizeandappearancebysecond-looklaparoscopy.Gastrectomywasconsideredandperformedin52patients.第十二頁，共38頁。HER2陽性率很低，且獲益率也低胃食管結(jié)合部腺癌HER2陽性率高腸型胃癌陽性率高，混合型次之，彌漫型最低第十三頁，共38頁。彌漫型胃癌MET蛋白表達？HELee,etal.BritishJournalofCancer2012,107(2),325–333MET鏡下圖片

免疫組化IHC(A–C)銀染SISH(D–F).不同Lauren胃癌分型中MET表達不同不同分期胃癌患者MET表達情況也不同14第十四頁，共38頁。晚期胃癌患者轉(zhuǎn)移特征與CTCs的關(guān)系CTCs陽性在肝轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移患者中明顯增多UenosonaYetal.,Cancer,2013,doi:10.1002/cncr.283092013年CSCO年會廈門

第十五頁，共38頁。需要解決的問題——研究方向腹膜播撒的原因：原發(fā)灶分子分型特征腹膜易感性CTCs早期發(fā)現(xiàn)：特異PET？腹腔鏡？干預(yù)：——臨床研究！腹腔化療或靶向藥物熱灌注第十六頁，共38頁。113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813胃癌靶向治療第十七頁，共38頁。胃癌靶向治療多遭遇失敗EXPAND10

西妥昔單抗REAL39帕尼單抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安維汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他賽4ML17032/REAL2卡培他濱3SPIRIT、SC101FLAGS

S-15ToGA6曲妥珠單抗止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奧沙利鉑厄洛替尼舒尼替尼吉西他濱吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依維莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.第十八頁，共38頁。如何改變現(xiàn)狀？第十九頁，共38頁。活檢組織標(biāo)本的基因表達差異GerlingerM,etal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):883-92.第二十頁，共38頁。胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤每個瘤種的平均體細胞基因拷貝數(shù)變化MalignantFibrousHistiocytoma擴增

缺失突變140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma體基因拷貝數(shù)變化CNAsBeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.對來自26個組織，3,131例腫瘤標(biāo)本的高通量測序分析第二十一頁，共38頁。

胃癌：BeyondHER2KRAS

突變：<5%to10%[1,2]BRAF

突變：<5%[1,2]EGFR過表達：~50%to80%[3,4]TKIs無效[4]西妥昔單抗單藥治療無效[5]EGFR

突變：極低[4,6]HER2過表達：10%to25%[7]HGF/c-Met：

在不同癌癥出現(xiàn)過表達或異常表達，包括胃癌[8]1.LeeSH,etal.Oncogene.2003;22:6942-6945.2.KimIJ,etal.HumGenet.2003;114:118-120.3.GaliziaG,etal.WorldJSurg.2007;31:1458-1468.4.DragovichT,etal.JClinOncol.2006;24:4922-4927.5.ChanJA,etal.AnnOncol.2011;22:1367-1373.6.MammanoE,etal.AnticancerRes.2006;26:3547-3550.7.YanoT,etal.OncolRep.2006;15:65-71.8.BirchmeierC,etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-925.22第二十二頁，共38頁。FGFR2:9%KRAS:9%EGFR:8%ERBB2:7%MET:4%Gut:2012;61;673-684胃癌的分子表達譜第二十三頁，共38頁。JClinOncol.2011Dec20;29(36):4837-8.細胞增殖細胞存活發(fā)生分枝化形態(tài)血管生成細胞轉(zhuǎn)移細胞擴散EMT侵襲MET受體信號通路：細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等第二十四頁，共38頁。Meta分析：

MET基因擴增及過表達預(yù)示胃癌預(yù)后差25OR（95%CI）：2.57（1.97,3.35）第二十五頁，共38頁。PetersSetal.NatRevClinOncol9,314-326.在研的MET抑制劑Volitinib第二十六頁，共38頁。Rilotumumab能夠延長MET高表達G/EGJ腫瘤患者PFS和OSDavidenko,Ietal.ESMO2012(Abstract687Pandposter)27第二十七頁，共38頁。RILOMET-1：Rilotumumab正在進行中用于MET高表達胃癌的全球III期研究ProtocolID:20070622;ClinicalTidentifier:NCT01697072;EudraCTnumber:2011-004923-11.安慰劑+

ECXQ3W

(n=225)Rilotumumab+

ECXQ3W

(n=225)RRilotumumab,15mg/kgIVQ3WE:表柔比星,50mg/m2IV,1天C:順鉑,60mg/m2IV,1天X:卡培他濱,625mg/m2

口服1日2次,121天

主要研究終點OS次要研究終點PFS,TTP,ORR,DCR,TRR,safety, immunogenicity

METHighBID,每天兩次;DCR,疾病控制率;IV,靜注;ORR,總有效率;OS,總生存期;PFS,無進展生存期;PO,口服;Q3W,每3周1次;R,隨機分布;TRR,達到臨床有效時間;TTP,疾病進展時間第二十八頁，共38頁。a

maximum12cycles(6months)ofmFOLFOX6withMetMAborplacebotoPD.

Co-primaryobjectives:OSinMet2+/3+ANDOSinMet1+/2+/3+

;SecondaryObjectives:PFS,ORR,safety,QoL/PROs.2013ASCOAnnualMeetingMetGastric：onartuzumab(MetMAb)正在進行中用于HER2陰性MET高表達胃癌的全球III期研究第二十九頁，共38頁。基于HGF/cMET靶點的酪氨酸激酶抑制劑所處臨床階段總覽藥物靶點類型制藥公司階段Tivantinib(ARQ-197)cMETNon–ATP-competitiveTKIDaiichi

SankyoIIandIIIINC-280cMETATP-competitiveTKINovartisICabozantinib(XL-184)cMET,RET,VEGFR1-3,KIT,FLT3,TIE2ATP-competitiveTKIExelixisIIForetinib(XL-880)cMET,RON,VEGFR1-3,PDGFR,KIT,FLT3,TIE2ATP-competitiveTKIExelixisIIEMD-1214063cMETATP-competitiveTKIEMDSeronoIMGCD-265cMET,RON,VEGFR1-2,PDGFR,KIT,FLT3,TIE2ATP-competitiveTKIMethylGeneItoIIAMG208cMET,VEGFR1-3,RON,TIE2ATP-competitiveTKIAmgenIAMG-337cMETATP-competitiveTKIAmgenIE-7050cMETATP-competitiveTKIEisaiIandIILY-2801653cMET,VEGFR2ATP-competitiveTKIEliLillyICrizotinib(PF-02341066)cMETATP-competitiveTKIPfizerIIandIIIPF-04217903cMETATP-competitiveTKIPfizerIVolitinibcMETATP-competitiveTKIAstraZeneca-HutchisonMediIBlumenscheinGRJr,etal.JClinOncol.2012Sep10;30(26):3287-96.30第三十頁，共38頁。以HGF/c-MET為靶點藥物所面臨的挑戰(zhàn)患者選擇？

蛋白表達？基因擴增？突變？

治療前后一致否？下游通路的活化？抗體和小分子抑制劑的優(yōu)勢和劣勢？31第三十一頁，共38頁?；顧z組織標(biāo)本的基因表達差異對靶向藥物治療選擇的影響GerlingerM,etal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):883-92.1次活檢僅能檢測約34-55%的腫瘤基因表達譜而且