惡性腫瘤分子靶向治療

惡性腫瘤分子靶向治療moleculartargetingtherapy

ofcancer精選課件精選課件精選課件患者肺癌靶向治療患者（李梅仙等）腸癌靶向治療患者（）乳腺癌靶向治療患者（）腦膠質(zhì)瘤靶向治療患者（鄭？？）淋巴瘤靶向治療患者（）多發(fā)性骨髓瘤靶向治療患者（）腎癌靶向治療患者（多吉美）肝癌（多吉美）我科室曾經(jīng)現(xiàn)在享受靶向治療患者精選課件Contents分子靶向治療的概念1分子靶向治療藥物的分類(lèi)2分子靶向治療藥物的作用機(jī)制3分子靶向診療基本步驟4結(jié)語(yǔ)5精選課件概念針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

是近年來(lái)腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。精選課件靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比：

靶向治療細(xì)胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕細(xì)胞毒性，副反應(yīng)重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個(gè)體化程度高個(gè)體化治療較難實(shí)施5對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用精選課件分子靶向治療藥物的分類(lèi)(1)按作用機(jī)制分類(lèi)：1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；2.新生血管抑制劑；3.環(huán)氧合酶抑制劑；4.葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)可分為二類(lèi)：小分子化合物()smartdrugs)單克隆抗體（Mab）精選課件

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑劑制4.多激酶抑制劑精選課件單克隆抗體（monoclonalantibodies）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux愛(ài)必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）精選課件TextText精選課件精選課件精選課件靶向治療藥物的作用機(jī)制及常見(jiàn)藥物舉例精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件舉例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機(jī)制：

一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用：

目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹

。

Text精選課件精選課件西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）作用機(jī)制：

針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

精選課件西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）臨床應(yīng)用：

單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂(lè)沙定/CF+西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性直腸癌

精選課件精選課件TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件（一）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用受體、配體結(jié)合受體活化，構(gòu)象改變激發(fā)MAPK、PI3K通路生長(zhǎng)刺激信號(hào)傳至細(xì)胞核阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移刺激血管生成絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）精選課件精選課件

第1個(gè)抗血管形成的抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)通過(guò)bevacizumab:化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌精選課件舉例：Bevacizumab（

Avastin貝伐單抗）作用機(jī)制：

Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)

精選課件常見(jiàn)靶向治療藥物ConceptTextText精選課件Bevacizumab（貝伐單抗）臨床應(yīng)用：2004年2月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)：高血壓、出血等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。

精選課件舉例：Endostar，恩度作用機(jī)制：

一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。

精選課件舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美

）

multikinaseinhibition作用機(jī)制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。精選課件精選課件Diagrameeeeeeee精選課件索拉菲尼適應(yīng)癥1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無(wú)法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。精選課件精選課件精選課件索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效精選課件其他臨床常見(jiàn)靶向藥物舉例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）作用機(jī)制：

一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。精選課件精選課件

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征

精選課件胃腸間質(zhì)瘤（GIST）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。特點(diǎn):CD117陽(yáng)性

CD34陽(yáng)性精選課件胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過(guò)30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）4對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%精選課件曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）作用機(jī)制：是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。

HER2/neu(+++)病人

單用

H---RR15%化療+H---RR

80%

精選課件精選課件曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。?998年9月美國(guó)FDA批臨床應(yīng)用：準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為T(mén)AX、蒽環(huán)類(lèi)藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用。精選課件利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）臨床應(yīng)用：1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)

CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHLCLL及毛細(xì)胞性白血病精選課件精選課件精選課件利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）作用機(jī)制：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，通過(guò)與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。精選課件精選課件精選課件（一）治療靶點(diǎn)的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志精選課件附表部分常見(jiàn)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志

乳腺癌ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等前列腺癌PSA、PSMA等GISTCD117、Ki67、CD34等淋巴瘤CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等肺癌CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等胃腸腺癌EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等

精選課件附表常用分子靶向治療模式及舉例

（聯(lián)合或序貫的常用模式）

分子靶向+免疫治療

Iressa+CIK/IL-2

分子靶向+內(nèi)分泌治療

Herceptin+TAM

分子靶向+中醫(yī)藥治療

Iressa+中醫(yī)辯證施治

分子靶向+放療

IMC-225+放療

分子靶向+化療

Avastin+IFL或CPT11(單藥)Avastin+Gemzar

IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、

Herceptin+Taxol或NVB

CD20McAb+CHOP

常用模式舉例精選課件（三）療效的評(píng)價(jià)

化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。目標(biāo)可能