口服降糖藥治療失效之前

口服降糖藥治療失效之前第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三提綱2型糖尿病患者口服降糖藥治療失敗以及需要胰島素治療的原因盡早使用胰島素治療的益處第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病是一種進展的疾病2型糖尿病是以胰島素分泌減少和胰島素抵抗增加為特征的。為降低糖尿病相關的患病率和死亡率建議嚴格的控制代謝(HbA1c

<6.5%FBG<6.1mmol/l)餐后血糖的控制同樣重要要達到血糖控制的目標首先要控制飲食和運動，其次是藥物治療的介入。飲食控制和運動口服降糖藥胰島素Beta-cellfunction第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三IDF于EASD發(fā)布了第一個全球控制2型糖尿病指南依據(jù)DCCT結(jié)果，推薦HbA1c水平控制在<6.5%水平可以使并發(fā)癥的風險最小毛細血管血漿血糖控制標準餐前<6.0(110mg/dl);餐后1－2小時血糖<145mg/dl第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三我們離目標有多遠搜集了2000－2004年發(fā)表的93篇文章進行的薈萃分析，共有15833名2型糖尿病人入選第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三中國血糖控制情況（DiabCare2001）25.929.544.601020304050<6.5%6.5-7.5%>7.5%18.415.965.7010203040506070<6.16.1-7.0>7.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三UKPDSStudyGroupLancet1998;352:837隨機分組后時間(年)傳統(tǒng)治療組強化治療組01512963690870151296311100897FPG中間值(mmol/l)HbA1c中間值(%)10年中血糖控制下降第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三細胞功能的下降導致

口服降糖藥治療的失敗每種治療都有賴于細胞的功能磺脲類藥物和餐后血糖調(diào)節(jié)劑作用：刺激內(nèi)源性胰島素的分泌失敗原因:不能刺激足夠的胰島素分泌胰島素增敏劑和二甲雙胍作用：增加胰島素敏感性失敗原因：外周循環(huán)中有作用的胰島素過少-葡萄糖苷酶抑制劑作用：延遲腸道對碳水化合物的吸收失敗原因：即使吸收減慢機體仍是不能處理餐后葡萄糖負荷第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三

UKPDS中單劑治療失敗:超重患者

TurnerRCetal.UKPDS49.JAmMedAss1999;21:2005單劑治療的患者HbA1c<7%的比例

3年 6年9年飲食控制 23 12 11磺脲類藥物 45 28 21 二甲雙胍 44 34 13胰島素 34 37 249年后即使是使用胰島素治療仍只有1/4的患者HbA1c<7%第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三胰島素和口服降糖藥聯(lián)合使用:

更好的控制血糖細胞分泌胰島素肝糖原輸出葡萄糖利用健康者第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三細胞分泌胰島素肝糖原輸出葡萄糖利用糖尿病人糖尿病患者存在胰島素抵抗，但在胰島素促泌劑的作用下，若可有效刺激胰島素的分泌，仍能發(fā)揮良好作用IRIR胰島素和口服降糖藥聯(lián)合使用:

更好的控制血糖第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三細胞分泌胰島素肝糖原輸出葡萄糖利用糖尿病人IRIR促分泌劑二甲雙胍TZD胰島素和口服降糖藥聯(lián)合使用:

更好的控制血糖第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三細胞分泌胰島素肝糖原輸出葡萄糖利用糖尿病IRIR促分泌劑二甲雙胍TZD外源胰島素胰島素和口服降糖藥聯(lián)合使用:

更好的控制血糖第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三中國2型糖尿病的治療程序新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運動治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意非藥物治療口服單藥治療口服藥間聯(lián)合治療第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病的治療程序（續(xù)）口服藥聯(lián)合治療以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+α-糖苷酶抑制劑血糖控制不滿意血糖控制不滿意口服藥**和胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合血糖控制不滿意多次胰島素***胰島素補充治療胰島素替代治療注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三B細胞功能下降意味著需要補充外源性胰島素不能對進餐產(chǎn)生適當?shù)姆磻?胰島素分泌延遲，幅度降低餐后血糖過高，進一步損害B細胞功能1口服降糖藥物逐漸失效1,2因此，當血糖控制不能達標時應該開始胰島素治療1LebovitzHE.DiabRev.1999;7:139–153.PolonskyKSetal.NEnglJMed.1996;334:777–783.第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三T2DM開始胰島素治療的時間越早，大血管病變的危險越低ZhengL.etal.Atherosclerosis.2003;170293–299

第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三IDF推薦起始胰島素治療

在血糖惡化以前應用胰島素根據(jù)DCCT結(jié)果，在口服藥達最大劑量時HbA1c>7.5%則開始胰島素治療第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三模擬生理性胰島素分泌所有人都需要基礎胰島素+餐時胰島素

(內(nèi)源性或外源性)控制血糖第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病患者血糖升高:

空腹和餐后高血糖時間40030020010000600060010001400180022000200血糖

(mg/dL)糖尿病患者正常人PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318(19):1231–1239.MealMealMeal第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三良好血糖控制需要關注……FPG基礎血糖水平PPG

血糖峰值HbA1C長期血糖控制目標第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三在不同糖化血紅蛋白水平，空腹血糖和餐后血糖對HbA1C的貢獻不同AdaptedfromMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881–885.當HbA1C接近控制目標時，餐后血糖血糖貢獻更大貢獻率%020406080100HbA1C(%)第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三在口服藥基礎上開始胰島素

治療的常用方案

每日1次注射胰島素睡前注射中效或長效胰島素（補充基礎胰島素）晚餐前注射預混胰島素或預混胰島素類似物（補充基礎和餐時胰島素）每日2次注射早餐前和晚餐前注射預混胰島素類似物或預混胰島素（補充基礎和餐時胰島素）早餐前和晚餐前注射中效或長效胰島素（補充基礎胰島素）第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三其他可選方案補充餐時胰島素進餐前注射短效或速效胰島素類似物第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三

正常人胰島素分泌胰島素濃度不同胰島素制劑的作用時間每日一次長效胰島素類似物預混速效胰島素類似物時間(小時)

AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1996;334:777–783.WeyerCetal.DiabetesCare.1997;10:1612–1614.LeporeMetal.Diabetes.1999;48(suppl1):A97.Abstract416.晚餐前第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三胰島素制劑的選擇因素血糖水平：HbA1C、空腹血糖、餐后血糖的升高幅度HbA1C較高時以降低空腹血糖為首要目標，以補充基礎胰島素為主要手段HbA1C<8.4%時更需關注餐后血糖，適當補充餐時胰島素餐后血糖升幅較大時需補充餐時胰島素聯(lián)合治療的口服藥種類和作用時間患者的接受程度注射次數(shù)低血糖危險性第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三臨床方案舉例第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三（1）睡前中效胰島素能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三治療的建議

繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2IU/kg

監(jiān)測血糖

3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU

空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)

第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時血糖情況血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三睡前胰島素補充治療方案比較隨機分組，口服藥安慰劑對照，療程1年組別：睡前Ins+格列本脲睡前Ins+二甲雙胍睡前Ins+格列本脲+二甲雙胍睡前Ins+早上Ins用藥：二甲雙胍，早、晚餐前各500mg格列本脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg2種口服藥的安慰劑睡前NPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié)起始劑量: 1IU/mmol/L空腹血糖調(diào)節(jié)劑量: FPG>8mmol/l(>144mg/dl)×3次，+4IUFPG>6mmol/l(>108mg/dl)×3次，+2IUYki-Jarvinen,AnnIntMed1999第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三降糖效果比較-3-2.5-2-1.5-1-0.50

HbA1c

的變化Ins+metInsam+pmIns+glyIns+met+gly*

p<0.05Yki-J?rvinenetal.AnnInternMed1999;130:389-96第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三（2）晚餐前預混胰島素口服藥繼發(fā)失效時存在餐后血糖過度升高餐后血糖升幅過高者反映了餐時胰島素分泌的嚴重缺乏晚餐后血糖過高者單純補充NPH可能不足以良好控制第2天的空腹血糖此時需要同時補充基礎胰島素和餐時胰島素-

選擇晚餐前注射預混胰島素第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍聯(lián)合晚餐前使用

預混胰島素治療研究目的：比較諾和銳、諾和靈30R與中效胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療的安全性和有效性二甲雙胍治療4周最高劑量2550mg/dayn=128諾和銳301次/日(晚餐前)+二甲雙胍NPH1次/日(睡前)+二甲雙胍30R1次/日(晚餐前)+二甲雙胍012周KiloCetal.Diabetes2002;51(Suppl2):A130第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三HbA1c

及空腹血糖較基線水平的變化-6-5-4-3-2-10-108-90-72-54-36-180HbA1c%空腹血糖mg/dl諾和銳3030RNPHHbA1c

空腹血糖KiloCetal.Diabetes2002;51(Suppl2):A130第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三（3）每日2次注射胰島素預混胰島素2次注射兼顧空腹和餐后血糖，療效優(yōu)于1次注射預混胰島素類似物每日2次注射，優(yōu)于人胰島素30R對于睡前NPH注射，白天和晚餐前血糖仍高者，可考慮每日2次注射選擇NPH或預混胰島素取決于餐后血糖升幅以及合用的口服藥物第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三INITIATE研究233例2型糖尿病患者口服藥物血糖控制不佳HbA1c≥8.0%BMI≤40kg/m24周清洗期:停用促胰島素分泌劑和α葡萄糖苷酶抑制劑，二甲雙胍劑量≥1500mg/day,羅格列酮轉(zhuǎn)換為吡格列酮30mg隨機分入甘精胰島素睡前10或12U或NovoMix30?早餐前(5或6U)和晚餐前(5或6U)隨后胰島素劑量調(diào)整研究時間為28周研究設計Raskin,etalDiabetesCare28:260,2005第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三

劑量調(diào)整方案FBG或晚餐前BG

(mg/dL)(mmol/l)NovoMix30?

劑量調(diào)整Glargine

劑量調(diào)整<80<4.4-2U-2U801104.46.1NochangeNochange1111406.27.8+2U+2to4U1411807.8310+4U+4to6U>180>10+6U+6to8URaskin,etalDiabetesCare28:260,2005第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三INITIATE

HbA1c比較NovoMix30?Glarginep-value基線9.7±1.5

9.8±1.4

0.4782a研究結(jié)束b6.9±1.27.4±1.2

0.0026ap-valuefromt-test最后隨訪觀察的結(jié)果Raskin,etalDiabetesCare28:260,2005第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三INITIATE

NovoMix30?

和Glargine胰島素達標的比較NovoMix30?Glargine66%40%p=0.00020255075HbA1C6.5%HbA1CTargetPatientsreachingtargetatWeek28(%)p=0.035642%28%HbA1C<7.0%DiabetesCare28:260,2005第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三為了減少并發(fā)癥和提高生活質(zhì)量胰島素治療一定要每個患者根據(jù)各自不同特點個體化治療第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三盡管胰島素可有效降低血糖，

但實際上胰島素治療的患者比例很低Source:ISISDMTherapyMonitorPhVPatientInterviews18%17%2%64%單用口服降糖藥(OHAalone)單用胰島素(Insulinalone)口服降糖藥+胰島素(BothOHAandInsulin)飲食控制+運動(Ondietorsports)第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病患者使用胰島素的障礙

—心理性胰島素抵抗醫(yī)生不愿意處方胰島素害怕加重胰島素抵抗沒有時間教患者注射胰島素患者不接受胰島素不理解胰島素治療的必要性害怕注射、疼痛等治療方法復雜傳統(tǒng)胰島素治療的局限體重增加低血糖第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三訪視5429例糖尿病患者和3872位醫(yī)療工作者了解他們對糖尿病的態(tài)度.13國家2001年5月—9月.面對面或電話問答訪視45-60分鐘

糖尿病醫(yī)療的態(tài)度、希望和需要研究

(DiabetesAttitudes,WishesandNeeds,DAWN)Alberti.PractDiabInt19(1):22,2002第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三DAWN:與糖尿病共同生活“由于糖尿病我總是感到壓抑”“我總是擔心糖尿病會惡化”36%DAWNStudy同意陳述的患者(%)45%55%38%2型糖尿病1型糖尿病0102030405060第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三60%44%45%020406080“由于患糖尿病我感到壓抑”“我十分顧慮我的體重”“我非常害怕發(fā)生低血糖”你認為會同意以下說法的你的患者比例會是多少？DAWN:糖尿病患者的理解DAWNStudy同意陳述的患者比例(%)第46頁，共53頁，2023年，2月20日，星期三“我擔心必須使用胰島素治療”53%53%“使用胰島素治療將有助于使我的糖尿病控制的更好”20%22%未使用胰島素治療的2型糖尿病患者的焦慮0204060“開始胰島素治療意味著我沒有接受正確的治療美國其他國