痛風診治進展-風濕科

痛風的診治進展

痛風臨床診療指南（2011）解讀劉頤軒2016-2-23第一頁，共45頁。痛風與高尿酸血癥的定義流行病學臨床表現(xiàn)輔助檢查痛風診斷治療方案及原則提綱第二頁，共45頁。痛風的定義持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結晶析出，沉積于關節(jié)內、關節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征。痛風的屬性

代謝性疾病

Metabolicdisease

風濕性疾病Rheumaticdisease

晶體相關性疾病

Crystalrelatedarthropathies

第三頁，共45頁。嘌呤代謝紊亂使尿酸排泄減少尿酸產生過多

高尿酸血癥

尿酸鹽晶體沉積

痛風痛風的發(fā)病機制第四頁，共45頁。痛風－異質性的（heterogenous)疾病

痛風性急性關節(jié)炎高尿酸血癥痛風石形成及慢性關節(jié)炎腎臟病變：慢性尿酸鹽腎病急性尿酸性腎病泌尿系統(tǒng)尿酸性結石第五頁，共45頁。高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指37℃時血清中尿酸含量 男性超過416μmol/L(7.0mg/dl)； 女性超過357μmol/L(6.0mg/dl)。這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。occccoocHNHNHNHN1234567892、6、8三氧嘌呤第六頁，共45頁。流行病學亞洲地區(qū)發(fā)病率逐年升高，30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男件25.8％，女性15.0％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風（臺灣1991～1992）痛風發(fā)病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～1.33%（2004年南京）朱深銀等，醫(yī)藥導報，2006邵繼紅等.疾病控制雜志,2004第七頁，共45頁。5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黃嘌呤核苷酸鳥苷酸黃嘌呤尿酸次黃嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤8-羥基腺嘌呤2,8-二羥基腺嘌呤從頭合成補救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶XOR黃嘌呤氧化還原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖轉移酶尿酸的產生第八頁，共45頁。血尿酸水平升高的原因排出減少合成增加混合成年人的高尿酸血癥排出減少占90％第九頁，共45頁。

無高尿酸血癥無痛風

高尿酸血癥是痛風最重要的生化基礎尿酸鹽結晶沉積是高尿酸血癥的結果痛風發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關第十頁，共45頁。高尿酸血癥≠痛風◆

5%—18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風（遺傳因素和環(huán)境因素）◆

1%痛風患者血尿酸始終不高1/3急性發(fā)作時血尿酸不高◆

高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風◆高尿酸血癥—生化類型痛風—臨床疾病第十一頁，共45頁。

無癥狀高尿酸血癥期急性發(fā)作期間歇發(fā)作期慢性痛風石病變期痛風病程分期第十二頁，共45頁。

痛風最常見的、最初的臨床表現(xiàn)尿酸鈉沉積在關節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織尿酸鹽微結晶可趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→導致細胞壞死→釋放出更多的炎性因子→引起關節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作。痛風性關節(jié)炎

（Goutyarthritis)第十三頁，共45頁。飲酒 出血高嘌呤飲食 急性痛（感染）創(chuàng)傷 藥物手術（術后3～5天） 放療14痛風急性發(fā)作誘因啤酒含有豐富的嘌呤第十四頁，共45頁。痛風性關節(jié)炎受累關節(jié)跖趾關節(jié)

膝足背

腕踝

指足跟

肘15關節(jié)周圍血管少，PH值低

第一跖趾關節(jié)承受壓力大

局部溫度低第十五頁，共45頁。急、快、重、單一、非對稱第一跖趾關節(jié)多見數(shù)日可自行緩解（1周）反復發(fā)作，間期正常男性多見痛風性關節(jié)炎臨床特點雄激素使磷脂膜對尿酸結晶有易感性雌激素正好相反，促進腎臟排泄尿酸第十六頁，共45頁。反復發(fā)作逐漸影響多個關節(jié)大關節(jié)受累時可有關節(jié)積液最終造成關節(jié)畸形痛風性關節(jié)炎臨床特點第十七頁，共45頁。慢性高尿酸血癥腎?。?/p>

微小的尿酸鹽晶體沉積于腎間質，導致慢性腎小管一間質性腎炎。臨床表現(xiàn)為尿濃縮功能下降，出現(xiàn)夜尿增多、低比重尿等。急性高尿酸腎?。貉澳蛑心蛩崴郊斌E升高，大量尿酸結晶沉積于腎小管、集合管等處，造成急性尿路梗阻。最終出現(xiàn)少尿、無尿，急性腎功衰竭。尿酸性腎結石：20％～25％并發(fā)尿酸性尿路結石，尿中尿酸濃度增加呈過飽和狀態(tài)，在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結石。

。痛風性腎病第十八頁，共45頁。痛風發(fā)作間歇期：此期為反復急性發(fā)作之間的緩解狀態(tài)，通常無明顯關節(jié)癥狀，因此間歇期的診斷有賴于既往急性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作的病史及高尿酸血癥。痛風石形成：多發(fā)生于痛風病程10年以上患者，是慢性期標志。反復急性發(fā)作多年，受累關節(jié)腫痛等癥狀

持續(xù)不能緩解。最常見關節(jié)內及其附近，如軟骨、粘液囊及皮下組織處。典型部位是耳輪，也常見拇跖、指腕、膝肘等處。痛風發(fā)作間歇期與痛風石第十九頁，共45頁。痛風臨床表現(xiàn)第二十頁，共45頁。X線－骨質破壞能譜CT－可直觀看到尿酸鹽結晶，此方法特異性83.3%，敏感性100%。血－尿酸、相關血脂、血糖尿－尿酸、PH值關節(jié)液－鑒別晶體、炎性組織學檢查－尿酸鹽結晶輔助檢查第二十一頁，共45頁。量－增多，外觀－白色細胞數(shù)－增多結晶－偏振光顯微鏡下－被白細胞吞噬或游離、針狀、負性雙折光輔助檢查關節(jié)液檢測第二十二頁，共45頁。能譜CT第二十三頁，共45頁。

1、急性關節(jié)炎一次以上的發(fā)作

2、1天內炎癥達高峰

3、單關節(jié)炎發(fā)作

4、發(fā)紅復蓋關節(jié)

5、1MTP疼痛或腫脹

6、單側1MTP關節(jié)發(fā)作

7、單側跗關節(jié)發(fā)作

8、痛風石（證實或可疑）

9、高尿酸血癥10、X線關節(jié)內偏心性腫脹11、線皮質下囊腫無侵蝕12、發(fā)作時關節(jié)液中MSUM微結晶13、發(fā)作時關節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性

須滿足至少6條或以上標準

臨床診斷標準第二十四頁，共45頁。

2015ACR/EULAR痛風分類標準總分≥8分即可診斷第二十五頁，共45頁。

高尿酸血癥的治療急性期治療間歇期治療并發(fā)癥的治療第二十六頁，共45頁。

改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危險因素（高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙）避免應用使血尿酸升高的藥物（如噻嗪類利尿劑、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等）應用降低血尿酸的藥物（苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮）高尿酸血癥的治療建議無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識第二十七頁，共45頁。高尿酸血癥的治療建議：飲食控制飲食控制：低嘌呤飲食（特別要避免動物內臟、海鮮）多吃新蔬菜，水果（豆類適量）避免酒精飲料（特別要避免飲用啤酒）多飲水:每日飲水量1.5升以上，保證每日尿量達2000-2500ml,增加尿酸排泄?？梢杂美虻囊嬖静萁邓岵韬娃裁字鄟斫的蛩?，少喝熱性的飲料等。堅持運動，控制體重無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識第二十八頁，共45頁。心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國專家共識

HUA治療目標值：血尿酸<357umol/L(6mg/dl)常規(guī)檢測血尿酸，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA。所有無癥狀HUA患者均需進行治療性生活方式改變,盡可能避免應用使血尿酸升高的藥物。積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險因素。第二十九頁，共45頁。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議流程圖危險因素包括：高血壓，糖耐量異常或糖尿病，高脂血癥，代謝綜合征，心血管疾病包括：冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常第三十頁，共45頁。痛風的治療遺傳因素——家族易感性（不可控）環(huán)境因素——生活方式相關（可控）最佳治療方案

非藥物治療+藥物治療第三十一頁，共45頁。迅速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀預防急性關節(jié)炎復發(fā)糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉和治愈痛風治療其他伴發(fā)的相關疾病

治療目的

理想血尿酸值為300umol/L以下第三十二頁，共45頁。低嘌呤飲食多飲水

堿化尿液急性期休息避免外傷，受涼，勞累避免使用影響尿酸排泄的藥物相關疾病的治療

一般治療

第三十三頁，共45頁。2013年1960年抑制尿酸合成藥物別嘌醇2008年歐洲EMEA批準：非布司他片上市1967年促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆1950年促尿排泄藥物：丙磺舒13世紀

秋水仙堿2009年FDA批準：非布司他片上市

非布司他是痛風治療史上40年來的歷史突破痛風/HUA的藥物治療史第三十四頁，共45頁。痛風的防治靶點示意圖第三十五頁，共45頁。痛風的治療策略與方案治療方案降尿酸治療期間預防急性發(fā)作非甾體抗炎藥物（NSAIDs）秋水仙堿全身和關節(jié)內皮質激素終止急性發(fā)作降低升高的總尿酸池降尿酸治療第三十六頁，共45頁。急性痛風性關節(jié)炎的治療痛風急性期禁用降尿酸藥：降尿酸藥物使血尿酸下降過快，促使關節(jié)內痛風石表面溶解，形成不溶性結晶而加重炎癥反應。及早、足量使用，癥狀緩解后減停常用藥物非甾體抗炎藥：依托考昔

糖皮質激素：復方倍他米松，地塞米松

第三十七頁，共45頁。急性發(fā)作的新藥治療--IL-1阻斷劑適于NSAIDs、秋水仙堿或激素無效的難治性急性痛風或者有使用NSAIDs和秋水仙堿的禁忌阿那白滯素1(Anakinra)重組、非糖基化的人IL-1R拮抗劑，2009年批準上市安全有效，應用24h內67%的痛風患者癥狀緩解，治療5天后72.5%患者癥狀緩解用法：100mg皮下注射，每天一次，連用3天。目前無痛風適應癥康納單抗2，3（canakinumab）全人源化抗IL-1β單克隆抗體，2009年上市康納單抗≥50mg預防痛風急性發(fā)作效果優(yōu)于秋水仙堿每日0.5mg康納單抗150mg快速改善疼痛，降低了再次復發(fā)率用法：150mg皮下注射，目前無痛風適應癥利納西普4（rilonacept）不僅阻斷IL-1β通路，同時與IL-1α結合具有良好的耐受性第三十八頁，共45頁。間歇發(fā)作期及慢性期的降尿酸治療在急性發(fā)作平息至少2周后開始降尿酸藥物從小劑量開始，逐漸加量。根據(jù)降尿酸的目標水平在數(shù)月內調整至最小有效劑量，長期甚至終身維持。在開始使用降尿酸藥物同時，服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個月，預防急性關節(jié)炎復發(fā)。

第三十九頁，共45頁。促進尿酸排泄藥物：苯溴馬隆腎功能正常，無泌尿系結石加用碳酸氫鈉堿化尿液，以減少尿路尿酸鹽沉積的危險抑制尿酸合成藥物：別嘌呤醇

可引發(fā)嚴重的過敏反應，主要發(fā)生在最初使用的幾個月內，.包括：重癥多形紅斑大皰性、表皮壞死松解、剝脫性皮炎等，死亡率很高。與HLA-B*5801陽性有關。40

安全合理選擇降尿酸藥第四十頁，共45頁。促進尿酸排泄藥物：非布司他非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，降尿酸強于別嘌呤醇2009獲得FDA批準，治療痛風和高尿酸血癥對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變一天一次的給藥方法，服用方便針對特殊的患者類型，無需調量缺點：價格昂貴，