乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷課件

乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷華西感染性疾病中心乙型肝炎的主要傳染源和傳播途徑

傳染源——主要為無癥狀慢性攜帶者（AsC，即HBsAg持續(xù)存在6個月以上、無肝病相關的癥狀和體征、血清轉氨酶正常的慢性HBV感染者）和乙肝患者,其中因AsC數(shù)量大、分布廣、活動如常人,為重要傳染源。傳播途徑——有母嬰傳播、日常生活接觸傳播、胃腸道外傳播、性接觸傳播等。我國40%～50%AsC來自母嬰傳播。母嬰傳播相關統(tǒng)計學研究據(jù)估計美國每年約有1.9～2.2萬嬰兒生于母親HBsAg陽性者。研究表明,HBsAg、HBeAg雙陽性產婦分娩的新生兒HBV感染率為80%～95%,有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC的發(fā)生取決于HBV感染時間

{宮內感染高達100%,新生兒期為90%,<2歲為75%～80%,3～5歲為35%～45%,6～14歲為25%,成人為3%(為免疫抑制病人)}。母嬰傳播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。產前傳播（宮內感染）概念：新生兒出生時從其外周靜脈采血測到HBV復制標志物存在,且持續(xù)陽性3個月以上,盡管同樣采用主被動聯(lián)合免疫,但近期無免疫效果。過去認為宮內傳播發(fā)生率較低,僅為5%～15%近年來研究顯示宮內感染率血清學診斷為20%～34.67%,胎肝組織感染率達44.4%～61.25%宮內感染已引起高度關注引起宮內感染的途徑：血源性———早期研究顯示宮內感染為先兆流產、早產等導致胎盤屏障破壞、胎盤裂隙形成,使胎盤血管破損,母血混入胎血而感染。細胞源性———近來有學者對HBsAg陽性母親不同孕期胎盤HBVDNA進行檢測,發(fā)現(xiàn)HBV感染從胎盤母面到胎兒血管呈漸下降趨勢,絨毛毛細血管內皮細胞HBV感染與宮內感染有關,并且HBV在胎盤組織內的感染有隨孕期延長而增加的趨勢,從而證明存在HBV經胎盤各層細胞轉運至胎兒血循環(huán)的細胞轉運傳播。宮內傳播影響因素母親孕期外周血HBsAg滴度、HBeAg陽性率及HBVDNA水平——以上指標越高,宮內感染機會越大。孕期——HBV經胎盤感染胎兒的時間主要發(fā)生在孕中期之后到孕晚期（胎盤滋養(yǎng)層逐漸變薄,使HBV更容易突破胎盤屏障）——越接近分娩期,感染HBV和母嬰傳播率越高。產后傳播即通過接觸母親唾液、母乳喂養(yǎng)和其他生活上的密切接觸而傳播。母乳在母嬰傳播中的作用尚有爭議，主要有以下觀點:

1、HBeAg陽性母親母乳中DNA含量較高,與其血清中DNA有關;

2、初乳中HBVDNA較高,而24h后多數(shù)母乳未檢測到HBV;

3、聯(lián)合免疫后是否母乳喂養(yǎng)對嬰兒HBV感染發(fā)生并無明顯差別。目前有關專家認為嬰兒出生后只要接受免疫,不勸阻AsC母親哺乳,但對于血清學標志物HBsAg、HBeAg及HBcAg陽性母親喂奶需慎重考慮。小結產時和產后傳播被認為是母嬰傳播主要方式。

——經固相放射免疫法對HBV感染的母嬰配對研究,發(fā)現(xiàn)新生兒胃內容物HBsAg檢測率為95%,乳汁為70%,臍血為50%,羊水為33%;用PCR法檢測HBVDNA陽性率,臍血為42.9%,母乳為37.5%,母親唾液為10.7%。因此嬰兒分娩過程及產后與母親的密切接觸被認為是高危新生兒感染HBV的主要方式,同時也表現(xiàn)在HBV感染有家族聚集性。慢性HBV攜帶孕婦是否可以

作為剖宮產的指征？

既然產時感染是目前母嬰傳播的主要途徑,那么從理論上講剖宮產可減少新生兒通過產道時吞入有傳染性的母親分泌物和血液的危險。但對剖宮產能否減少母嬰傳播免疫失敗有不同的看法。目前并無確切證據(jù)表明剖宮產能進一步減少免疫阻斷失敗率,因此慢性HBV攜帶孕婦尚不能作為剖宮產的指征。

聯(lián)合免疫的優(yōu)勢僅使用乙肝疫苗進行免疫,由于抗-HBs產生需要一定的時間,一般在完成3針免疫后1～2月才能產生足夠的保護性抗體,因此在嬰兒半歲內,有一段免疫空白時間,增加了乙肝母嬰傳播的機會,降低了保護率。乙肝免疫球蛋白系經乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效價血漿或血清分離提取制備的高效價免疫球蛋白制劑,屬被動抗體,它主要激活補體系統(tǒng),在血液、細胞外液或粘膜表面與侵入體內的病毒起中和作用,并能使感染細胞釋放出的HBV在進入未感染細胞之前被清除,從而防止和減少正常細胞的感染及病毒在體內的復制。具體方案如下：(1)、對于HBsAg(+)、HBeAg(-)孕婦所生嬰兒,應用乙肝疫苗預防,每次5μg,按0、第1月、第6月程序接種。(2)、對于HBsAg(+)、HBeAg(+)孕婦所生嬰兒,應用聯(lián)合主動被動免疫即HBIG+乙肝疫苗(HBIG生后或12h內給予,劑量100～200IU,乙肝疫苗24h內、在不同部位給予,2周后再予HBIG100～200IU),保護率92%～95%;若單用乙肝疫苗,保護率僅為70%。

母嬰傳播阻斷失敗原因10%～20%兒童阻斷失敗

阻斷失敗是指按照國際通用的0、1、6個月方案全程接種乙肝疫苗或聯(lián)合主動被動免疫,嬰兒血清中抗HBs始終陰性或其滴度達不到保護水平(抗HBs<10IU/L)。母嬰傳播阻斷失敗原因為:

1、宮內傳播2、機體因素3、病毒變異2、機體因素乙肝疫苗應答表現(xiàn)為主要組織相容性復合體(MHC)依賴的顯性遺傳,研究表明不同地區(qū)無(低)應答者的MHC表現(xiàn)型不相同,推測可能與這些MHC表現(xiàn)型機體抗原特異性Th細胞活性的缺陷有關。另外HIV、HCV、CMV等感染后,使機體免疫功能低下,對乙肝疫苗也可能呈無(低)應答。

3、病毒變異

1990年意大利學者Carman首次報道使用乙肝疫苗后出現(xiàn)a決定簇變異逃逸變異株,S基因變異特別是a決定簇變異引起廣泛重視。已發(fā)現(xiàn)多個變異位點,其中最常見是HBV第587位堿基鳥嘌呤(G)被腺嘌呤(A)代替,導致HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代(位于a決定簇內)——這些變異均可使a決定簇二級或三級結構改變,成為免疫逃逸變異株以抵抗HBV疫苗。a決定簇變異的主要人群迄今為止,絕大多數(shù)報道的a決定簇變異均來自HBV感染母親并進行免疫學預防的兒童,其機制可能為:(1)變異株為母親體內的少數(shù)株,經垂直傳播給嬰兒,經免疫選擇成為嬰兒體內優(yōu)勢株;(2)母親體內并無這種變異株,在主動免疫、被動免疫壓力下,野毒株在嬰兒體內發(fā)生變異——這些免疫逃逸株不同程度地改變HBsAg抗原性。S基因變異給乙肝疫苗的研制提出新的課題。進一步減少免疫失敗的措施－2減少母血中HBV含量當血清HBVDNA含量很高時,即使主、被動聯(lián)合免疫也不能阻斷其母嬰傳播。許多文章呼吁HBeAg陽性女性應采取避孕措施,待血中病毒含量降低或經治療后病毒滴度明顯下降或HBeAg陰轉后再考慮妊娠，這種想法常常難以實現(xiàn)。因為一方面慢性攜帶者的HBV復制相對穩(wěn)定,e抗原的自然轉換率很低;另一方面,現(xiàn)有的治療措施的效果并不如人意。（IFNa治療——費用昂貴,對有轉氨酶升高的患者HBeAg轉換率也只有30%～40%,對轉氨酶正常的亞洲患者HBeAg轉換率更低。拉米夫定——停藥后迅速反跳）新的阻斷方法之展望——1

朱啟等對HBeAg陽性孕婦于妊娠28周開始每4周肌注HBIG200～400IU,研究證明可減少新生兒宮內感染,宮內感染率可下降8%～10%,推測可能與降低母體外周血中HBVDNA滴度有關,而孕婦無不良反應但該方法還需進行大樣本、多中心研究。新的阻斷方法之展望——2有報道HBsAg陽性孕婦自妊娠20周起多次注射HBIG,新生兒出生時HBsAb陽性率高達91.42%。所以,有人認為對于乙肝五項檢測結果中雙陽的孕婦,應及早加強被動免疫,應從孕20周即開始每月注射HBIG200IU,降低孕婦HBsAg的滴度,降低傳染性,同時使胎兒及早獲得被動免疫,增加抗感染能力,可更有效阻斷乙肝病毒的母嬰傳播。新的阻斷方法之展望——4國外有應用拉米夫定治療孕婦乙型肝炎患者取得良好效果的報道。多數(shù)臨床小樣本試驗研究表明,拉米夫定可以減少宮內傳播率,也有助于降低妊娠并發(fā)癥。也有臨床試驗