《流行病學》5（臨床）病例對照研究

第五章病例對照研究CaseControlStudy1精選課件第一節(jié)概述（掌握）第二節(jié)研究實例第三節(jié)研究設(shè)計與實施（熟悉）第四節(jié)資料的整理與分析（掌握）第五節(jié)常見偏倚及其控制（熟悉）第六節(jié)注意的問題第七節(jié)優(yōu)缺點（掌握）學習內(nèi)容2精選課件第一節(jié)概述

基本原理研究示意圖研究目的研究類型3精選課件概念

病例對照研究（case-controlstudy）是按照疾病狀態(tài)將研究對象分為病例和對照，分別追溯其既往（發(fā)病前）所研究因素的暴露情況，并進行比較，以推測疾病與暴露之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強度大小的一種觀察性研究。4精選課件一、基本原理

以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)5精選課件二、研究示意圖研究開始時間

病例組對照組調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg2002）暴露非暴露非暴露暴露6精選課件病例對照研究特點

回顧性由果因研究

觀察法不能驗證病因，分析暴露與疾病的關(guān)系7精選課件20世紀60年代以來病例對照研究孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系精選課件三、研究目的

廣泛探索和深入研究疾病發(fā)生的影響因素深入檢驗?zāi)硞€或某幾個病因假說為進一步前瞻性研究提供依據(jù)

治療方法或藥物有害作用的研究

疾病預(yù)后因素的研究診斷試驗、防治措施的效果的評價9精選課件四、研究類型

病例與對照不匹配病例與對照匹配10精選課件（一）病例與對照不匹配

從設(shè)計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)選擇對照沒有特殊規(guī)定11精選課件病例與對照不匹配Caseandcontrolnotmatching病例組Casegroup對照組Controlg目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation＝<12精選課件（二）病例與對照匹配

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾分類

頻數(shù)匹配匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致13精選課件目標人群患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation某些特征病例與對照匹配頻數(shù)匹配(frequencymatching)5/102/103/10精選課件病例與對照匹配Matched

1:1個體匹配(individualmatching)某些特征Somecharacteristics配對(pairmatching)目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation15精選課件病例與對照匹配Matched1:R個體匹配(1:Rindividualmatching)目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation某些特征Somecharacteristics1:2,1:3…1:R16精選課件匹配matching定性指標

qualitativeindicator17精選課件匹配matching定量指標quantitativeindicator(1)53歲years(50~59歲組)50～59歲18精選課件53歲533歲匹配matching定量指標

quantitativeindicator(2)19精選課件

匹配法注意事項

慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4

避免“匹配過度（overmatching）”

匹配的目的提高研究效率控制混雜因素的作用20精選課件第二節(jié)研究實例

研究背景研究方法研究結(jié)果21精選課件研究背景美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)

1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年齡15～22歲

7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌癥的2%

陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見，50歲以上發(fā)病。22精選課件乙烯雌酚陰道腺癌Vaginaladenocarcinoma23精選課件Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索

7例患者加上另一個醫(yī)院１例患者作為病例組每個病人配4個對照，共32個對照 出生時與病例同等級病房；出生時間相差5天以內(nèi)調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學處理后的主要結(jié)果見表5-2研究方法24精選課件研究結(jié)果25精選課件主要研究結(jié)果

在比較的諸多因素中，多數(shù)在兩組間無明顯統(tǒng)計學差異。但有3個因素表現(xiàn)出顯著的組間差異：母孕期使用過雌激素（P<0.001）、母親既往有流產(chǎn)史（P<0.01）和此次懷孕時的陰道出血史（P<0.05）。而三者的關(guān)系是，因有后兩種因素才使用雌激素。 結(jié)論：母親在妊娠早期服用雌激素使她們在子宮中的女兒日后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加。26精選課件第三節(jié)研究設(shè)計與實施

研究步驟病例與對照的選擇樣本含量的估計資料的來源與收集方法27精選課件一、研究步驟

提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻資料，提出病因假設(shè)28精選課件

制定研究計劃選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時使用

如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件病例與對照的來源和選擇方法，病例的診斷方法樣本大小的估計根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件,確定調(diào)查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調(diào)查因素中的混雜因素29精選課件

調(diào)查表的設(shè)計偏倚及質(zhì)量控制措施調(diào)查的實施與期中分析資料整理與分析的方法所需費用的概算人員分工與需要的協(xié)作單位培訓調(diào)查員與預(yù)調(diào)查開展正式調(diào)查資料的整理和分析總結(jié)并提出研究報告30精選課件二、病例與對照的選擇

對照的選擇是整個研究的關(guān)鍵之一。研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。病例與對照選擇的基本原則：代表性:病例組應(yīng)能代表目標人群中患該病的總體；對照組能代表產(chǎn)生病例的源人群可比性：兩組在年齡、性別、居住地、社會經(jīng)濟文化等主要特征方面應(yīng)可比31精選課件1、病例的選擇診斷可靠使用金標準選擇確診的新病例較少選擇現(xiàn)患病例，盡量不選死亡病例所選擇的病例必須具有暴露于危險因素的可能

回憶偏倚小代表性好容易合作被調(diào)查因素改變少32精選課件病例的來源社區(qū)總體人群中全部病例或其隨機樣本

醫(yī)院住院或門診的病例社區(qū)總體人群的病例代表性好工作開展比較困難耗費人力物力比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差難以避免選擇性偏倚33精選課件2、對照的選擇對照選擇的基本原則是對照能夠代表產(chǎn)生病例的人群。意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。

對照須來自于產(chǎn)生病例的總體（源人群），且未患有所研究疾病以及與所研究疾病相同病因（或相互有影響）的其它疾病。病例和對照的診斷方法應(yīng)相同34精選課件對照的來源被研究的總體人群中非該病病例的全部或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學等自然人群中的非病例抽樣35精選課件表1病例和對照的來源病例對照某人群中的所有病例該人群中非病例人群隨機抽樣的樣本某抽樣人群中的所有病例該抽樣人群中所有的非病例或人群中的一個子樣本某人群中各個醫(yī)院診斷的全部病例該人群各個醫(yī)院中與調(diào)查疾病無關(guān)的其它病例抽樣的對照樣本某醫(yī)院診斷的所有病例同一醫(yī)院中其它病例抽樣或與病例同社區(qū)居民抽樣以上任何一個方法選擇的病例從同胞、親戚、鄰居、同學中選取對照36精選課件有關(guān)參數(shù)人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）病例組的暴露率（P1）對照組暴露率（P0）RR的近似值OR值（查閱文獻或預(yù)調(diào)查獲得）α值把握度三、樣本含量的估計37精選課件查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式或近似公式暴露組患病率對照組患病率方法38精選課件四資料來源與收集方法

資料的收集在病例對照研究中十分重要，方式方法不恰當，收集的資料就不可靠統(tǒng)計處理無法糾正的系統(tǒng)誤差。資料來源

醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得39精選課件調(diào)查含義及遵循原則詢問調(diào)查是個十分復(fù)雜而又細致的工作調(diào)查是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當，都會產(chǎn)生偏倚40精選課件

調(diào)查表的設(shè)計需要多學科專家的參與（流行病學、臨床醫(yī)學、統(tǒng)計學、心理學、社會學）調(diào)查實施前對調(diào)查員進行細致而嚴格的培訓編寫調(diào)查員手冊監(jiān)督與審查總之，調(diào)查員的素質(zhì)、調(diào)查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關(guān)鍵所在，應(yīng)十分重視。41精選課件第四節(jié)資料的整理與分析

描述性分析推斷性分析

成組比較法資料的分析

1:1配對資料的分析混雜因素作用的估計與分層分析42精選課件一、描述性分析

對病例組和對照組的一般特征進行描述，如性別、年齡、職業(yè)、居住地、疾病臨床類型等特征在兩組的分布情況進行描述。一般用均數(shù)或構(gòu)成比表示，并進行均衡性檢驗43精選課件均衡性檢驗檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間須研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗44精選課件二、推斷分析 檢驗暴露與疾病之間有無統(tǒng)計學聯(lián)系。以成組比較法資料的分析為例，介紹如何進行病例對照研究的資料分析。資料的整理成組病例-對照研究結(jié)果分析的四格表暴露史病例組對照組合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+dN分類變量資料用卡方檢驗45精選課件表

母親孕期腹部x線照射與兒童患癌關(guān)系研究

x線照射病例組

對照組

合計

有

178(a)

93(b)

271(n1)

無

1121(c)

1206(d)

2327(n0)

合計

1299(m1)

1299(m0)

2598(T)

表明孕期X線照射與兒童患癌癥有關(guān)聯(lián)，但關(guān)聯(lián)強度如何，要計算OR四格表法46精選課件

關(guān)聯(lián)強度分析——

OR（比值比，優(yōu)勢比）

OR指病例組某因素的暴露比值與對照組該因素的暴露比值之比，反映了病例組某因素的暴露比例為對照組的多少倍。

47精選課件

與RR一樣，OR反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度。前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低（<5%）病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值48精選課件RR、OR的意義：RR、OR1，暴露使疾病危險性增加——危險因素RR、OR1，暴露與疾病無關(guān)聯(lián)——無關(guān)因素RR、OR1，暴露使疾病危險性減少——保護因素49精選課件

表5-2

母親孕期腹部x線照射與兒童患癌關(guān)系研究

x線照射病例組

對照組

合計

有

178(a)

93(b)

271(n1)

無

1121(c)

1206(d)

2327(n0)

合計

1299(m1)

1299(m0)

2598(T)

表明母親孕期腹部X線照射，其子女患癌癥的危險性是母親沒有此暴露因素的子女的2.06倍，提示母親孕期腹部X線照射是兒童患癌癥的危險因素。50精選課件

OR可信區(qū)間的計算

可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）是按一定的概率估計總體參數(shù)所在的范圍。常用OR的95%可信區(qū)間（OR的95%CI），表示有95%的把握說明總體OR所在的范圍?？尚艆^(qū)間主要有估計總體參數(shù)和假設(shè)檢驗兩個用途51精選課件若其95%CI包含了1，等價于P>0.05，即兩組暴露比例的差異無統(tǒng)計學意義若其95%CI不包含1，等價于P<0.05，即兩組暴露比例的差異有統(tǒng)計學意義公式：52精選課件結(jié)果表明母親孕期腹部X線照射，其子女患癌癥的危險性是母親沒有此暴露因素的子女的2.06倍，95%的可信區(qū)間為1.59～2.67，可以認為母親孕期腹部X線照射是兒童患癌癥的危險因素。53精選課件

匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析結(jié)果時不應(yīng)把對子拆開分析先將資料列成表5-4的格式注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù)2、1:1配對資料的分析54精選課件b+c<40用校正公式55精選課件

食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成表5-5χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍

OR95%可信限56精選課件第五節(jié)常見偏倚及其控制57精選課件一、選擇偏倚（selectionbias）產(chǎn)生原因：選擇的研究對象不能代表總體人群常見的選擇偏倚入院率偏倚（又稱伯克森偏倚，Becksonbias）現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidencebias）檢出征候偏倚（detectionsignalbias）58精選課件1.入院率偏倚(伯克森偏倚，Becksonbias)產(chǎn)生選擇醫(yī)院的病人作為病例與對照，這些病人可以因為種種原因造成入院率的差異

eg:高血壓、腫瘤、闌尾炎病人的入院率顯然各不相同，入院率的不同就可造成偏倚。

控制多個醫(yī)院選擇研究對象59精選課件2.現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚

（prevalence-incidencebias）

產(chǎn)生存活病例暴露因素只與存活有關(guān)，與發(fā)病無關(guān),高估暴露因素的病因作用。存活改變生活習慣,降低危險因素水平夸大或縮小病前暴露水平因素與疾病關(guān)聯(lián)誤差控制規(guī)定納入標準為新病例60精選課件3.檢出征候偏倚（detectionsignalbias）產(chǎn)生

病人因某些與致病無關(guān)的癥狀就醫(yī)，提高了早期病例的檢出率。

1975年Ziel在復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系研究中，服用者中79%為早期病例，未服用者58%為早期病例

控制病例選擇包括早、中、晚病人。

61精選課件控制盡量隨機選擇研究對象盡可能以人群為基礎(chǔ)選擇研究對象，或從多家(類)醫(yī)院選擇研究對象調(diào)查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例盡量選擇不同病情、不同特征的患者作為病例組盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)62精選課件二、信息偏倚（informationbias）

回憶偏倚病例對照研究的主要弱點，很難完全避免63精選課件三、混雜偏倚（confoundingbias）

由于混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾病之間的聯(lián)系?；祀s因素是指與所研究的暴露因素和所研究的疾病均有關(guān)的因素，這些因素如果在病例組和對照組中分布不均，就可能歪曲暴露與疾病之間的真正聯(lián)系。

控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析64精選課件匹配研究方法的偏倚匹配過度將一些被研究因素或因果鏈的中間變量,或?qū)⒁恍┎槐仄ヅ涞囊蛩刈鳛槠ヅ湟蛩囟斐善ヅ溥^度的影響

可使研究得不出結(jié)果真實的結(jié)果被歪曲了浪費不少工作量匹配因素

用明確的混雜因素匹配因素不要過多如性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟水平等65精選課件實施病例對照研究應(yīng)注意的問題

Attentionshouldpaytoimplementstudy假設(shè)目