侵襲性真菌感染診斷治療進(jìn)展

真菌分類共12萬種，與人類疾病有關(guān)的約300種。根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。（毒力低，對正常人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在侵襲性真菌病中，條件致病性真菌占主要地位現(xiàn)在是1頁\一共有78頁\編輯于星期三流行病學(xué)變遷真菌感染發(fā)生率呈顯著增多趨勢白念珠菌仍然是常見臨床分離致病菌

非白念珠菌如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成為致死的重要病原真菌現(xiàn)在是2頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是3頁\一共有78頁\編輯于星期三侵襲性曲霉菌病的高發(fā)病科室*1994-1999年在法國進(jìn)行的前瞻性調(diào)查621例IA結(jié)果：確診病例115例，疑似病例506例

Cornetmetal.JHospInfect.2002：514)：288-296現(xiàn)在是4頁\一共有78頁\編輯于星期三侵襲性真菌感染的病原學(xué)常見致病菌為：念珠菌屬曲霉菌屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌現(xiàn)在是5頁\一共有78頁\編輯于星期三真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快院內(nèi)感染率高:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染的—第四位。病死率高—40%（55%-70%）。臨床診斷率低：約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時(shí)和正確的診斷。實(shí)驗(yàn)室診斷率低：約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來。真菌感染病情進(jìn)展迅速---變化快現(xiàn)在是6頁\一共有78頁\編輯于星期三侵襲性真菌感染（invasivefungalinfections，IFI)

深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。如下呼吸道，鼻及鼻竇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肝脾等器官，真菌敗血癥等?，F(xiàn)在是7頁\一共有78頁\編輯于星期三侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床特征微生物充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病：分為確診、臨床診斷、及擬診三個(gè)級別現(xiàn)在是8頁\一共有78頁\編輯于星期三侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診+++*+臨床診斷+++-擬診++--注：原發(fā)性者可無宿主因素，*肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）現(xiàn)在是9頁\一共有78頁\編輯于星期三IFI患者多為臨床診斷或擬診

臨床診斷223例

擬診99例

確診7例

possible:指免疫缺陷患者出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)一致的影像學(xué)證據(jù)，但微生物學(xué)證據(jù)不足proven:無菌部位的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)真菌感染的組織學(xué)和微生物學(xué)證據(jù)probable:指免疫缺陷患者存在與臨床表現(xiàn)一致的微生物學(xué)(直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉、或免疫學(xué)檢測提示曲霉抗原陽性)和影像學(xué)證據(jù)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科2005-2009年血液病合并侵襲性真菌感染患者329例臨床分析現(xiàn)在是10頁\一共有78頁\編輯于星期三2011.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn)現(xiàn)在是11頁\一共有78頁\編輯于星期三宿主因素血液系統(tǒng)腫瘤病人

—粒細(xì)胞減少

__骨髓移植器官移植ICUHIV感染廣譜抗生素應(yīng)用免疫低下靜脈插管皮質(zhì)激素現(xiàn)在是12頁\一共有78頁\編輯于星期三臨床特征感染的癥狀、體征持續(xù)發(fā)熱96h以上，合理、廣譜抗生素抗感染治療無效高分辨CT的影像學(xué)特征（對肺曲菌診斷意義較大）現(xiàn)在是13頁\一共有78頁\編輯于星期三暈輪征

現(xiàn)在是14頁\一共有78頁\編輯于星期三空氣新月征

現(xiàn)在是15頁\一共有78頁\編輯于星期三浸潤及空洞現(xiàn)在是16頁\一共有78頁\編輯于星期三空洞病變現(xiàn)在是17頁\一共有78頁\編輯于星期三團(tuán)塊及空洞現(xiàn)在是18頁\一共有78頁\編輯于星期三貼胸壁塊狀影現(xiàn)在是19頁\一共有78頁\編輯于星期三貼胸壁塊狀影、空洞現(xiàn)在是20頁\一共有78頁\編輯于星期三肺感染CNS感染現(xiàn)在是21頁\一共有78頁\編輯于星期三鼻竇感染現(xiàn)在是22頁\一共有78頁\編輯于星期三左上頜竇鼻內(nèi)開窗、左篩竇開放、左中甲部分切除術(shù)鼻竇感染手術(shù)病理回報(bào)：見大量霉菌及壞死組織培養(yǎng)：曲霉菌屬1例VSAA患者現(xiàn)在是23頁\一共有78頁\編輯于星期三微生物1.真菌鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查：痰液、支氣管肺泡灌洗液，鼻竇抽取液、尿液2.真菌培養(yǎng)：（上述標(biāo)本）3.抗原檢測陽性：腦脊液、支氣管肺泡灌洗液、血液

G試驗(yàn)（1，3-β-D葡聚糖檢測）：1，3-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁中，占整個(gè)細(xì)胞壁成分的50%以上。

GM試驗(yàn)（半乳甘露聚糖檢測）：半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁上特異性抗原。4.PCR等分子生物學(xué)方法檢測5.組織病理學(xué)檢測（組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)）6.無菌體液培養(yǎng)或腦脊液鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌現(xiàn)在是24頁\一共有78頁\編輯于星期三插入幻燈片現(xiàn)在是25頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是26頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是27頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是28頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是29頁\一共有78頁\編輯于星期三侵襲性真菌感染治療策略：以預(yù)防為主主張經(jīng)驗(yàn)治療強(qiáng)調(diào)廣譜強(qiáng)效(覆蓋念珠菌和曲霉菌)注意支持治療和原發(fā)病的處理現(xiàn)在是30頁\一共有78頁\編輯于星期三抗真菌藥物多烯類唑類棘白菌素類烷基胺類兩性霉素B

氟康唑卡泊芬凈氟胞嘧啶（非同類）兩性霉素B含脂制劑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬凈特比奈芬現(xiàn)在是31頁\一共有78頁\編輯于星期三抗真菌藥物的作用部位細(xì)胞膜功能多烯類:

兩性霉素B

AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)

制霉菌素

Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

拉夫康唑

普沙康唑

細(xì)胞壁合成棘白菌素類:

Caspofungin(卡泊芬凈）

Micafungin

Anidulafungin(阿尼芬凈)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.現(xiàn)在是32頁\一共有78頁\編輯于星期三常用抗真菌藥物的抗菌譜兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隱球菌√√√√毛霉菌√足放線病菌√鐮刀菌√現(xiàn)在是33頁\一共有78頁\編輯于星期三美國傳染病學(xué)會(IDSA)2008年更新了曲霉病治療指南，推薦將伏立康唑作為大多數(shù)侵襲性曲霉病患者的一線治療藥物！現(xiàn)在是34頁\一共有78頁\編輯于星期三血液科侵襲性真菌經(jīng)驗(yàn)性治療首選伏立康唑或兩性霉素B現(xiàn)在是35頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是36頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是37頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是38頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是39頁\一共有78頁\編輯于星期三病例一現(xiàn)在是40頁\一共有78頁\編輯于星期三患者亢XX，男，34歲，診斷AML-M1CR9個(gè)月后復(fù)發(fā)，大劑量Ara-C化療后（ANC<0.5×109/L）出現(xiàn)持續(xù)性高熱伴肝脾腫大，黃膽指數(shù)和轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)用泰能和萬迅無效肝脾CT示：彌漫多發(fā)低密度影(白血病侵潤？)現(xiàn)在是41頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是42頁\一共有78頁\編輯于星期三加用AmB體溫一度降至正常，停藥后再度升高血培養(yǎng)為熱帶念珠菌復(fù)查BM為緩解期骨髓象經(jīng)伏立康唑靜脈-口服序貫治療有效最后診斷：熱帶念珠菌血癥，肝脾念珠菌病現(xiàn)在是43頁\一共有78頁\編輯于星期三病例二現(xiàn)在是44頁\一共有78頁\編輯于星期三患者劉XX，女，35歲，診斷ALL-L2化療結(jié)束后，ANC＜0.4×109/L持續(xù)10天以上，體溫38～39℃之間期間曾有癲癇樣發(fā)作胸片/胸部CT、頭顱CT如圖所示現(xiàn)在是45頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是46頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是47頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是48頁\一共有78頁\編輯于星期三細(xì)菌學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)致病菌，復(fù)查BM示CR。經(jīng)多種抗生素和伏立康唑治療后，體溫降至正常，胸片示肺部病變吸收好轉(zhuǎn)，頭顱CT示病變雖有吸收，但病變持續(xù)存在3個(gè)月后BM復(fù)發(fā)，病人自動出院最后診斷：播散性曲霉菌血癥（肺曲霉病，曲霉菌性腦膿腫）現(xiàn)在是49頁\一共有78頁\編輯于星期三病例三現(xiàn)在是50頁\一共有78頁\編輯于星期三患者王xx，女，20歲，學(xué)生，住院號D016465,主因確診急性淋巴細(xì)胞白血病20天，高熱2周于2011-9-7入院。2011-8-17于“中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院”確診“ALL伴髓系表達(dá)”，予VTCP方案化療第七天（8月24日）出現(xiàn)高熱，先后予舒普深、去甲萬古霉素等藥物靜點(diǎn)無效?，F(xiàn)在是51頁\一共有78頁\編輯于星期三輔助檢查：血常規(guī)：WBC1.59×109/L，N0.51×109/L，Hb69g/L，PLT74×109/L。肺CT：右中上肺野及左中上肺外帶見多發(fā)空洞影，壁薄，見暈征，空洞內(nèi)可見空氣新月征，壁內(nèi)見結(jié)節(jié)影。

現(xiàn)在是52頁\一共有78頁\編輯于星期三2011-9-8現(xiàn)在是53頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是54頁\一共有78頁\編輯于星期三2011-9-8現(xiàn)在是55頁\一共有78頁\編輯于星期三入院診斷：急性淋巴細(xì)胞白血病伴髓系表達(dá)肺部真菌感染現(xiàn)在是56頁\一共有78頁\編輯于星期三治療經(jīng)過：9月8日加用兩性霉素B（華北制藥廠，25mg/支）及泰能（默沙東）1.0Q8h靜點(diǎn)，由小劑量（5mg1/日）開始，每日遞增5mg，逐漸增至25mg1/日，總量2.0g。為防止寒戰(zhàn)、感染等急性不良反應(yīng)，靜點(diǎn)兩性霉素B前給予小劑量氟美松?，F(xiàn)在是57頁\一共有78頁\編輯于星期三治療經(jīng)過：10月24日—11月6日予VTCP方案化療:VCR2mgd1、8，THP40mgd1-3，

CTX0.8d1，Pred60mgd1-14。11月24日—12月7日予VTCP方案化療:VCR2mgd1、8，THP40mgd1-3，

CTX0.8d1，Pred60mgd1-14?，F(xiàn)在是58頁\一共有78頁\編輯于星期三療效：9月9日體溫降至正常。9月21日復(fù)查肺CT示病灶明顯吸收，之后多次復(fù)查肺CT均示較前好轉(zhuǎn)吸收。

現(xiàn)在是59頁\一共有78頁\編輯于星期三不良反應(yīng)及處理措施：低血鉀（該患者血鉀最低降至2.1μmol/L）；口服及靜脈補(bǔ)鉀。急性不良反應(yīng)（該患者靜點(diǎn)兩性霉素B時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱兩次）；靜點(diǎn)兩性霉素B前給予小劑量氟美松。心肝腎及神經(jīng)毒性等（該患者未出現(xiàn)）；對癥治療?，F(xiàn)在是60頁\一共有78頁\編輯于星期三體會：化療后骨髓抑制期（粒缺）患者，出現(xiàn)發(fā)熱，抗細(xì)菌治療無效時(shí)，應(yīng)盡快抗真菌治療；兩性霉素B療效確切，副作用少，價(jià)格低廉(60元/支)，性價(jià)比高?？拐婢委熗瑫r(shí)加用強(qiáng)有力抗菌素，加強(qiáng)支持治療?，F(xiàn)在是61頁\一共有78頁\編輯于星期三10月17日復(fù)查肺CT現(xiàn)在是62頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是63頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是64頁\一共有78頁\編輯于星期三12月8日復(fù)查肺CT示病灶明顯吸收現(xiàn)在是65頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是66頁\一共有78頁\編輯于星期三現(xiàn)在是67頁\一共有78頁\編輯于星期三病例四患者苗西平，女性，52歲，主因發(fā)熱3天入院。入院時(shí)查體：T39.2℃，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，口腔內(nèi)可見多處白斑。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。心率116次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及腫大。雙下肢無水腫?，F(xiàn)在是68頁\一共有78頁\編輯于星期三入院后查血常規(guī)示：WBC：1.60×109/L，尿常規(guī)示：紅細(xì)胞：94.40/ul，蛋白質(zhì)：+1，便常規(guī)未見明顯異常，血沉示：96mm/h，肝功能示：ALT：203U/L，AST：94U/L，TBil：36.6umol/l，DBil：17.4umol/l，IBil：19.2umol/l，Glu：6.68mmol/l。肺CT示：1.左肺上葉及右肺中葉纖維索條；2.兩側(cè)胸膜肥厚?？谇环置谖锿科荆嚎梢姶罅空婢z和孢子，形態(tài)似類酵母樣真菌。微生物定量檢測示：真菌：78.86pg/ml，革蘭陰性菌脂多糖：25.66pg/ml?，F(xiàn)在是69頁\一共有78頁\編輯于星期三綜上考慮患者為真菌感染，給予兩性霉素B抗感染治療效果欠佳，后改為伏立康唑靜點(diǎn)及氟康唑漱口抗真菌治療2周，體溫正常，查體：T36.7℃，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，口腔內(nèi)粘膜光滑。復(fù)查血常規(guī)示：WBC：7.96×109/L，恢復(fù)正?！，F(xiàn)在是70頁\一共有78頁\編輯于星期三病例五