心力衰竭的電重構(gòu)機(jī)制和危害

心力衰竭的電重構(gòu)機(jī)制和危害第1頁/共38頁心力衰竭的電重構(gòu)：機(jī)制和危害華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院盧永昕第2頁/共38頁提綱心力衰竭的電重構(gòu)和CRT心肌梗死的電重構(gòu)心房纖顫的電重構(gòu)第3頁/共38頁心臟重構(gòu)是在組織、細(xì)胞、分子、基因?qū)用姘l(fā)生生物學(xué)缺陷的總和

第4頁/共38頁第5頁/共38頁心臟：結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)與電重構(gòu)心?。悍屎窕驍U(kuò)張--沖動傳導(dǎo)異常等心肌細(xì)胞：肥厚或延長，壞死或凋亡—異位激動生成等基質(zhì)：膠原纖維增生—沖動傳導(dǎo)異常等起搏細(xì)胞：退行性變，纖維化等--自律性異常等傳導(dǎo)組織：退行性變，纖維化等--沖動傳導(dǎo)異常，左右心室不同步，心室內(nèi)不同步，房室收縮順序異常等第6頁/共38頁心力衰竭心律失常室性早搏>90%成對，成串室性早搏>87%非持續(xù)性室速>54%心房纖顫20%幾乎所有的心衰患者都有心律失常第7頁/共38頁心原性猝死是心衰死亡的主要原因

MERIT-HF,Lancet1999;353:2001-07CHF12%SCD64%SCD59%CHF26%SCD33%NYHAIINYHAIIINYHAIVCHF56%other24%other15%other11%第8頁/共38頁動作電位延長：不均一

擴(kuò)大了電生理的多相性，高度致心律失常第9頁/共38頁K+電流重構(gòu)：下調(diào)，APD傳導(dǎo)異質(zhì)性加大Ito一過性內(nèi)向鉀電流：下調(diào),Kv4mRNA降低Ik1內(nèi)向整流鉀電流：密度減少，APD↑DAD↑

分子？Kir2.1mRNA-轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)IKsIkr延遲整流鉀電流：APD↑↑密度下調(diào)，不同動物模型略有不同。分子？第10頁/共38頁鈣電流和瞬間鈣鈣動態(tài)平衡的異常是激動-收縮偶聯(lián)異常和心律失常的基礎(chǔ)細(xì)胞表面鈣介導(dǎo)的離子通道和運(yùn)載體（Ica-L,Ik,Ca-Cl,NCX)影響細(xì)胞內(nèi)鈣水平和APIca-L:-↓（人）密度不變，分子？mRNA變化？亞單位重構(gòu)NCX增強(qiáng)，胞漿內(nèi)鈣減少，肌漿網(wǎng)鈣負(fù)荷缺陷影響CaT和APCaT：瞬間鈣振幅和消退的速率是減少第11頁/共38頁衰竭心?。篈P不均一和瞬間鈣電流減少第12頁/共38頁Na通道和LateINaIna密度下調(diào)，Ina失活加速，恢復(fù)延緩快速內(nèi)向鈉電流LateINa增加，ADP延長，增加發(fā)生多形性VT衰竭人心：細(xì)胞內(nèi)Ca+CaMKII信號增加LateINaINa變化與病因有關(guān)第13頁/共38頁傳導(dǎo)和Connexin重構(gòu)心衰電重構(gòu)的主要特征是室內(nèi)傳導(dǎo)延緩間隙連接蛋白Cx43密度減少，分布和轉(zhuǎn)錄后修飾發(fā)生變化Cx43從閏盤到整個細(xì)胞的邊緣（側(cè)壁化）Cx43mRNA減少第14頁/共38頁HF：不同步電重構(gòu)AP的延長主要來至最后激動的左室側(cè)壁AP的延長是高度致促心律失常，伴有頻繁早期后除極（EADs）不同步電重構(gòu)和CRT機(jī)制有爭議側(cè)壁心肌：TNF-a和CaMKII增加TNF-a降低Ito，延長APDCa/CaMKII影響Ica，SR功能，持續(xù)Ina增加,APD延長第15頁/共38頁CRT：減少AP異質(zhì)性，瞬間鈣振幅增加第16頁/共38頁CRT：電重構(gòu)機(jī)制CRT后側(cè)壁心肌未見TNF-a和CaMKII變化CRT后鉀電流的變化是不定Ito下調(diào)，CRT后并未逆轉(zhuǎn)，Kv4.3KChIP2mRNA和蛋白質(zhì)水平均未見恢復(fù)Ik1密度部分恢復(fù)，膜阻抗改善，Ca調(diào)節(jié)改善減少致心律失常的DADs頻度，Kir2.1mRNA和蛋白質(zhì)水平部分恢復(fù)KvLQT1mRNA和蛋白質(zhì)無明顯變化，ERGmRNA恢復(fù)不同動物心衰模型有差異第17頁/共38頁CRT：電重構(gòu)機(jī)制CRT恢復(fù)鈣電流和鈣的動態(tài)平衡Ica-L部分恢復(fù)DHF：側(cè)壁：峰Ica-L密度減少，緩慢電流衰減，前壁密度增加CRT恢復(fù)側(cè)壁峰Ica-L密度，但I(xiàn)ca-L衰減無改變，減少側(cè)壁和前壁Ica-L密度的差別第18頁/共38頁心衰電重構(gòu)和CRT小結(jié)衰竭心肌的電重構(gòu)：電活性的心肌細(xì)胞和其傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)心力衰竭的電重構(gòu)：主要擴(kuò)大異質(zhì)性抗心律失常的靶目標(biāo)：離子通道和AP，心肌間質(zhì)CRT：部分逆轉(zhuǎn)擴(kuò)大了的異質(zhì)性，具有一定的抗心律失常的性質(zhì)我院CRT20例/年左右第19頁/共38頁逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的藥物：改善電重構(gòu)ACEI/ARB：上游，前因性治療降低猝死20-25%，新發(fā)房顫減少35%（Val-HF,CHARM)Β阻滯劑：降低猝死率40-44%選擇性醛固酮受體拮抗劑依普偌酮降低心肌梗死伴心功能不全患者猝死率21%第20頁/共38頁提綱心力衰竭的電重構(gòu)和CRT心肌梗死的電重構(gòu)心房纖顫的電重構(gòu)第21頁/共38頁心肌梗死電重構(gòu)室顫是心肌梗死后猝死主要原因機(jī)制之一：復(fù)極電流的重構(gòu)，APD延長，復(fù)極彌散電緊張負(fù)荷的變化，被動的電異質(zhì)性結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括縫隙連接重構(gòu)與被動電偶聯(lián)/負(fù)荷有關(guān)臨近心肌偶聯(lián)電阻的中斷現(xiàn)象，單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)生折返的重要因素電緊張?zhí)荻鹊亩感保瑔蜗騻鲗?dǎo)阻滯疤痕區(qū)或愈合心肌電阻抗明顯降低第22頁/共38頁心肌梗死：Vf與電阻抗第23頁/共38頁提綱心力衰竭的電重構(gòu)和CRT心肌梗死的電重構(gòu)心房纖顫的電重構(gòu)第24頁/共38頁第25頁/共38頁心房纖顫機(jī)制第26頁/共38頁心房纖顫心房擴(kuò)大-牽張-信號傳導(dǎo)-心肌肥厚-成纖維細(xì)胞增生-纖維化-肌束邊對邊連接傳導(dǎo)斷裂電-解剖基質(zhì)：不均一的各向異性增加，局部傳導(dǎo)的異質(zhì)性增加，促進(jìn)折返發(fā)生房顫電重構(gòu)第一天：心房動作電位不應(yīng)期縮短持續(xù)房顫：電分離，臨近心肌，三維：心內(nèi)膜與心外膜肌束分離，增加波陣面數(shù)目第27頁/共38頁心房急性擴(kuò)張：肌束分離與傳導(dǎo)第28頁/共38頁心房肌束定位和傳導(dǎo)阻滯的定位第29頁/共38頁第30頁/共38頁房顫：單基因，多基因，未發(fā)現(xiàn)遺傳第31頁/共38頁家族性房顫：單基因病理生理模型第32頁/共38頁第33頁/共38頁第34頁/共