(7)-2-5藥物代謝動力學模型

臨床藥理學第二章人體對藥物的作用(臨床藥動學）第五節(jié)藥物代謝動力學模型前瞻思考

為什么要建立藥物代謝動力學模型？藥物代謝動力學模型有幾種？如何劃分？藥物代謝動力學模型藥物代謝動力學模型藥物代謝動力學是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝等體內(nèi)過程規(guī)律的一門學科。

通過在實驗的基礎(chǔ)上建立數(shù)學模型，求算相應(yīng)的藥物代謝動力學參數(shù)，從而實施對藥物在體內(nèi)過程進行預(yù)測。

藥物的治療作用和毒性往往與血漿中或靶組織中濃度密切相關(guān)，因此，臨床醫(yī)師和臨床藥師可以利用相應(yīng)的藥物代謝動力學參數(shù)，制訂合理的給藥方案，獲得期望的藥物濃度，以達到安全、有效的目的。藥物代謝動力學模型內(nèi)容提要房室模型非房室模型（統(tǒng)計矩模型）生理藥物動力學模型藥物動力學-藥效動力學（PK/PD）結(jié)合模型□視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室；□為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)；□轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室；□因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)；□開放性一室模型和開放性二室模型為常見；房室模型特點（compartmentopenmodel）一、房室模型藥物代謝動力學模型一、房室模型一室模型（單室模型）就靜脈注射給藥而言，假定藥物快速分布到全身的體液與組織中，血漿中藥物濃度與組織中藥物濃度快速達到動態(tài)平衡，并按一級動力學過程從體內(nèi)消除。此時，血漿中藥物濃度的變化能夠反映組織中的藥物濃度變化規(guī)律。一室模型的特點一室模型是一種最簡單的房室模型，將整個機體描述為動力學上均一的單元，(homogeneousunit),其動力學特征如下：藥物進入體內(nèi)后迅速在體內(nèi)各組織達到動態(tài)平衡達到動態(tài)平衡后各組織部位的藥量不等藥物在體內(nèi)按一級過程消除logc-t呈直線關(guān)系logct一、房室模型二室模型一、房室模型假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。①中央室包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織；②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織。二室模型-靜脈注射給藥按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出雙指數(shù)函數(shù)的特征。是我們判別二房室模型的重要的動力學特征。

靜注給藥后初期：中央室血藥濃度-時間曲線前段血濃-時間曲線迅速衰減，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；

分布平衡后：曲線后段進入較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。藥-時曲線以單指數(shù)形式衰減。二房室模型靜脈注射給藥模型示意圖二房室模型靜脈注射藥-時曲線一、房室模型第一節(jié)房室模型二室模型-血管外給藥二房室模型靜脈注射給藥模型示意圖二房室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線一、房室模型二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況房室模型的特點需要藥時曲線符合各房室模型的典型特征有的實驗數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)對于緩控釋制劑，或者吸收不規(guī)則的制劑，藥物的吸收很難采用指數(shù)形式進行描述能提供藥-時曲線的細節(jié)一、房室模型二、統(tǒng)計矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型

非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學中的統(tǒng)計矩(StatisticalMoment)方法為理論基礎(chǔ)，對數(shù)據(jù)進行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標準差等概念，反映了隨機變量的數(shù)字特征。零階矩AUC反映量的函數(shù)和給藥劑量成正比一階矩MRT反映速度的函數(shù)反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間二階矩VRT反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小。二、統(tǒng)計矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點比較非房室模型房室模型限制性假設(shè)較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除，而這一點容易被實驗所證實需要藥時曲線符合各房室模型的典型特征解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。非房室模型分析，不管指數(shù)項有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl、t1/2等有的實驗數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)對于緩控釋制劑，或者吸收不規(guī)則的制劑，藥物的吸收很難采用指數(shù)形式進行描述不能提供藥-時曲線的細節(jié)，只能提供總體參數(shù)能提供藥-時曲線的細節(jié)三、生理藥物代謝動力學模型生理藥物代謝動力學模型的基礎(chǔ)生理藥物代謝動力學模型(physiologically-basedpharmacokineticmodel,PBPK)，是建立在機體的生理、生化、解剖和藥物熱力學性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型。通常將每個組織器官作為一個單獨的房室看待，房室間借助于血液循環(huán)連接。組織房室的參數(shù)生理學、解剖學參數(shù)，如組織大小，血流灌注速率和腎小球濾過率；生化參數(shù)，如酶活性參數(shù)(Vmax,

Km）；藥物熱力學性質(zhì)，如脂溶性等；藥物與機體相互作用性質(zhì)，如膜通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合率以及藥物與組織親和力等。預(yù)測任何組織器官中藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時過程定量地描述病理情況下對藥物的處置變化將在動物中獲得的結(jié)果外推至人，從而預(yù)測藥物在人體的處置過程。生理藥物代謝動力學模型的特點三、生理藥物代謝動力學模型四、藥物代謝動力學-藥效動力學結(jié)合模型

藥物代謝動力學和藥效動力學結(jié)合模型（簡稱PK/PD結(jié)合模型），即同時測定藥物濃度和效應(yīng)-時間過程，通過效應(yīng)室將傳統(tǒng)的PK/PD模型有機結(jié)合并加以分析，求算相應(yīng)藥效動力學參數(shù)。

藥物代謝動力學是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄及其經(jīng)時過程，而藥物效應(yīng)動力學是研究藥物效應(yīng)隨著時間和濃度而變化的動力學過程，因而藥效動力學研究更有意義。二、非房室模型四、藥物代謝動力學-藥效動力學結(jié)合模型可同時探討機體對藥物的作用和藥物對機體的影響。反應(yīng)濃度-時間-效應(yīng)三者之間的相互關(guān)系。主要參數(shù)：Emax

（最大效應(yīng)濃度）；