B受體阻滯劑臨床應(yīng)用的新視點(diǎn)

β受體阻滯劑臨床應(yīng)用的新視點(diǎn).早在1945年，著名學(xué)者Levy在JAMA雜志發(fā)表的文章指出：心率增快與死亡危險(xiǎn)的增加高度相關(guān)心率>100次/分者死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心率<100次/分者。隨后的研究證實(shí)：靜息心率的增快是全因死亡率升高的重要預(yù)測(cè)因素。引言.40年后，F(xiàn)ramingham發(fā)表了更具說服力的證據(jù)這項(xiàng)前瞻性研究的對(duì)象為35~84歲的人群，共隨訪了26年。研究將心率分成5級(jí)結(jié)果表明：死亡率隨心率級(jí)別的升高呈大幅度的陡然上升男性比女性更明顯伴隨心率增快，死亡率明顯升高♂引言.定義慢性心率增快是指患者平均心率>80bpm，并經(jīng)?；蜷L(zhǎng)期存在的臨床情況。其與竇性心動(dòng)過速（>100bpm）不同，后者常有明顯癥狀及病因，易被發(fā)現(xiàn)，并得到相應(yīng)治療。慢性心率增快多是患者交感神經(jīng)興奮性長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)引言.慢性心率增快的危害.1.縮短壽命，增加死亡2.增加心血管病發(fā)病率3.增加心血管病死亡率Really?慢性心率增快的危害.一.縮短壽命，增加死亡人一生的心率總數(shù)相對(duì)恒定，用得越快，完結(jié)得越早慢性心率增快的危害人體：平均心率70bpm

——壽命80歲降到60bpm——壽命93歲.Figure6.Incidenceofsuddendeath(SD)duringa26-yearfollow-upperiodinindividualsenrolledintheFraminghamStudy,dividedintobaselineheartratequintiles(Q1=heartrate<64bpm;Q2=heartrate66-73bpm;Q3=heartrate74-79bpm;Q4=heartrate80-87bpm;Q5=heartrate>87bpm).Amongthemen,riskincreasedprogressivelywithincreasingheartrate,whilethetrendamongthewomenwasmuchlessclearandstatisticallyinsignificant.ModifiedfromKannelW.B.etal.(1985).AmHeartJ109,876.6420女性男性p=NSP<0.001心臟性猝死率/1.000cases1th<64bpm2th66-73bpm3th74-79bpm4th80-87bpm5th>87bpm一.縮短壽命，增加死亡慢性心率增快的危害.（1）健康中年男性4530例觀察5~36年 A.HR＞84bpm時(shí)，死亡率與心率增快相關(guān)B.HR＞90bpm者

比＜60bpm者死亡率高3倍慢性心率增快的危害一.縮短壽命，增加死亡.

(2)老年人： 心率每增加5bpm慢性心率增快的危害心梗猝死危險(xiǎn)性增加14%(3)任何年齡組：

都存在上述關(guān)系(4)男性高于女性一.縮短壽命，增加死亡.二、增加心血管病的發(fā)病率近年來，大量資料證實(shí)：慢性心率增快是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在心血管病多種危險(xiǎn)因素中，僅次于吸煙而位于第二位

慢性心率增快的危害.PaoloPalatini:HeartRateP6心率(次/分)10000例以色列男性公務(wù)員隨訪5年80706050400<61<7171-90>90>100心梗發(fā)生例數(shù)(10000人/5年)慢性心率增快的危害二、增加心血管病發(fā)病率急性心梗.穩(wěn)定性心絞痛證據(jù)：A.增加心絞痛發(fā)作次數(shù)Pratt：無癥狀性心肌缺血結(jié)論：>80bpm比<70bpm發(fā)作次數(shù)增加2倍B.惡化穩(wěn)定性心絞痛患者預(yù)后Diag：2005年方法：20913例，隨訪14.7年結(jié)論：1.心率增快，全因、心血管死亡率2.>83bpm是死亡率強(qiáng)預(yù)測(cè)因素

慢性心率增快的危害.心率增快在冠心病的整個(gè)疾病鏈中都起到不良作用斑塊破裂健康人冠心病危險(xiǎn)因素粥樣斑塊慢性心肌缺血綜合征急性心肌缺血綜合征不穩(wěn)定性心絞痛急性心梗猝死穩(wěn)定性心絞痛無癥狀性心肌缺血心率增快慢性心率增快的危害.PalatiniPetal.Hypertension1997;30;1267StamlerJetal.EpidemiologyandcontrolofHypertension.Miami,Fla:SymposiumSpecialists;pp307-352.加快的心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumseh79.5±1.6Belgian

82.5±1.3Harvest

94.9±0.6收縮壓(mmHg)慢性心率增快的危害發(fā)生率增加高血壓二、增加心血管病發(fā)病率.4個(gè)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在總數(shù)35000名25-64歲的人群中，竇性心率偏快為高血壓最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素之一也有研究發(fā)現(xiàn)心率與血壓之間存在線性關(guān)系（40-100bpm范圍內(nèi)）心率與心血管疾病.GillmanMWetal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54.Framingham一項(xiàng)持續(xù)36年的前瞻性研究表明：心率增快可增加各種心血管死亡，是死亡和猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素心率(bpm)<6565-7475-8485+冠心病心血管所有原因6050403020100發(fā)生例數(shù)(1000人/2年)心率增快增加各種心血管死亡三、增加心血管病的死亡率慢性心率增快的危害.生存率心率范圍總死亡率-<62bpmreference63-70bpm1.06(0.97-1.17)71-76bpm1.09(0.98-1.21)77-82bpm1.16(1.04-1.28)->83bpm1.32(1.19-1.47)(p-value<0.0001)0.005.0010.0015.0020.00隨訪時(shí)間PrielDiaz：EuropeanHeartJournal(2005)26,967（n=24913）1.00.90.80.70.60.5冠心病患者總死亡率升高慢性心率增快的現(xiàn)代觀點(diǎn)三、增加心血管病的死亡率.-<62bpmreference63-70bpm1.05(0.97-1.17)71-76bpm1.07(0.98-1.21)77-82bpm1.14(1.04-1.28)->83bpm1.31(1.19-1.47)(p-value<0.0001)隨訪時(shí)間（年）冠心病患者心血管病死亡率升高PrielDiaz：EuropeanHeartJournal(2005)26,967（n=24913）生存率1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00心率范圍總死亡率慢性心率增快的現(xiàn)代觀點(diǎn)三、增加心血管病的死亡率.平均心率5020104030

060

0

3.5

4.0

4.53.0

2.5

2.01.5

1.0

0.5不良事件(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比不良事件（%）>100>95>90>85>80>75>70>65>60>55>50>45平均心率（bpm）INVEST研究慢性心率增快的危害HR增加5bpm與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)提高6%相關(guān)HR>75bpm與心血管事件增加相關(guān)Kollochetal.EurHeartJ.2008;29:1327-34.對(duì)4530例高血壓患者隨訪觀察顯示，心率>85bpm者死亡率比<65bpm者高一倍，且與有無傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)三、增加心血管病的死亡率.Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率變化與心力衰竭死亡率的關(guān)系心率的變化(bpm)死亡率的變化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)慢性心率增快的危害.結(jié)論：1.應(yīng)當(dāng)像關(guān)注血壓高低一樣關(guān)注心率的快慢2.減慢心率的治療已成為一般人群及心血管病一般預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的重要目標(biāo)3.心率增快：

一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素一個(gè)獨(dú)立的治療指標(biāo)慢性心率增快的害處.慢性心率增快的藥物治療.心率增快的藥物治療靜息心率

＞80bpm考慮治療

＞85bpm應(yīng)該治療運(yùn)動(dòng)后心率輕中度運(yùn)動(dòng)后

心率增加＞20bpm

需要干預(yù)治療的心率.PalatiniP.HeartRate:AMajorcardiovascularriskfactorsP59β受體阻滯劑控制心率最有效藥物類別

對(duì)心率的影響β受體阻滯劑

If離子流抑制劑血管擴(kuò)張劑 ↑

非二氫砒啶類CCB ACE抑制劑 =AT1受體結(jié)抗劑 =心率增快的藥物治療３.降低心率的治療藥物Teo：Meta分析方法：β受體阻滯劑

5.3萬例，鈣拮抗劑

２萬例，結(jié)論：兩者均有益、有效證據(jù).

受體阻滯劑的治療學(xué)基礎(chǔ)1.抑制交感：抑制異常、過度、持續(xù)的交感神經(jīng)活性增高2.防止心肌毒性：兒茶酚胺的心臟毒性作用－是基本機(jī)制3.抑制交感激活與RAS的相互作用4.降壓，延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)（基于交感神經(jīng)活性的降低）5.減慢心率（基于交感神經(jīng)活性降低）A.即刻作用－減少耗氧，增加舒張期灌注，改善心肌缺血B.長(zhǎng)期作用－改善預(yù)后，心率是獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素C.抗心律失常作用

自律性、折返激動(dòng)、觸發(fā)激動(dòng)6.升高室顫閾值、防止猝死(獨(dú)有的作用)

.5.控制心率的目標(biāo)

（１）絕對(duì)心率靜息：50~60bpm提示受體已獲充分阻滯 （２）相對(duì)心率中等量活動(dòng)心率增快<20bpm

（３）降低心率的幅度>8bpm為宜>14bpm死亡率顯著降低心率增快的藥物治療.β受體阻滯劑的選擇.1.心臟保護(hù)性口服藥物阻滯劑效能比值心臟選擇性內(nèi)在的擬交感活性膜穩(wěn)定性親脂性美托洛爾135:1--++阿替洛爾135:1-++-比索洛爾175:1--+卡維地洛107:1-+++普萘洛爾11:1.8-+++++如何選擇β受體阻滯劑.-阻滯劑的親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱藥物親脂性心臟保護(hù)Coope&Warrender阿替洛爾低無HAPPHY阿替洛爾低無IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無MAPHY美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J如何選擇β受體阻滯劑.-阻滯劑的親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱藥物親脂性心臟保護(hù)BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項(xiàng)試驗(yàn)匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J如何選擇β受體阻滯劑.時(shí)間理想的

1阻滯血藥濃度如何選擇β受體阻滯劑理想的治療窗1受體的有效阻滯2受體的效應(yīng)不受干擾超過理想的治療窗（選擇性下降）?1受體的過度阻滯（使重要不可缺少的作用被阻滯）?

2受體的效應(yīng)受到干擾（氣道阻力、血糖代謝、外周血管阻