2023版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附錄1 無(wú)菌藥品

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第一章范圍

第一條無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等。

其次條本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

第三條懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測(cè)試方法應(yīng)依照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。其次章原則

第四條無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降卑微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必需嚴(yán)格依照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依靠于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。

第五條無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

第六條無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入清白區(qū)，如采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料時(shí)，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必需在清白區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。

第七條應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌藥品清白生產(chǎn)區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)清白度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。第三章清白度級(jí)別及監(jiān)測(cè)

第八條清白區(qū)的設(shè)計(jì)必需符合相應(yīng)的清白度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)〞和“動(dòng)態(tài)〞的標(biāo)準(zhǔn)。

第九條無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的清白區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：

A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域

及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。尋常用單向流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必需均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級(jí)

指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的清白操作區(qū)。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下

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表：清白度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)≥0.5μmA級(jí)(1)B級(jí)C級(jí)D級(jí)

注：

352035203520003520000≥5μm(2)2029290029000動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm35203520003520000不作規(guī)定≥5μm20290029000不作規(guī)定(1)為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。A級(jí)區(qū)空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO4.8，以≥0.5μm的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。對(duì)于C級(jí)區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為ISO7和ISO8。對(duì)于D級(jí)區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。

(2)在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)長(zhǎng)的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

(3)可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行測(cè)試，證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在“最差狀況〞下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。

第十條應(yīng)對(duì)清白區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

1.根據(jù)清白度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

2.在關(guān)鍵操作的全過(guò)程，包括設(shè)備組裝，應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌點(diǎn)綴≥5μm粒子可能不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。

3.在B級(jí)區(qū)可采用相像于A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。根據(jù)B級(jí)區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。

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4.懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)考慮到采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

5.日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與清白度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)的空氣采樣量不同。

6.在A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm粒子計(jì)數(shù)時(shí)，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。

7.生產(chǎn)操作全部終止，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，清白區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)〞標(biāo)準(zhǔn)。

8.應(yīng)依照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來(lái)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。

9.溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的清白度造成不良影響。

第十一條為評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)清白區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。

對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。清白區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：

級(jí)別浮游菌cfu/m3?110100200沉降菌（?90mm）表面微生物5指手套cfu/手套?15－－

接觸碟（?55mm）(2)cfu/4小時(shí)cfu/碟?1550100?152550A級(jí)B級(jí)C級(jí)D級(jí)注：

(1)表中各數(shù)值均為平均值。

(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。

第十二條應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

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第十三條無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素選擇適當(dāng)?shù)那灏锥燃?jí)別。清白度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作例如C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級(jí)軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：(1)此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品簡(jiǎn)單長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；

(2)此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品簡(jiǎn)單長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。清白度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)例如處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等B級(jí)背景下灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材的A級(jí)料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝B級(jí)C級(jí)D級(jí)

處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過(guò)濾直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌4

注：

(1)軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

(2)軋蓋也可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。

第四章隔離操作技術(shù)

第十四條采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無(wú)菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為D級(jí)。

第十五條隔離操作器只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證后方可投入使用。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

第十六條隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。

第五章吹灌封技術(shù)

第十七條吹塑、灌裝、密封（簡(jiǎn)稱(chēng)吹灌封）設(shè)備是一臺(tái)可連續(xù)操作，將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器。

第十八條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)符合A/B級(jí)區(qū)的式樣，該設(shè)備可安裝在清白度至少為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。

第十九條因吹灌封技術(shù)的特別性，應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的清白區(qū)環(huán)境、