多系統(tǒng)的萎縮

PAGEPAGE1多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種散發(fā)進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表型復(fù)雜多樣，主要包括植物神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)和錐體系統(tǒng)功能損害等。歷史上對(duì)這一疾病曾經(jīng)有多種不同的命名：紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖-橋腦-小腦萎縮和Shy-Drager綜合征，不同表型患者的共同病理特征——少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體（GCIs）（圖1）使得人們認(rèn)識(shí)到MSA為一個(gè)疾病實(shí)體，而包涵體主要成份為α-共核蛋白（α-synuclein）這一發(fā)現(xiàn)將MSA與帕金森病和Lewy體癡呆共同歸為共核蛋白病(synucleinopathies)。GCIs提示最初的損害可能在白質(zhì)，這種膠質(zhì)細(xì)胞的慢性改變可能影響了少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸索之間的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致繼發(fā)性的神經(jīng)元損傷。MSA在高加索人、亞洲人和非洲人中均有發(fā)病，迄今為止，為數(shù)不多的相關(guān)流行病學(xué)研究顯示：MSA的患病率為1.9-4.9/10萬(wàn)，年發(fā)病率為0.6/10萬(wàn)，而50歲以上人群年發(fā)病率為3/10萬(wàn)，但是由于MSA與帕金森病，散發(fā)晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，以及單純自主神經(jīng)障礙等運(yùn)動(dòng)障礙疾病鑒別困難，大多數(shù)MSA患者在生前沒(méi)有獲得正確的診斷，因此推測(cè)它可能具有更高的患病率。

MSA發(fā)病年齡大多為52.5-55歲，預(yù)后差，在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后平均存活時(shí)間為6.2-9.5年。按照不同的癥狀組合可分為3種亞型：（1）帕金森型（MSA-P），又名紋狀體黑質(zhì)變性，類似帕金森病的表現(xiàn)即動(dòng)作減慢、強(qiáng)直和震顫，研究顯示最初診斷為帕金森病的患者中約9%最終將發(fā)展為多系統(tǒng)萎縮；（2）橄欖-橋腦-小腦萎縮型（MSA-C），首要表現(xiàn)為平衡協(xié)調(diào)障礙和語(yǔ)言異常，研究顯示散發(fā)晚發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)患者中29-33%最終將發(fā)展為多系統(tǒng)萎縮；（3）Shy-Drager綜合征型（MSA-A），出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為體位性低血壓、排汗異常、便秘、尿失禁及性功能障礙。臨床上，不同患者可表現(xiàn)為其中的一種形式，更多的患者出現(xiàn)兩種甚至三種的疊加。除了以上的典型表現(xiàn)，MSA患者還可出現(xiàn)REM睡眠障礙等。

Gilman于2021年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者的臨床特征，并結(jié)合病理將MSA分為可能的（possible）、很可能的（probable）和確定的（definite），為臨床診斷MSA提供了統(tǒng)一明確的標(biāo)準(zhǔn)。此后歐洲多系統(tǒng)萎縮研究組（EuropeanMSAStudyGroup,EMSA-SG）于2021年建立了統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評(píng)估量表（UnifiedMultipleSystemAtrophyRatingScale,UMSARS），該量表由4部分組成：UMSARS-I病史回顧(包括12個(gè)項(xiàng)目)、UMSARS-II運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分(包括14個(gè)項(xiàng)目)、UMSARS-III自主神經(jīng)功能檢查和UMSARS-IV整體失能評(píng)分。每一個(gè)項(xiàng)目從0分（正常）到4分（嚴(yán)重異常），UMSARS-I最高評(píng)分為48分，UMSARS-II最高評(píng)分為56分。歐洲多個(gè)神經(jīng)中心采用UMSARS對(duì)MSA患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明UMSARS準(zhǔn)確地反映了MSA的嚴(yán)重程度和病程進(jìn)展，為多中心的臨床相關(guān)研究提供了可靠的評(píng)估手段。

神經(jīng)影像學(xué)對(duì)于MSA的早期診斷和鑒別診斷非常重要。常規(guī)MRI可顯示MSA患者橋腦“十字征”和“殼核裂隙征”。所謂“十字征”即MRI的T2加權(quán)像上腦橋的十字形異常高信號(hào)影（圖2），推測(cè)其形成的原因是腦橋核及橋橫纖維變性,神經(jīng)膠質(zhì)增生使其含水量增加，而小腦上腳和錐體束無(wú)明顯損害。殼核異常信號(hào)反映了神經(jīng)元變性，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及鐵沉積，萎縮的殼核和外囊間形成組織間隙，從而出現(xiàn)線性T2高信號(hào)影（圖3）。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究者采用基于核磁共振的技術(shù)對(duì)MSA進(jìn)行研究。基于像素的形態(tài)測(cè)量顯示，MSA-P型患者紋狀體、中腦、丘腦、小腦和大腦皮層（紋狀體投射區(qū)）萎縮。核磁彌散加權(quán)成像（DWI）顯示MSA-P型患者小腦中腳的rADC（相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)）高于帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹和正常對(duì)照；磁敏感加權(quán)成像（SWI）顯示MSA殼核異常低信號(hào)敏感性高于薄層快速自旋回波T2加權(quán)像。核磁彌散張量成像（DTI）顯示MSA-P型患者的殼核整體，前部和后部的rTrace(D)（擴(kuò)散張量的蹤跡）較PD和正常對(duì)照增高；MSA-P患者殼核后部rTrace(D)高于前部；MSA患者在小腦中腳、基底節(jié)和內(nèi)囊的FA值比正常對(duì)照者低，且MSA患者小腦中腳的FA值（部分各向異性）與其共濟(jì)失調(diào)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。核磁彌散張量纖維成像（DTT）顯示MSA小腦中腳明顯萎縮。

自主神經(jīng)功能障礙是多系統(tǒng)萎縮的顯著特征，有研究顯示，MSA患者的排尿障礙比體位性低血壓癥狀更常見。各種排尿障礙的出現(xiàn)均會(huì)造成肛門括約肌肌電圖部分指標(biāo)明顯異常于無(wú)相應(yīng)癥狀的患者，說(shuō)明Onuf’s核的丟失與MSA患者尿頻、尿失禁、尿不盡感和夜尿增多的出現(xiàn)關(guān)系密切。

目前國(guó)際上對(duì)于MSA缺乏特異性的治療方法，主要是對(duì)癥治療，如對(duì)于MSA-P主要是多巴胺替代治療，但是MSA患者對(duì)多巴胺反應(yīng)差，對(duì)于Shy-Drager綜合征型主要是糾正直立性低血壓，對(duì)于便秘可采用中藥治療。多系統(tǒng)萎縮天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院王紀(jì)佐

多發(fā)性萎縮不論以何種神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀群首發(fā)，當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展都會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)或幾個(gè)多系統(tǒng)的神經(jīng)癥狀群，并仍以首發(fā)癥狀為主要表現(xiàn)。

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一組成年期發(fā)病，散發(fā)性的神經(jīng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不全和帕金森綜合征等癥狀，病因不詳，目前無(wú)任何生物學(xué)標(biāo)志幫助診斷，確診靠病理組織學(xué)檢查；臨床上靠癥狀和體征可得出“可能”和“可疑”MSA的診斷。按照上述三組癥狀出現(xiàn)的先后和不同組合，MSA可分類為幾組臨床亞型，每個(gè)亞型過(guò)去曾被認(rèn)為是獨(dú)立病種，有各自不同的傳統(tǒng)命名（見表）。

MSA亞型帕金森綜合癥（MSA－P）自主神經(jīng)功能不全（MSA－A）臨床亞型

傳統(tǒng)名稱紋體黑質(zhì)變性資料Shy-Drager綜合癥來(lái)源

小腦共濟(jì)失調(diào)（MSA-C）

散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮

MSA的疾病分類理應(yīng)包括進(jìn)行性核上性麻痹、皮層－基底節(jié)變性、半側(cè)帕金森綜合癥－半側(cè)萎縮綜合癥和路易小體癡呆為其亞型，但因這些綜合癥的病理和臨床表現(xiàn)各異，故多不列為MSA的亞型。MSA的發(fā)病率約為4.4/100000。

MSA的病理組織學(xué)特征是神經(jīng)元細(xì)胞的喪失、星形細(xì)胞膠質(zhì)增生、少突膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿內(nèi)包涵體，病損主要累及紋體黑質(zhì)系統(tǒng)、橄欖－橋腦－小腦系統(tǒng)和脊髓的中間內(nèi)外側(cè)細(xì)胞柱和Onuf核。疾病進(jìn)展后均會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)或幾個(gè)多系統(tǒng)神經(jīng)癥候群

成年期發(fā)病，平均發(fā)病年齡為54.2歲（范圍介于31～78歲），緩慢起病，逐漸進(jìn)展。首發(fā)癥狀多為帕金森綜合癥、共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)功能不全，少數(shù)患者也有以肌萎縮起病的。不論以何種神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀群起病，當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展都會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)或幾個(gè)多系統(tǒng)的神經(jīng)癥狀群，包括帕金森綜合癥、共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)功能不全和錐體束征。疾病發(fā)展至神經(jīng)系的"多系統(tǒng)"癥狀出現(xiàn)后，仍以首發(fā)癥狀為主要表現(xiàn)。臨床上據(jù)首發(fā)和主要癥狀，可將多數(shù)患者分成不同臨床亞型。從首發(fā)癥狀進(jìn)展到合并運(yùn)動(dòng)障礙（錐體系、錐體外系和小腦性運(yùn)動(dòng)障礙）和自主神經(jīng)系功能不全的平均時(shí)間為2年（1～10年）；從發(fā)病到需協(xié)助行走、需輪椅、臥床不起和死亡的平均間隔時(shí)間各自為3，5，8和9年。MSA的臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)如下。

一帕金森綜合癥

是MSA－P亞型的首發(fā)和突出癥狀，過(guò)去慣稱作紋狀態(tài)體黑質(zhì)變性。帕金森綜合癥也是其他亞型的常見的癥狀之一。MSA的帕金森綜合癥的特點(diǎn)是主要表現(xiàn)為肌僵直和運(yùn)動(dòng)緩慢，而震顫罕見、雙側(cè)同時(shí)受累，但可輕重不同，以及對(duì)左旋－多巴治療反應(yīng)不佳，且易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)過(guò)多等不良反應(yīng)。若長(zhǎng)期對(duì)L－dopa治療反應(yīng)良好，應(yīng)考慮為帕金森病附加自主神經(jīng)功能不全癥。

二小腦性共濟(jì)失調(diào)

是MSA－C亞型的首發(fā)和突出癥狀，過(guò)去該型被稱作散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮（sOPCA），過(guò)去曾和遺傳性橄欖腦橋小腦萎縮分類為同一組病種，現(xiàn)遺傳性橄欖腦橋小腦萎縮已分類為遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)－1型（SCA－1）。小腦性共濟(jì)失調(diào)也是其他MSA亞型的常見的癥狀之一。

臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性步態(tài)和肢體的共濟(jì)失調(diào)，從下肢開始和突出，表現(xiàn)為走路搖晃、步態(tài)不穩(wěn)呈蹣跚步態(tài)、容易跌，并伴有小腦性構(gòu)音障礙、說(shuō)話含糊不清、言語(yǔ)緩慢呈吟詩(shī)樣，以及眼球震顫和檢查可發(fā)現(xiàn)意向性震顫、辨距不良、輪替快復(fù)動(dòng)作差、肌張力減弱，下肢受累較上肢為重。當(dāng)合并皮層脊髓束和錐體外系癥狀是常掩蓋和干擾小腦體征的發(fā)現(xiàn)。

成人后期發(fā)病的原發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)，于14年內(nèi)1/3患者進(jìn)展為MSA，1/4患者于5年內(nèi)進(jìn)展為MSA。進(jìn)展至MSA后，平均于5年內(nèi)死亡（從發(fā)病至死亡平均為7.7年）。而不發(fā)展至MSA（不出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和帕金森綜合癥）的散發(fā)性的原發(fā)性進(jìn)行性小腦病的患者的存活期可長(zhǎng)達(dá)20.7年。說(shuō)明非小腦癥狀附加到原發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)（散發(fā)性，成人后期發(fā)?。╊A(yù)示患者的預(yù)后不良；也說(shuō)明散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮有更多的臨床表現(xiàn)型。但患者只表現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)的期間應(yīng)與多種小腦疾病相鑒別，見下面鑒別診斷。

三自主神經(jīng)功能不全（MSA－A）

自主神經(jīng)功能不全的臨床癥狀是MSA－A亞型的首發(fā)和突出癥狀，過(guò)去將伴有體位性低血壓的MSA稱作Shy-Drager綜合癥，自主神經(jīng)功能不全也是其他亞型的最常見癥狀之一。

1．自主神經(jīng)系統(tǒng)病損的臨床表現(xiàn)多種多樣：

（1）交感神經(jīng)功能障礙中，因腎上腺能不足造成的最常見的臨床表現(xiàn)有：位置性低血壓、射精不能，以位置性低血壓為主要癥狀者過(guò)去稱之為Shy-Drager綜合癥；因膽堿能不足造成的常見臨床癥狀有無(wú)汗。

（2）副交感神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)有：固定心率、尿儲(chǔ)留、尿失禁、便秘和陽(yáng)痿等。

2．MSA－A亞型患者首發(fā)和突出癥狀可以是位置性低血壓等交感神經(jīng)系的癥狀，也可以是泌尿和性功能障礙等副交感神經(jīng)系癥狀為首發(fā)癥狀，不一定是二者同時(shí)出現(xiàn)或存在。但于病變?cè)缙?，于多系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，只有自主神經(jīng)功能障礙很難或不能診斷為MSA。故Quinna診斷標(biāo)準(zhǔn)中不把MSA－A列為亞型。

3．因自主神經(jīng)功能的病損在神經(jīng)系統(tǒng)，但功能不全癥狀出現(xiàn)在非神經(jīng)系統(tǒng)，故患者多首診心臟，呼吸和泌尿等專科。各系統(tǒng)常見的臨床表現(xiàn)有：

（1）心血管系統(tǒng)－體位性低血壓；

（2）汗腺分泌（皮膚科）－無(wú)汗和熱不能耐受；

（3）胃腸道－便秘、偶可腹瀉、吞咽困難；

（4）泌尿系－夜尿增多、尿頻、尿急、尿失禁和尿儲(chǔ)留；

（5）生殖系－陽(yáng)痿和射精不能；

（6）眼科－瞳孔大小不等和Horner綜合癥（兩側(cè)時(shí)難以辨認(rèn)）；

（7）呼吸系－喘鳴、吸氣喘鳴、呼吸暫停和呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)需氣管切開。

4．體位性低血壓是最受關(guān)注到的癥狀，但不是MSA必須有的癥狀?；颊叨嘀魇霾扇≈绷⑽粫r(shí)出現(xiàn)頭暈、視物不清和暈厥。MSA患者發(fā)生暈厥者不如血管迷走性暈厥多見，癥狀因飲食、運(yùn)動(dòng)和高溫而加重患者。多數(shù)患者因腦血管自我調(diào)節(jié)和采取保護(hù)措施，位置性低血壓常有一段改善階段。位置性低血壓是指于體位變?yōu)橹绷⑽粫r(shí)出現(xiàn)的低血壓，患者于臥位時(shí)去甲腎上腺素水平正?；蛏?，以及血壓正常甚或增高，特別是夜間，偶爾發(fā)生腦出血；少數(shù)患者由于夜間迷走神經(jīng)功能亢進(jìn)，可發(fā)生心跳驟停而猝死。

5．MSA早期只有自主神經(jīng)功能不全癥狀時(shí)必須和其他自主神經(jīng)疾病鑒別，特別是：

（1）純自主神經(jīng)功能不全，部分患者也可發(fā)展為MSA。

（2）繼發(fā)性自主神經(jīng)功能不全（特別是糖尿病、淀粉樣變性病、多巴胺β－羥化酶缺乏病和藥物中毒）。

四錐體系癥狀和體征：幾乎不作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，只出現(xiàn)在其他亞型的附加癥狀，而使其他癥狀復(fù)雜，甚或干擾其他癥狀的發(fā)現(xiàn)和肯定。

五其他

1．其他錐體外系癥狀：

（1）肌緊張不全：肌緊張不全占MSA患病率的12%～46%。特征的表現(xiàn)為頸前曲痙攣，也可見局部肢體肌緊張不全，對(duì)L－dopa有短暫的效果，但極易引起頸和面部的運(yùn)動(dòng)過(guò)多障礙。

（2）肌陣攣：顎陣攣和肌陣攣皆可見，手和面部刺激敏感的肌陣攣是MSA的特征性表現(xiàn)?？鼓憠A能藥苯海索治療對(duì)肌陣攣有效，說(shuō)明是膽堿能障礙的疾患。

2、喉鳴（LS）和呼吸障礙：

喉鳴又稱吸氣喘鳴，喉鳴是指粗造的不自然的吸氣聲音。喉鳴可發(fā)生在疾病的任何階段。嚴(yán)重時(shí)可造成呼吸功能不全，需要?dú)夤芮虚_。發(fā)生機(jī)制：①是因?yàn)槁晭庹孤楸?，喉鏡檢查可見兩側(cè)聲帶外展位和異常運(yùn)動(dòng)，機(jī)制是因疑核萎縮造成的喉外展肌脫神經(jīng)麻痹；②是因喉肌的肌緊張不全或運(yùn)動(dòng)過(guò)多障礙，多數(shù)情況是因二者不同程度的合并。程度輕重不等，輕度時(shí)不持續(xù)，或只于睡眠時(shí)出現(xiàn)（+），中度時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)，或于睡眠時(shí)總能出現(xiàn)（++），嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)頻繁，或于睡眠和清醒時(shí)總能出現(xiàn)（+++）。喉鳴常被忽略，不作為MSA的癥狀對(duì)待。它的發(fā)現(xiàn)對(duì)MSA診斷頗有價(jià)值。

呼吸困難除因喉肌萎縮和肌緊張不全造成的聲門運(yùn)動(dòng)障礙外，人類延髓腹外側(cè)含有豐富的NK-1R-LI神經(jīng)元，其區(qū)別于局部的膽堿能或兒茶酚胺能神經(jīng)元。MSA時(shí)該神經(jīng)元嚴(yán)重耗損是出現(xiàn)呼吸和心臟異常的中樞性病理基礎(chǔ)。

3．吞咽障礙：輕重程度不同，輕時(shí)只感到吞咽費(fèi)力，或吞咽時(shí)和吞咽后出現(xiàn)咳嗽（+）；中度時(shí)患者需將食物切成小塊，或食流質(zhì)食物（++）；嚴(yán)重時(shí)，患者需胃管維持營(yíng)養(yǎng)（+++）。和喉鳴相同是多系統(tǒng)病損所致。

4．呼吸障礙：除喉鳴造成的呼吸困難外，尚可見中樞性和梗阻性呼吸暫停，需正壓給氧或人工呼吸機(jī)維持呼吸。

5．睡眠障礙：睡眠結(jié)構(gòu)的異常、睡眠呼吸暫停和REM睡眠行為異常等。

6．斑紋和涼的手：自主神經(jīng)功能障所致，有特征性。

診斷要點(diǎn)及各亞型需要排除各自的相關(guān)疾患

一依靠病史（發(fā)病年齡、無(wú)家族史、病程和癥狀及體征）。

二無(wú)生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可協(xié)助確診。

三影像學(xué)：有排除診斷價(jià)值，CT和MRI可發(fā)現(xiàn)腦干基底和小腦蚓部萎縮，多見于MSA-C晚期。萎縮的發(fā)現(xiàn)與否和其嚴(yán)重程度和患者的病程、癥狀的種類和患者功能殘廢的程度不完全一致，說(shuō)明多種因素影響患者的病情和預(yù)后。MRI在殼核背外側(cè)的外側(cè)緣可見一高信強(qiáng)的邊緣（34.5%）；于腦橋基地部可見一十字面包樣增強(qiáng)影像（63.5%），多見于MSA-P和MSA-C晚期。少數(shù)患者還發(fā)現(xiàn)有胼胝體萎縮，提示部分患者可能有一定程度的皮層的累及。

MSA的MRI圖

四鑒別診斷：在癥狀發(fā)展完全，累及多系統(tǒng)后，若能排除其他疾病則診斷不難。在疾病早期，特別是臨床上只表現(xiàn)為單一系統(tǒng)癥狀時(shí)，各亞型需要排除各自的相關(guān)疾患：

（一）MSA－P

1．進(jìn)行性核上性麻痹：有鑒別價(jià)值的臨床表現(xiàn)有：垂直性核上性眼肌麻痹，特別是下視麻痹，故最早的癥狀可以是閱讀困難、其他眼球運(yùn)動(dòng)和眼瞼的障礙、以軀干受累為主的肌僵直、摔倒、語(yǔ)言和吞咽困難、頸肌后仰伸直、認(rèn)知和行為障礙、高血壓的發(fā)生率高于帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病。

2．皮層基底節(jié)變性：有鑒別價(jià)值的臨床表現(xiàn)有：失用、皮層感覺障礙、異己手（肢體）綜合癥、不對(duì)稱性的肌僵直、肢體的肌緊張不全、刺激敏感的肌陣攣。

3．Lewy小體癡呆：有鑒別價(jià)值的臨床表現(xiàn)有：較早出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙，特別是注意力和警覺性波動(dòng)易變最突出、錐體外系癥狀中，肌僵直比運(yùn)動(dòng)緩慢和震顫嚴(yán)重、自發(fā)性幻覺、摔倒、對(duì)抗精神病藥物過(guò)度敏感，極易出現(xiàn)錐體外系等不良反應(yīng)。

4．血管性帕金森?。阂韵掳肷硗怀龅呐两鹕C合癥，表現(xiàn)為步態(tài)紊亂，上肢受累很輕。并有錐體束征的體征和假球麻痹。

（二）MSA－C：須和多種遺傳性和非遺傳性的小腦性共濟(jì)失調(diào)相鑒別

1．遺傳性共濟(jì)失調(diào)病

（1）Friedreich共濟(jì)失調(diào)

（2）脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)-1型（遺傳性橄欖橋腦小腦萎縮）；2型（Wadia氏共濟(jì)失調(diào)）；3型（Machado－Joseph氏?。?；4型（伴有感覺喪失）

（3）齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮

（4）顯性周期性共濟(jì)失調(diào)

（5）共濟(jì)失調(diào)－毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

2．非遺傳性共濟(jì)失調(diào)病

（1）中風(fēng)

（2）多發(fā)硬化

（3）副腫瘤疾病

（4）酒精性小腦變性

（5）后顱窩的腫瘤和膿腫

（6）維生素E缺乏

（7）中毒（鉛、抗癲癇藥物、水楊酸鹽、氨基苷、鎮(zhèn)靜藥）

（8）Miller－Fisher綜合癥

（9）感染（病毒腦炎、HIV感染、CJD）

（三）MSA－A

1．純自主神經(jīng)功能不全曾稱作idiopathicorthostatichypotension或Bradbury-Egglestonsyndrome）：只表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能不全,但部分患者也可發(fā)展為MSA。

2．繼發(fā)性自主神經(jīng)功能不全：特別是糖尿病、淀粉樣變性病、多巴胺β－羥化酶缺乏病和藥物中毒，Guillain-Barre綜合癥等。

五診斷標(biāo)準(zhǔn)

（一）QuinnMSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Quinn診斷標(biāo)準(zhǔn)

紋狀黑質(zhì)亞型（parkinsonism突出）

診斷分類

OPCA亞型（小腦突出）

散發(fā)，成年發(fā)病，對(duì)L－dopa無(wú)反應(yīng)或小腦綜合癥反應(yīng)不良的parkinsonism

可疑

散發(fā)，成年發(fā)病，小腦綜合癥伴有parkinsonism

同上，附加嚴(yán)重的交感神經(jīng)功能不全，或小腦癥狀，或錐體束征，或病理性括約肌障礙（EMG）

可能

散發(fā)，成年發(fā)病，小腦綜合癥（伴有或不伴有parkinsonism或錐體束征）附加嚴(yán)重的交感神經(jīng)功能不全，或病理性括約肌障礙（EMG）

尸檢病理證實(shí)

確診

尸檢病理證實(shí)

附注：

1．無(wú)DSM－Ⅲ－R標(biāo)準(zhǔn)的癡呆，無(wú)腱反射消失，無(wú)突出的核上性眼肌下視麻痹，無(wú)其他病因發(fā)現(xiàn)。

2．Parkinsonism對(duì)L－dopa治療反應(yīng)不良，部分患者對(duì)L－dopa治療有中度反應(yīng)，但維持時(shí)間不長(zhǎng)。患者還需有多數(shù)不典型的臨床表現(xiàn)。

3．體位性昏厥，或尿失禁或尿潴留需排除其他病因。

4．散發(fā)性是指：家族中的第一代（同代）和第二代（隔一代）的親屬中無(wú)該病患者。

5．成年發(fā)病是指30歲或30歲以后發(fā)病。

（二）GilmanMSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)

第一部分：診斷所需臨床癥狀的項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目臨床表現(xiàn)癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)

自主神經(jīng)和排尿功能障礙自主神經(jīng)和排尿功能障礙癥狀

1.位置性低血壓（收縮壓20mmHg和舒張壓10mmHg）

2.尿失禁或膀胱排空不全采取直立位時(shí)血壓下降（收縮壓30mmHg和舒張壓15mmHg）或尿失禁（持續(xù)性，不自主的部分或全部膀胱排空，男性伴有陽(yáng)痿）或二者全有

帕金森綜合癥帕金森綜合癥的癥狀

1.運(yùn)動(dòng)緩慢（自主運(yùn)動(dòng)緩慢，伴有進(jìn)行性重復(fù)動(dòng)作時(shí)的速度和幅度的減慢和減低。

2.肌僵直

3.位置不穩(wěn)（不是由視力、前庭、小腦和本體感覺障礙造成）

4.震顫（位置性，休息性或二者）

運(yùn)動(dòng)緩慢再加2～4中的至少一項(xiàng)

小腦功能障礙1.共濟(jì)失調(diào)性構(gòu)音障礙

2.肢體的共濟(jì)失調(diào)

3.持續(xù)性凝視誘發(fā)的眼球震顫步態(tài)共濟(jì)失調(diào)再加2～4項(xiàng)中的至少一項(xiàng)

皮層脊髓束功能障礙伸性足跖反射（Babinskis氏征陽(yáng)性），伴腱反射亢進(jìn)不用作診斷的必需條件（主項(xiàng)）

第二部分：MSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)可疑MSA第一部分項(xiàng)目中的任何一項(xiàng)再附加其他四項(xiàng)中的兩個(gè)臨床癥狀可診斷為可疑MSA。當(dāng)主項(xiàng)為帕金森綜合癥，若對(duì)L－dopa治療反應(yīng)不佳可算作一個(gè)臨床癥狀（再有另外一項(xiàng)臨床癥狀即可）

可能MSA若主項(xiàng)為自主神經(jīng)功能障礙/排尿障礙，在附加對(duì)L－dopa治療反應(yīng)不佳的帕金森綜合癥，或小腦功能障礙可診斷為可能MSA

確診MSA病理組織學(xué)證實(shí)在黑質(zhì)紋狀通路和橄欖橋腦小腦通路內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞存有高密度的胞漿內(nèi)包涵體，并合并有神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)細(xì)胞增生等變性的病理改變多系統(tǒng)萎縮疾病概述多系統(tǒng)萎縮是指一組病因尚不明確的中樞神經(jīng)多發(fā)性、系統(tǒng)性變性疾病，以往曾被稱為橄欖橋腦小腦萎縮(OPCA)、原發(fā)性直立性低血壓(IOH)、Shy-Drager綜合征(SDS)、紋狀體黑質(zhì)變性(SND)等。臨床特點(diǎn)(1)SND型全病程以錐體外系癥狀為主,小振幅手指肌痙攣性抽動(dòng)或手的不規(guī)則跳動(dòng)性震顫，常有雙側(cè)對(duì)稱性起病，左旋多巴療效不佳或無(wú)效。(2)SDS型以植物神經(jīng)功能障礙為突出，從頭暈、性欲減退、尿頻等逐漸發(fā)展，可出現(xiàn)陽(yáng)痿、無(wú)汗、高熱、直立性暈厥等衰竭表現(xiàn)，其中以直立性低血壓最為突出。(3)合并有癡呆者大多不是MSA，但少數(shù)MSA患者可出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)目扌蚓癜Y狀。MSA無(wú)特效治療，臨床多采用綜合措施。SND對(duì)左旋多巴療效不佳或無(wú)效。直立性低血壓是MSA最棘手的癥狀，醫(yī)務(wù)人員曾為之進(jìn)行不懈的努力，最早有報(bào)告以穿彈力襪、緊身衣以防止血液儲(chǔ)于身體下部，后有應(yīng)用交感神經(jīng)興奮藥麻黃素、苯丙胺等，也有報(bào)告應(yīng)用氟氫考的松產(chǎn)生鈉和水分的貯留以增加血容量。疾病描述多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一組原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)多部位進(jìn)行性萎縮的變性疾病或綜合征。病理上主要累積紋狀體黑質(zhì)系統(tǒng)（紋狀體黑質(zhì)變性）、橄欖腦橋小腦系統(tǒng)（橄欖腦橋小腦萎縮）和自主神經(jīng)系統(tǒng)等。每種MSA綜合征都有特征性臨床癥狀，隨著病情發(fā)展，各綜合征由于損害部位不同組合，臨床癥狀可出現(xiàn)交替重疊。最終發(fā)展為三個(gè)系統(tǒng)全部受損的病理和臨床表現(xiàn)。MSA人群患病率估計(jì)為20/10萬(wàn)，約1/3的病人最初被誤診為特發(fā)性Parkinson病，MSA的高發(fā)年齡為52.5－55歲，常于病后7.3－9.3年死亡。男女發(fā)病率為1.9：1。癥狀體征1、紋狀體黑質(zhì)變性：（1）SND臨床較少見。中年起病，男性多見。主要表現(xiàn)進(jìn)行性肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)障礙，病情發(fā)展到后期可導(dǎo)致自主神經(jīng)損害、錐體束損害及（或）小腦損害。開始多為一側(cè)肢體僵硬、少動(dòng)，病情逐漸發(fā)展至對(duì)側(cè)，導(dǎo)致動(dòng)作緩慢、步態(tài)前沖、轉(zhuǎn)變姿勢(shì)困難、上肢固定、少擺動(dòng)、講話慢及語(yǔ)音低沉等，但震顫很輕或缺如，可有位置性震顫，表現(xiàn)酷似Parkinson病，但大部分患者用左旋多巴治療無(wú)效。（2）隨著病情發(fā)展常出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)等小腦體征，以及尿頻、尿急、尿失禁、尿潴留、發(fā)汗障礙、體位性暈厥和性功能不全等自主神經(jīng)功能障礙。少數(shù)可有錐體束征、雙眼向上凝視困難、肌陣攣、呼吸和睡眠障礙等。（3）CT檢查可見雙側(cè)殼核低密度灶。MCI顯示殼核、蒼白球T2低信號(hào)，提示鐵沉著，早期病例可與Parkinson病區(qū)別。PET可顯示殼核和尾狀核18F－6－fluorodopar和11C－nomifensin攝取較正常減低，而Parkinson病這兩種顯像相對(duì)正常。2、橄欖腦橋小腦萎縮：以明顯的橋腦及小腦萎縮為病理特點(diǎn)，多為散發(fā)病例，部分病例呈家族性發(fā)病，為常染色體顯性遺傳，稱為家族性O(shè)PCA。（1）一般未成年起病，男女均可受累，緩慢進(jìn)展。主要表現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)和腦干功能受損，可有自主神經(jīng)損害、Parkinson綜合征、錐體束征等。如明顯步態(tài)不穩(wěn)、基底加寬、眼球震顫和意向性震顫，后期出現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、Babinski征等錐體束征，波及延髓肌群出現(xiàn)吞咽困難、嗆咳、構(gòu)音障礙和舌肌束顫?？梢姀?qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢等錐體外系癥狀，罕有軟腭陣攣；少數(shù)可有眼肌癱瘓，表現(xiàn)眼球向上或向下凝視麻痹，慢眼球運(yùn)動(dòng)可能是OPCA特征性表現(xiàn)?？捎行怨δ懿涣?、尿失禁、暈厥，以及視神經(jīng)萎縮等。（2）病程中晚期MRI可清晰顯示小腦、腦干萎縮，第四腦室和腦池?cái)U(kuò)張。3、Shy－Drager綜合征（SDS）也稱特發(fā)性直立性低血壓，與前交感神經(jīng)元變性有關(guān)，特征性臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性自主神經(jīng)功能異常，常合并Parkinson病、小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征如肌萎縮等。（1）中年起病，男性較多，發(fā)病隱襲，進(jìn)展緩慢。臥位血壓正常，站立時(shí)收縮下降20－40mmHg或以上。一般無(wú)心率改變和暈厥常見的先兆，如面色蒼白、冷汗、惡心等。早期癥狀輕，直立時(shí)出現(xiàn)頭暈、眼花和下肢發(fā)軟，較重者眩暈、體位不穩(wěn)，嚴(yán)重者直立即發(fā)生暈厥，需長(zhǎng)期臥床。（2）可見其他自主神經(jīng)功能損害，如性功能減退、陽(yáng)痿等，便秘或頑固性腹瀉、尿失禁或尿潴留，局部或全身無(wú)汗或出汗不對(duì)稱，體表溫度異常等；頸交感神經(jīng)麻痹可引起瞳孔不登大、眼瞼下垂、虹膜萎縮及Horner征；迷走神經(jīng)背核受損可引起聲音嘶啞、吞咽困難和心跳驟停而猝死。（3）部分病人出現(xiàn)四肢肌強(qiáng)直、動(dòng)作減少、行動(dòng)緩慢等類Parkinson表現(xiàn)；眼球震顫、構(gòu)音困難和共濟(jì)失調(diào)等小腦癥狀；病理征及假性球麻痹等椎體系損害。少數(shù)病人出現(xiàn)腦神經(jīng)及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害如肌萎縮，可見淡漠、抑郁等精神障礙。（4）多系統(tǒng)萎縮患者肛門括約肌肌電圖可呈神經(jīng)源性改變。疾病病因病因不清在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是少突膠質(zhì)細(xì)胞等胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)包涵體，免疫組化研究發(fā)現(xiàn)這些包涵體內(nèi)含有免疫活性的細(xì)胞周期依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白激活酶等。在腦干、脊髓、小腦、下橄欖核等處都發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白表達(dá)，提示在本病發(fā)病中起重要作用。病理生理本組疾病共同的病理特征是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的神經(jīng)元萎縮、變性、脫失及反應(yīng)性膠質(zhì)增生等。MSA病變主要分布于小腦Purkinje細(xì)胞、腦橋核、下橄欖核、尾狀核、殼核、蒼白球、黑質(zhì)，藍(lán)斑、前庭核、迷走神經(jīng)背核、脊髓前角細(xì)胞、交感及副交感神經(jīng)核、胸髓中間外側(cè)核等。白質(zhì)中存在寡數(shù)突神經(jīng)膠質(zhì)抽結(jié)樣嗜銀包涵體，皮質(zhì)脊髓束變性及髓鞘脫失，骶髓Onuf核嚴(yán)重變性，出現(xiàn)尿便障礙和陽(yáng)痿。63％的MSA病人多巴胺受體缺失，小腦型MSA可見小腦、腦干萎縮。治療方案MSA尚無(wú)特效療法，少數(shù)患者病初用大劑量美多巴可緩解癥狀。Shy－Drager綜合征運(yùn)動(dòng)功能缺損尚無(wú)特效療法，但體位性低血壓可采取多鹽食，氟氫可的松0.1－1mg/d；外周交感神經(jīng)α1－受體激動(dòng)劑米多君成人劑量2.5mg，早晚各1次口服，酌情增減，可增加外周血管阻力和提高血壓。穿齊腰高筒彈力內(nèi)褲，夜間睡眠時(shí)取頭高位可能有效。丁螺環(huán)酮丁螺環(huán)酮：屬氮雜螺環(huán)癸烷二酮類，為非苯二氮(艸卓)類抗焦慮藥，主要激動(dòng)腦內(nèi)神經(jīng)突觸前膜多巴胺受體。口服吸收快而完全，肝內(nèi)代謝產(chǎn)物5-羥基丁螺環(huán)酮和1-（2-嘧啶基）-哌嗪仍有一定生物活性，不良反應(yīng)較苯二氮(艸卓)類少，多為口干、便秘、惡心，但不影響治療，不產(chǎn)生依賴性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明無(wú)致畸胎作用，因而被廣泛應(yīng)用。臨床觀察表明，丁螺環(huán)酮單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物使用可用于以下疾病。

■焦慮癥

丁螺環(huán)酮治療焦慮癥療效確切。丁螺環(huán)酮的療效，與地西泮相當(dāng)，但無(wú)鎮(zhèn)靜、嗜睡、肌肉松弛乏力等反應(yīng)，且頭昏、頭痛較輕微，更適合于門診治療；與氯硝西泮相似，但便秘、口干等副作用比氯硝西泮小，服藥依從性好；與多塞平相近，但起效時(shí)間稍慢，無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用；與阿普唑侖相當(dāng)，但不良反應(yīng)小于阿普唑侖；與曲唑酮療效相似，不良反應(yīng)無(wú)差異；與文拉法辛相當(dāng)，但文拉法辛起效快，不良反應(yīng)少。丁螺環(huán)酮合并音樂(lè)松弛療法效果更佳，合并催眠療法，起效早，療效更顯著。

酒精依賴患者軀體性障礙

海洛因依賴者脫毒期的焦慮

焦慮性障礙

口服丁螺環(huán)酮治療4周，劑量5～60mg/天。焦慮性障礙伴發(fā)抑郁癥

丁螺環(huán)酮治療抑郁癥狀的療效與丙咪嗪相似，顯效時(shí)間較長(zhǎng)，但治療焦慮癥狀的療效優(yōu)于丙咪嗪，不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。

抑郁癥

丁螺環(huán)酮治療抑郁癥狀的療效與丙咪嗪相似，但丁螺環(huán)酮的抗抑郁效果較文拉法辛差。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）

丁螺環(huán)酮對(duì)抗精神病藥所致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以AIMS（異常不隨意運(yùn)動(dòng)量表）評(píng)定療效，總有效率明顯高于安慰劑，差異顯著。

小腦共濟(jì)失調(diào)

（包括穩(wěn)定性、協(xié)調(diào)性、構(gòu)音、眼球運(yùn)動(dòng)各方面）的差異均有顯著意義，表明丁螺環(huán)酮短期內(nèi)可以有效地改善患者小腦性共濟(jì)失調(diào)的癥狀。

強(qiáng)迫癥

丁螺環(huán)酮治療強(qiáng)迫癥有較好的療效。

經(jīng)前心境不良（PMD）

結(jié)果表明丁螺環(huán)酮對(duì)經(jīng)前易激惹有效，副作用輕微，性功能障礙并不比服用安慰劑的明顯多見。

失眠癥

給予丁螺環(huán)酮作為增效治療，結(jié)果使失眠癥患者入睡時(shí)間縮短，睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，表明丁螺環(huán)酮對(duì)苯二氮(艸卓)類藥物在治療失眠癥方面有增效作用。藥理學(xué)特征本品有良好抗焦慮作用，并有可逆性地減慢動(dòng)物心率、降低平均脈壓、增加呼吸頻率及每分鐘通氣量的作用。無(wú)鎮(zhèn)靜、肌松作用。藥代學(xué)特征本品口服很快完全吸收。食物可降低“首過(guò)效應(yīng)”，提高生物利用度。本品血漿中達(dá)峰時(shí)間為40～90分鐘，與血漿蛋白結(jié)合率為95%，廣泛分布于體內(nèi)。本品非常容易被代謝，主要代謝物大部分經(jīng)腎臟(約65%)排泄，其余經(jīng)糞便排泄，半衰期為2～3小時(shí)。本品用于治療廣泛性焦慮癥和其它焦慮性障礙。服用方法口服開始一次5mg，一日2-3次。第二周可加至一次10mg，一日2-3次。常用治療劑量一日20mg-40mg。不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、口干、便秘、失眠、食欲減退等。偶有心電圖T波輕度改變及肝功異常。禁忌癥1.孕婦、哺乳期婦女禁用。2．兒童和對(duì)本品過(guò)敏者禁用。3.青光眼、重癥肌無(wú)力、白細(xì)胞減少及對(duì)本品過(guò)敏者禁用。注意事項(xiàng)1.心、肝、腎功能障礙者慎用。2．老年人應(yīng)減小劑量。3．與單胺氧化酶抑制劑合用可致血壓升高，切忌合用。4．用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能與白細(xì)胞計(jì)數(shù)。5．用藥期間不宜駕駛車輛、操作機(jī)械或高空作業(yè)。服藥期間勿飲酒。藥物相互作用本品與單胺氧化酶抑制劑合用可致血壓增高。

論大學(xué)生寫作能力寫作能力是對(duì)自己所積累的信息進(jìn)行選擇、提取、加工、改造并將之形成為書面文字的能力。積累是寫作的基礎(chǔ)，積累越厚實(shí)，寫作就越有基礎(chǔ)，文章就能根深葉茂開奇葩。沒(méi)有積累，胸?zé)o點(diǎn)墨，怎么也不會(huì)寫出作文來(lái)的。寫作能力是每個(gè)大學(xué)生必須具備的能力。從目前高校整體情況上看，大學(xué)生的寫作能力較為欠缺。一、大學(xué)生應(yīng)用文寫作能力的定義那么，大學(xué)生的寫作能力究竟是指什么呢？葉圣陶先生曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，“大學(xué)畢業(yè)生不一定能寫小說(shuō)詩(shī)歌，但是一定要寫工作和生活中實(shí)用的文章，而且非寫得既通順又扎實(shí)不可。”對(duì)于大學(xué)生的寫作能力應(yīng)包含什么，可能有多種理解，但從葉圣陶先生的談話中，我認(rèn)為：大學(xué)生寫作能力應(yīng)包括應(yīng)用寫作能力和文學(xué)寫作能力，而前者是必須的，后者是“不一定”要具備，能具備則更好。眾所周知，對(duì)于大學(xué)生來(lái)說(shuō)，是要寫畢業(yè)論文的，我認(rèn)為寫作論文的能力可以包含在應(yīng)用寫作能力之中。大學(xué)生寫作能力的體現(xiàn)，也往往是在撰寫畢業(yè)論文中集中體現(xiàn)出來(lái)的。本科畢業(yè)論文無(wú)論是對(duì)于學(xué)生個(gè)人還是對(duì)于院系和學(xué)校來(lái)說(shuō)，都是十分重要的。如何提高本科畢業(yè)論文的質(zhì)量和水平，就成為教育行政部門和高校都很重視的一個(gè)重要課題。如何提高大學(xué)生的寫作能力的問(wèn)題必須得到社會(huì)的廣泛關(guān)注，并且提出對(duì)策去實(shí)施解決。二、造成大學(xué)生應(yīng)用文寫作困境的原因：（一）大學(xué)寫作課開設(shè)結(jié)構(gòu)不合理。就目前中國(guó)多數(shù)高校的學(xué)科設(shè)置來(lái)看，除了中文專業(yè)會(huì)系統(tǒng)開設(shè)寫作的系列課程外，其他專業(yè)的學(xué)生都只開設(shè)了普及性的《大學(xué)語(yǔ)文》課。學(xué)生寫作能力的提高是一項(xiàng)艱巨復(fù)雜的任務(wù)，而我們的課程設(shè)置僅把這一任務(wù)交給了大學(xué)語(yǔ)文教師，可大學(xué)語(yǔ)文教師既要在有限課時(shí)時(shí)間內(nèi)普及相關(guān)經(jīng)典名著知識(shí)，又要適度提高學(xué)生的鑒賞能力，且要教會(huì)學(xué)生寫作規(guī)律并提高寫作能力，任務(wù)之重實(shí)難完成。（二）對(duì)實(shí)用寫作的普遍性不重視?！按髮W(xué)語(yǔ)文”教育已經(jīng)被嚴(yán)重地“邊緣化”。目前對(duì)中國(guó)語(yǔ)文的態(tài)度淡漠，而是呈現(xiàn)出全民學(xué)英語(yǔ)的大好勢(shì)頭。中小學(xué)如此，大學(xué)更是如此。對(duì)我們的母語(yǔ)中國(guó)語(yǔ)文，在大學(xué)反而被漠視，沒(méi)有相關(guān)的課程的設(shè)置，沒(méi)有系統(tǒng)的學(xué)習(xí)實(shí)踐訓(xùn)練。這其實(shí)是國(guó)人的一種偏見。應(yīng)用寫作有它自身的規(guī)律和方法。一個(gè)人學(xué)問(wèn)很大，會(huì)寫小說(shuō)、詩(shī)歌、戲劇等，但如果不曉得應(yīng)用文寫作的特點(diǎn)和方法，他就寫不好應(yīng)用文。（三）部分大學(xué)生學(xué)習(xí)態(tài)度不端