急性肺栓塞治療難點(diǎn)解讀

急性肺栓塞治療難點(diǎn)解讀第1頁(yè)/共27頁(yè)一、引言盡管目前已有若干關(guān)于急性肺栓塞（PE）的診療指南，但許多棘手問(wèn)題仍很難從中找到答案。為填補(bǔ)指南中這方面的不足，來(lái)自英國(guó)皇家海萊姆醫(yī)院的Condliffe教授等聯(lián)合該院內(nèi)科和血液病學(xué)醫(yī)生，提出了與急慢性PE相關(guān)的14個(gè)臨床治療難點(diǎn)，并綜合當(dāng)前證據(jù)、指南和自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了切實(shí)可行的治療建議。第2頁(yè)/共27頁(yè)一、引言通過(guò)Pubmed對(duì)各項(xiàng)治療難點(diǎn)進(jìn)行檢索并初步審查，根據(jù)檢索結(jié)果撰寫治療草案，經(jīng)過(guò)討論并結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)最終制定了推薦治療建議。由于患者數(shù)量有限以及報(bào)告偏倚等局限性，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)治療難點(diǎn)得出明確的結(jié)論存在困難，所以本文提出的建議主要基于目前的專家共識(shí)。相信該文可為臨床醫(yī)生答疑解惑，帶來(lái)很大幫助。第3頁(yè)/共27頁(yè)

二、PE嚴(yán)重程度定義該綜述采用美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）分型方法對(duì)PE的嚴(yán)重程度進(jìn)行定義。大面積PE定義為：急性PE出現(xiàn)持續(xù)性低血壓（收縮壓<90mmHg且持續(xù)時(shí)間>15分鐘），或需要應(yīng)用正性肌力藥物，或有休克征象。次大面積PE定義為：右心室（RV）功能障礙和/或存在心肌壞死的證據(jù)。無(wú)以上征象的患者則定義為PE低風(fēng)險(xiǎn)。第4頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)1.次大面積PE發(fā)表在Thorax雜志上的論文引發(fā)了對(duì)血壓正常的PE患者全身性溶栓的爭(zhēng)論。臨床試驗(yàn)表明，溶栓治療可改善血流動(dòng)力學(xué)并加速血凝塊溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明確。最近，一項(xiàng)大型國(guó)家登記注冊(cè)中心數(shù)據(jù)研究顯示，溶栓治療可導(dǎo)致血壓正常的急性PE患者死亡率增加。因此，篩選溶栓患者需要考慮其風(fēng)險(xiǎn)分層。第5頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)1.次大面積PE歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2008年指南推薦使用超聲心動(dòng)圖、CT、B型尿鈉肽、肌鈣蛋白等評(píng)估右室功能不全或心肌局部缺血，以幫助風(fēng)險(xiǎn)分層（表2）。PE嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)如PE嚴(yán)重程度指數(shù)（PESI），可以明確與患者預(yù)后不良相關(guān)的臨床特征（表3）。深靜脈血栓形成（DVT）也被認(rèn)為與預(yù)后差相關(guān)。綜合考慮這些因素，基本可確定30天內(nèi)死亡率>20%的高危人群。第6頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)第7頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)第8頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)1.次大面積PE最近一項(xiàng)關(guān)于替奈普酶治療次大面積PE（PEITHO）的大型RCT表明，其嚴(yán)重出血率為2%，顱內(nèi)出血為6.3%（單獨(dú)應(yīng)用肝素時(shí)分別為1.5%和0.2%），并且<75歲的患者出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均較低。推薦治療方法：次大面積PE患者不推薦常規(guī)進(jìn)行溶栓治療，但通過(guò)PESI評(píng)分對(duì)單個(gè)或多個(gè)預(yù)后不良因素以及是否存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素進(jìn)行評(píng)估后，可選擇合適的患者進(jìn)行溶栓治療。第9頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)2.近期手術(shù)、既往有卒中或顱內(nèi)占位性病變

2.1近期術(shù)后溶栓

經(jīng)篩選有25篇報(bào)道，涉及近期接受較大手術(shù)且應(yīng)用那沙普酶溶栓的患者64例。術(shù)后1周和2周接受溶栓治療，患者大出血發(fā)生率分別為大于50%和20%。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院（ACCP）指南將近期手術(shù)（不包括近期的腦部或脊椎手術(shù)或外傷）作為溶栓的相對(duì)禁忌證，術(shù)后2周出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。第10頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)2.近期手術(shù)、既往有卒中或顱內(nèi)占位性病變

2.2存在顱內(nèi)占位性病變時(shí)溶栓顱內(nèi)腫瘤接受溶栓治療的患者12例，其中只有1例患者（8.3%）出現(xiàn)ICH。Guillan等報(bào)道5例卒中患者接受全身性溶栓治療后均無(wú)并發(fā)癥。腦出血的風(fēng)險(xiǎn)取決于腫瘤的類型和部位。臨床病理學(xué)研究表明，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤自發(fā)性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)為50%，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤為29.2%，腦膜瘤為2.8%。第11頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)2.近期手術(shù)、既往有卒中或顱內(nèi)占位性病變

2.3近期局部缺血性卒中根據(jù)ACCP和ESC指南，局部缺血性卒中后3或6個(gè)月內(nèi)是溶栓治療的禁忌癥。但一項(xiàng)卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生PE患者接受溶栓治療的研究表明，溶栓治療未增加ICH的發(fā)生率。推薦治療方法：患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)大面積PE，推薦應(yīng)用機(jī)械方法處理。術(shù)后1~2周內(nèi)溶栓的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于手術(shù)性質(zhì)。近期局部缺血性卒中不是溶栓治療的絕對(duì)禁忌癥，但目前尚沒(méi)有數(shù)據(jù)量化的卒中后溶栓治療時(shí)間表。特定的顱內(nèi)占位性病變，例如腦膜瘤，也不影響溶栓治療的決策。第12頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)3.急性腦梗塞

患者由于反常栓子通過(guò)未閉卵圓孔（PFO）導(dǎo)致同時(shí)出現(xiàn)卒中和PE者很罕見(jiàn)。而急性PE患者隨后出現(xiàn)卒中則更常見(jiàn)（1%-10%）。PE是卒中后2~4周最常見(jiàn)死因。不應(yīng)用抗凝劑，大出血可轉(zhuǎn)變?yōu)榈惋L(fēng)險(xiǎn)的點(diǎn)狀出血。然而，卒中后早期低、中劑量肝素與出血轉(zhuǎn)變相關(guān)。

卒中指南建議推遲抗凝治療，房顫合并局部缺血性卒中患者2周后進(jìn)行抗凝，但對(duì)于合并PE患者抗凝治療的意見(jiàn)不統(tǒng)一。英國(guó)卒中指南推薦近端DVT或PE時(shí)予以抗凝，而AHA指南不推薦中至重度卒中患者進(jìn)行初始抗凝治療。

推薦治療方法：應(yīng)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。但常規(guī)做法是對(duì)所有的腦梗塞和PE患者進(jìn)行抗凝治療。PE患者伴有原發(fā)性出血性卒中或近期顯著出血轉(zhuǎn)化時(shí)，可考慮下腔靜脈（IVC）濾網(wǎng)植入和推遲抗凝。第13頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)4.使用低分子量肝素時(shí)溶栓劑和劑量選擇

涉及尿激酶，鏈激酶和重組組織型纖維蛋白酶原激活劑（阿替普酶，瑞替普酶，去氨普酶和替奈普酶）等。阿替普酶是PE應(yīng)用最廣泛的溶栓劑，患者≥65kg，推薦劑量為1~2min內(nèi)給予負(fù)荷量10mg，隨后90mg于2h內(nèi)給予；患者<65kg，總劑量為1.5mg/kg，如體重60kg患者，應(yīng)先給予負(fù)荷劑量10mg，隨后80mg于2h內(nèi)給予。

已接受普通肝素治療的患者，阿替普酶治療前停用肝素，檢查活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。阿替普酶治療后2小時(shí)，當(dāng)APTT比率<2×正常值上限，重新應(yīng)用肝素。若溶栓的臨床反應(yīng)良好，溶栓治療24小時(shí)后改用低分子肝素（LMWH）。

已接受低分子肝素治療，每日一次和每日兩次給藥的，分別推遲至最后一次注射LMWH18小時(shí)后和8~10小時(shí)后開(kāi)始溶栓治療。兩項(xiàng)半量阿替普酶治療次大面積PE的RCT研究表明，與單用抗凝劑相比，溶栓療效較好，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其與標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝治療療效相似，但出血風(fēng)險(xiǎn)降低。

推薦治療方法：如果PE患者有溶栓治療的適應(yīng)癥，阿替普酶10mg靜注后，繼以90mg于2小時(shí)內(nèi)給予（最多不超過(guò)1.5mg/kg）維持。如果有溶栓指征，但出血風(fēng)險(xiǎn)高，則考慮使用半量方案。第14頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)5.有心跳驟?；蛐奶E停前表現(xiàn)但無(wú)確切PE放射學(xué)證據(jù)

臨床懷疑PE急性惡化不適合行CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）的患者，超聲心動(dòng)圖檢查表明急性右心超負(fù)荷，提示可能為急性PE。溶栓治療可提高曾患心臟病且確診或懷疑為PE患者的自主循環(huán)和存活率。

英國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南推薦，對(duì)心跳驟停或有心跳驟停前表現(xiàn)的患者應(yīng)用50mg阿替普酶。有癥狀的患者循環(huán)恢復(fù)后也可行緊急肺動(dòng)脈栓子切除術(shù)。心跳驟停原因不明患者心肺復(fù)蘇時(shí)禁止溶栓治療。大型RCT表明，原因不明的院外心臟驟停患者溶栓治療與死亡率下降無(wú)關(guān)。

推薦治療方法：確診或懷疑PE時(shí)，患者出現(xiàn)心跳驟?；蛐奶E停前癥狀時(shí)應(yīng)予以溶栓治療。第15頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)6.溶栓治療禁忌患者的手術(shù)和非手術(shù)治療

重癥PE合并持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)障礙患者，若存在溶栓治療禁忌癥，應(yīng)考慮通過(guò)開(kāi)放手術(shù)或?qū)Ч転榛A(chǔ)的方法進(jìn)行取栓。導(dǎo)管介入療法包括導(dǎo)管機(jī)械破碎、超聲波或加壓注射。血栓切除或應(yīng)用其他技術(shù)后可通過(guò)負(fù)壓吸引抽出血栓碎片，最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)其成功率為87%。局部血栓內(nèi)溶栓占67%，臨床成功率高，推測(cè)原因可能是血栓破碎后增加其與溶栓劑接觸的表面積。導(dǎo)管介入治療的主要并發(fā)癥包括肺動(dòng)脈破裂和大咯血，發(fā)生率為2.4%，而栓子碎片導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)惡化無(wú)法預(yù)測(cè)。

比較溶栓、手術(shù)取栓和導(dǎo)管為基礎(chǔ)的干預(yù)措施，初始治療大面積PE的數(shù)據(jù)很少。目前指南限制外科栓子切除，只允許在溶栓失敗或存在溶栓禁忌癥時(shí)應(yīng)用。雖然，將外科栓子切除術(shù)擴(kuò)大到大面積PE的初始治療越來(lái)越被重視，然而仍需要隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。

推薦治療方法：存在明顯全身性溶栓禁忌癥的大面積PE，初始治療的對(duì)比數(shù)據(jù)匱乏，依賴于心胸外科和導(dǎo)管介入治療。第16頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)7.初始治療無(wú)應(yīng)答的急性PE

如果急性PE患者對(duì)初始抗凝治療無(wú)應(yīng)答，且循環(huán)不穩(wěn)定和/或呼吸衰竭日益惡化，應(yīng)考慮溶栓。次大面積PE的MAPPET3研究中，肝素作為初始治療的患者中23%延遲溶栓，與早期接受溶栓治療患者相比死亡率并無(wú)差異。

雖然早期溶栓組織再灌注較好，治療14天后癥狀得到改善。但未能改善溶栓后可能出現(xiàn)的持續(xù)性血栓和并發(fā)癥（如肺梗塞，感染或存在慢性血凝塊）。因此可能需要額外的影像學(xué)檢查重新評(píng)估。存在持續(xù)性血凝塊時(shí)，可以考慮重復(fù)溶栓或機(jī)械療法。

初始溶栓治療失敗的單中心回顧性研究表明，相比接受取栓術(shù)7%的死亡率，重復(fù)溶栓治療的死亡率為38%。肺梗塞治療方法包括機(jī)械通氣支持，抗感染治療和給與正性肌力藥物。若懷疑存在潛在慢性血栓栓塞，應(yīng)考慮肺血管擴(kuò)張劑治療和肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。

推薦治療方法：?jiǎn)为?dú)抗凝治療，患者心血管功能不穩(wěn)定或呼吸衰竭日益惡化時(shí)應(yīng)考慮溶栓治療。如果溶栓治療后無(wú)改善，應(yīng)重新評(píng)估殘留血凝塊或PE并發(fā)癥。急性肺栓塞持續(xù)阻塞時(shí)手術(shù)取栓優(yōu)于重新溶栓。第17頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)8.孕婦合并重癥PE

已證實(shí)非大面積PE患者使用低分子肝素治療是安全的，同時(shí)可有效預(yù)防PE復(fù)發(fā)，且該藥不能通過(guò)胎盤屏障。孕早期（妊娠前三個(gè)月）華法林可導(dǎo)致胎兒畸形，任何時(shí)期應(yīng)用該藥多與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)，英國(guó)產(chǎn)科指引建議妊娠時(shí)禁止使用該藥。如果預(yù)產(chǎn)期前一個(gè)月發(fā)生PE，應(yīng)插入可取出式下腔靜脈濾器。

圍產(chǎn)期溶栓相關(guān)性出血風(fēng)險(xiǎn)大，也有報(bào)道通過(guò)機(jī)械破碎，低劑量導(dǎo)管溶栓和手術(shù)血栓切除，主要取決于局部情況。

推薦治療方法：低分子肝素抗凝劑治療是孕婦合并PE首先。孕期大面積PE應(yīng)全身性溶栓，但如果出血風(fēng)險(xiǎn)較高（例如，圍產(chǎn)期），推薦手術(shù)或機(jī)械療法，這取決于局部情況。第18頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)9.急性PE合并右心房血栓

急性PE患者右心房血栓發(fā)生率為4~8%。主要包括兩種類型：A型早期死亡率較高，血栓長(zhǎng)而薄，蠕蟲狀移動(dòng)與臨床重癥PE相關(guān)。心輸出量低，肺動(dòng)脈壓高和嚴(yán)重三尖瓣關(guān)閉不全，使血凝塊從外周靜脈緩慢的轉(zhuǎn)移至肺血管。B型由靜止的非特異性血栓組成，60%的病例與PE無(wú)關(guān)，且早期死亡率低。

一小部分血栓是中間產(chǎn)物（C型），其特點(diǎn)包括可移動(dòng)，非蠕蟲狀，有阻塞右心房或心室血流的潛在風(fēng)險(xiǎn)。CTPA確診A型血栓非常有效，敏感性為100%，但無(wú)右心室擴(kuò)張患者，由于不完全對(duì)比灌注，可能會(huì)存在假陽(yáng)性。右心房血栓的最佳治療方案仍不清楚。42例肝素、溶栓或手術(shù)取栓治療患者的2周死亡率為20~25%。

推薦治療方法：A型血栓建議溶栓治療，而B型血栓予以單獨(dú)抗凝治療。血栓跨越PFO建議手術(shù)取栓，如果不可行，則推薦單獨(dú)抗凝治療，但重癥PE需要考慮溶栓。C型血栓建議手術(shù)取栓，如果血栓非常大且與右心房或心室流出道梗阻相關(guān)應(yīng)予取出。第19頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)10.急性PE和IVC濾器植入

如果急性PE患者存在抗凝禁忌癥或1月內(nèi)需要暫?？鼓委煏r(shí)，應(yīng)植入可取出式IVC濾器。一項(xiàng)關(guān)于400例近端DVT患者接受抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，植入IVC濾器可減少后續(xù)PE的發(fā)生率，然而對(duì)死亡率沒(méi)有影響。ACCP指南推薦接受抗凝治療的PE患者取消IVC植入，雖然他們承認(rèn)低血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益還不明確。

推薦治療方法：一般急性PE限制使用IVC濾器，只在少數(shù)存在抗凝禁忌癥患者中使用。目前證據(jù)不支持次大面積PE和近端DVT患者常規(guī)放置下腔靜脈濾器。如果可能的話，使用可取出式濾器，且最好在推薦時(shí)間內(nèi)取出。第20頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)11.急性和慢性PE的區(qū)分

近端顯著的慢性血栓栓塞患者誤用溶栓治療的現(xiàn)象并不罕見(jiàn)。幾個(gè)因素提示可能為慢性肺栓塞：癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、靜脈血栓栓塞史、存在肺動(dòng)脈高壓、無(wú)全身性低血壓及心動(dòng)過(guò)速或狹窄引起的雙側(cè)雜音（最好屏住呼吸時(shí)聽(tīng)診）。

急性PE心電圖改變包括V1導(dǎo)聯(lián)R波占主導(dǎo)地位且無(wú)心動(dòng)過(guò)速；超聲心動(dòng)圖改變包括肺動(dòng)脈收縮壓>60mmHg（右心室不能快速出現(xiàn)更高的壓力），表明右室后負(fù)荷長(zhǎng)期增加。McConnell征（右室游離壁運(yùn)動(dòng)減弱而心尖部運(yùn)動(dòng)正常）；‘60/60’征（超聲心動(dòng)圖顯示肺血流加速時(shí)間低于60ms和三尖瓣壓力梯度為30~60mmHg）。

急性和慢性血栓栓塞性疾病均可出現(xiàn)RV~LV比例增加，但RV肥大和存在大支氣管動(dòng)脈均提示為慢性PE。肺動(dòng)脈附壁血栓鈣化與血管壁形成鈍角、完全狹窄和部分狹窄、有機(jī)化血栓‘網(wǎng)格’出現(xiàn)反向血流的血管再通跡象，均提示為慢性PE。肺實(shí)質(zhì)外周楔形梗塞都見(jiàn)于急性PE，但馬賽克樣灌注與低衰減區(qū)肺動(dòng)脈縮小提示為慢性PE。

推薦治療方法：有慢性疾病史、收縮期肺動(dòng)脈壓顯著升高、RV和支氣管動(dòng)脈肥厚、血栓鈣化、網(wǎng)格狀和馬賽克樣灌注應(yīng)高度懷疑為慢性肺栓塞。第21頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)12.早期出院

臨床嚴(yán)重度評(píng)分系統(tǒng)可明確并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，這部分急性PE患者可能不需要住院治療。PESI是應(yīng)用最廣泛有效的評(píng)分系統(tǒng)，在前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中40%的患者適用。門診治療的PE患者開(kāi)始口服抗凝劑時(shí)通常需要給予低分子肝素，但Xa因子抑制劑使門診治療更為方便。

患者早期安全出院依賴于多學(xué)科綜合治療，包括快速成像、準(zhǔn)確評(píng)估、適當(dāng)支持治療以及出院病人的隨訪。憂慮或持續(xù)疼痛時(shí)極低或低?；颊呷钥砂才抛≡?。初步評(píng)估認(rèn)為不適合出院的患者，48小時(shí)后重新進(jìn)行PESI評(píng)分后仍可能適合門診抗凝。推薦治療方法：患者PESI評(píng)分極低或低時(shí)可建議早日出院門診抗凝，但需要強(qiáng)大的多學(xué)科綜合治療支持和密切隨訪。第22頁(yè)/共27頁(yè)三、臨床難點(diǎn)13.新型口服抗凝劑

利伐沙班是Xa因子直接抑制劑，是目前唯一在英國(guó)獲得授權(quán)并批準(zhǔn)上市的新型口服抗凝劑（NOAC），主要用于治療和二級(jí)預(yù)防DVT和PE。然而，其他的NOACs（達(dá)比加群：直接凝血酶抑制劑；以及阿哌沙班和依度沙班：Xa因子直接抑制劑）也不劣于常規(guī)的抗凝治療，治療PE安全有效。

達(dá)比加群（RE-COVER）和依度沙班（HOKUSAI）研究中，所有患者初始接受肝素治療分別為10天和7天。利伐沙班（EINSTEIN~PE）和阿哌沙班（AMPLIFY）的研究則排除肝素治療48h以上的患者，提出了全口服抗凝劑的治療選擇。

這些研究排除伴有進(jìn)展期惡性腫瘤（LMWH仍然是治療這些病