原發(fā)性肝癌綜合治療

原發(fā)性肝癌的現(xiàn)狀我國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率：惡性腫瘤中第三位，部分肝癌高發(fā)區(qū)第一位。我國每年約有13萬人死于肝癌，不治療，平均生存期僅為1-3個月早期發(fā)現(xiàn)并手術切除有可能做到根治。但能手術切除者僅為10%左右，非手術治療方法是目前治療肝癌的重要手段。第一頁，共57頁。目前常用的非手術治療方法經(jīng)肝動脈化療栓塞治療（TACE）、間質毀損治療（經(jīng)皮無水酒精(PEI)或醋酸注射治療、射頻治療、微波治療、冷凍治療、高強度聚焦超聲治療）、放射治療（移動照射技術、超分割放療、立體定向三維適形放療、放射性核素內照射治療、近距離放療等）、免疫和生物治療，第二頁，共57頁。一、外科治療早期切除二期切除復發(fā)癌再切除肝移植。第三頁，共57頁。早期切除的前提是早期診斷。可在高危人群中開展AFP及B超檢測。CO2超聲造影對小肝癌的檢出率可達95%[1,2]。二期切除：腫瘤縮小50%時方可進行，距術前TACE的時間一般在2-3個月比較合適。肝癌的術后復發(fā)率很高，術后1個月及時行DSA檢查可早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)癌。肝移植是治療肝癌的有效手段，患者需無門靜脈癌栓，無肝靜脈癌栓，無膽管癌栓，無肝門淋巴結和肝外臟器轉移。第四頁，共57頁。二、經(jīng)肝動脈化療栓塞肝動脈灌注化療肝動脈栓塞治療。第五頁，共57頁。1、TACE作用機制阻斷腫瘤的血供，使瘤體缺血而壞死，提高局部化療藥物濃度，增強抗腫瘤效應，減輕毒副作用；控制腫瘤所致的出血；緩解腫瘤所致的頑固性疼痛；刺激機體的免疫反應。第六頁，共57頁。2、TACE病例選擇：一般情況：①無明顯心、肺、腎器質性病變，②肝功能正?；蜉p度損害，肝功能Ⅰ級或Ⅱ級；局部情況：①腫瘤多發(fā)，且分布在肝臟左右兩半，②腫瘤較大，瘤側肝臟未發(fā)生代償性增大，體積小于全肝的50%，③腫瘤較小，但有嚴重的肝硬化，全肝體積明顯縮小；④健側肝臟門靜脈內無癌栓，或雖有癌栓，但門靜脈支仍有血流通過；⑤肝內膽管及肝外膽管內無癌栓；⑥肝癌肝切除術后期腫瘤復發(fā)，病人不適宜或不愿意再次手術者。第七頁，共57頁。3、TACE禁忌癥嚴重肝、腎功能不全；嚴重黃疸門靜脈主干癌栓或主干被侵犯，完全阻塞時為絕對禁忌，仍有部分血流時為相對禁忌大量腹水；全身廣泛轉移；腫瘤已超過肝臟4/5第八頁，共57頁。TACE常用方案⑴、碘油抗癌藥物常規(guī)化療栓塞法⑵、夾心面包法⑶、肝節(jié)段動脈化療栓塞：⑷、肝動脈-門靜脈聯(lián)合療法⑸、肝動脈與肝靜脈雙途徑療法：⑹、雙介入療法：第九頁，共57頁。TACE常用方案⑺、球囊導管阻塞法：⑻、升壓療法⑼、藥物微球栓塞治療：⑽、植入式藥盒：。⑾、熱化療：第十頁，共57頁。TACE療效：

腫瘤縮小，癥狀緩解，AFP下降，部分原先不能手術的患者可獲得二期手術機會。二者聯(lián)合應用療效比單獨應用要高許多。日本大宗病例統(tǒng)計，單純肝動脈灌注化療的1、2年生存率為18-41.7%和10-16.1%，而肝動脈化療栓塞聯(lián)用的1、2年生存率為34.6-66.9%和33.8-42.0%。國內林貴[7]等報道345例肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌，單純灌注化療組1年生存率11.1%，而化療加栓塞組為65.2%。第十一頁，共57頁。TACE并發(fā)癥和不足

嚴重栓塞后綜合癥、異位栓塞（膽囊栓塞、脾栓塞、肺栓塞）、上消化道出血、肝膿腫、肝破裂、穿刺部位血腫及下肢栓塞形成、造血系統(tǒng)并發(fā)癥。由于腫瘤的邊緣部分多由門靜脈供血，隨著腫瘤的增大門靜脈供血增多，大于5cm的肝癌幾乎全部是雙重供血，所以TACE后容易復發(fā)，且絕大多數(shù)在原腫塊邊緣部復發(fā)，限制了其遠期療效。第十二頁，共57頁。三、超聲引導下經(jīng)皮穿刺瘤內局部注射治療超聲引導下經(jīng)皮穿刺瘤內局部注射治療包括無水乙醇注射、醋酸注射、熱鹽水注射和熱蒸餾水注射。PEI是由日本學者1983年首先采用，適用于治療直徑小于3cm的肝癌，其優(yōu)點為操作簡便、安全、療效肯定、費用低，目前已經(jīng)成為治療小肝癌的首選方法之一。第十三頁，共57頁。1、機制：無水乙醇是非特異性組織蛋白變性凝固劑，可使浸潤區(qū)腫瘤壞死，在血供豐富區(qū)進針，常可穿入腫瘤供應血管，引起腫瘤血管栓塞，瘤細胞壞死。第十四頁，共57頁。2、方法：穿刺時患者平臥或左側臥位，用普通探頭檢查肝臟，確定穿刺點，常規(guī)消毒，局部麻醉，在超聲引導下，穿刺針穿入腫瘤近下緣，注射無水乙醇致乙醇沿血管向瘤外擴散止，重復3-4次，然后再退針至未增強區(qū)，腫瘤直徑大于2cm時需多方向穿刺注射，至整個腫瘤均勻增強。第十五頁，共57頁。3、療效：江原正明：1、2、3年生存率分別為88.7%、66.5%、52.5%，Ishiih等：1、2、3、4年生存率分別為97.5%、86.2%、71.5%、48.5%；郭佳[9]等：腫瘤直徑小于3cm者1、3年生存率為98.1%和80.0%，直徑3-5的病人1、3年生存率為89.6%和42%。第十六頁，共57頁。4、不足和并發(fā)癥不足：對較大的肝癌療效不夠理想，部分血管豐富血流快的腫瘤可把注入的無水乙醇迅速沖走，而起不到殺瘤效果。并發(fā)癥：肝區(qū)疼痛、門靜脈血栓、自限性腹腔出血、相應的肝功能改變、膽囊炎等。第十七頁，共57頁。5、其他注射療法醋酸注射療法、熱鹽水注射、熱蒸餾水注射療法與無水乙醇注射療法的適應癥、治療方法相接近。由于醋酸的浸潤穿透力比無水乙醇更強，浸潤范圍更大，因此有人報道其療效優(yōu)于PEI，。李新豐[10]等用醋酸注射治療肝癌17例，近期有效率為88.2%，療效令人滿意，且副反應也比注入無水乙醇小，但目前尚未見大樣本臨床報道。另外兩種方法的臨床療效有待于進一步觀察。第十八頁，共57頁。四、射頻消融治療

20世紀80年代中期，日本學者開始了射頻消融治療肝腫瘤的探索，但當時使用的是單電極，每次治療所能損毀的最大體積是1.6cm3。90年代意大利學者發(fā)明集束電極（多彈頭）射頻裝置，并用于肝腫瘤的治療，取得較好療效。第十九頁，共57頁。1、原理：

肝癌細胞對熱的耐受能力比正常組織細胞差，局部加溫至39-40度可使腫瘤細胞停止分裂，達到41-42度可殺死癌細胞或引起DNA損傷。射頻治療技術通過特制的射頻（460KHz）能激發(fā)組織細胞進行等離子震蕩、離子相互撞擊產(chǎn)生熱量達80-100度，組織脫水導致局部凝固性壞死，同時腫瘤周圍血管凝固形成反應帶，不能繼續(xù)向腫瘤供血，有利于防止轉移。經(jīng)過高溫作用滅活后的腫瘤組織細胞免疫表形變化，可充當瘤苗發(fā)生特殊的抗腫瘤作用。第二十頁，共57頁。2、應用途徑：B超或CT引導下使電極針經(jīng)皮膚插入到治療部位經(jīng)腹腔鏡途徑；經(jīng)手術途徑第二十一頁，共57頁。3、方法術前做超聲精確定位，射頻能量應由小到大序貫治療，開始能量為20-30W，在10分鐘內增加至90W，當阻抗到999歐姆時，停止治療。瘤體小于5cm者可一次性完成治療直徑在3cm-5cm或大于5cm的腫瘤，不同側面同時插上數(shù)根射頻針，分時分批重復治療。射頻產(chǎn)生的固化灶范圍應超過腫瘤邊界0.5-1cm.第二十二頁，共57頁。3、療效：

自覺癥狀明顯改善，瘤體血流中斷或消失，瘤體縮小，AFP降低或轉陰。國外Livraghi[11]等報道1年完全消融率52%-67%，1、3、5年生存率分別為96%、64%和40%。國內張智堅等[12]報道直徑小于5cm的肝癌射頻治療后完全凝固壞死率達85.9%，小肝癌AFP陰轉率75%-87.5%，總有效率86.9%-96.1%。第二十三頁，共57頁。5、并發(fā)癥：

主要由穿刺直接損傷組織臟器所引起，也可由射頻治療產(chǎn)生的高溫所至的熱損傷引起。常見癥狀有疼痛、發(fā)熱、氣胸、血氣胸、黃疸和服水、膽汁性腹膜炎、空腔臟器穿孔、肝膿腫等。第二十四頁，共57頁。五、微波治療

微波是一種高頻電磁波，頻率為300-30000MHz，波長1-1000mm。自20世紀60年代應用于醫(yī)學領域，80年代在腫瘤治療中得到廣泛應用，近年來微波組織凝固治療肝癌受到廣泛重視和研究。第二十五頁，共57頁。1、原理：主要是利用熱效應。腫瘤組織含水量高達89%，而正常組織一般為65%，微波使腫瘤組織內極性分子高速震蕩互相摩擦產(chǎn)生熱能，在高水分和低水分組織界面處出現(xiàn)微波的滯留和熱點，瘤內產(chǎn)生高熱，組織蛋白變性、凝固和壞死，殺滅癌細胞。另外，固化后的腫瘤可刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫力，使宿主抗擊腫瘤細胞的攻擊能力明顯增強。第二十六頁，共57頁。2、途徑：開腹情況下微波刀切除或微波固化肝腫瘤，腹腔鏡下微波固化，超聲引導下經(jīng)皮微波固化肝腫瘤，方法選用要根據(jù)腫瘤的部位、大小、深度及病人對手術的耐受情況而定。第二十七頁，共57頁。3、方法14G穿刺針穿入腫塊內，抽出針芯，導入微波天線，根據(jù)情況選擇不同功率、作用時間（功率30-60W，時間200-1800秒），多點多部位分段凝固治療，治療次數(shù)：直徑小于1.5cm者1-2次，大于1.5cm者3-4次。，一般每周2次。第二十八頁，共57頁。４、療效：

腫塊縮小，甲胎蛋白下降，全身情況明顯好轉，疼痛減輕，Seki等[13]

治療120例患者，，AFP轉至正常的占86.2%，腫瘤縮小占61.1%，總的５年生存率為78.3%。董寶瑋等[14]治療177例患者，92.4%的結節(jié)完全壞死，1-5年生存率分別為90.1%、76.9%、68.3%、64.2%和57.8%。第二十九頁，共57頁。５、并發(fā)癥：無嚴重并發(fā)癥。治療期間有上腹輕微熱感，部分有輕微的疼痛；治療后有輕微的低熱，轉氨酶和堿性磷酸酶一過性增高。第三十頁，共57頁。六、冷凍治療

利用超低溫使腫瘤快速形成不可逆凝固性壞死冷凍區(qū)，可有效保存足夠肝組織，對臨近大血管損傷小，且可誘發(fā)機體免疫功能，因而簡便安全。早期采用液氮為冷媒適用于術中應用，近年來發(fā)展的氬氦靶向治療系統(tǒng)（氬氦刀）可在超聲或CT引導下經(jīng)皮穿刺治療。第三十一頁，共57頁。1、機制：

細胞內冰晶形成和冰晶的機械損傷；細胞脫水和皺縮，尤其是結合水減少，將改變蛋白質的理化性質，產(chǎn)生聚合作用；細胞電解質毒性濃縮和pH值改變；細胞膜脂蛋白成分變性；血流淤積和微血栓形成。第三十二頁，共57頁。2、氬氦刀治療機理：在接近氬氦刀的區(qū)域，溫度迅速下降至-140度左右，冰晶迅速在細胞內外形成，其后解凍期內包膜的破裂及再水化作用將導致細胞死亡，離氬氦刀稍遠的區(qū)域溫度下降相對稍慢，冰晶將在微靜脈和微動脈內形成，因細胞壁阻礙細胞內的冰晶形成，溶液將從形成的冰晶內濾除，使得細胞間液張力過強，未冷凍的周圍肝實質細胞將脫水以平衡，由此造成的化合物梯度將引起血管的膨脹，并在解凍期造成微血管的破裂，這樣給細胞造成的短期缺氧將造成靶區(qū)內幸存的細胞死亡。第三十三頁，共57頁。3、方法：B超探頭行腫瘤術前定位，穿刺針----金屬導絲----鞘管套----氬氦刀順著穿刺鞘插入腫瘤固定開啟氬氦刀，刀尖區(qū)應在1分鐘內降至-120度以下，持續(xù)冷凍15-20min,冰球范圍超過腫瘤邊緣1cm以上，開啟氦氣加熱，溫度加熱至30度以上，再重復一次冷-熱循環(huán)，結束后B超引導下以明膠海綿及止血生物膠填塞穿刺道止血。第三十四頁，共57頁。4、療效：

張積仁等[15]

，直徑小于3cm的腫瘤術后增強掃描無強化，直徑大于3cm的腫塊90%被破壞，AFP均有下降，半數(shù)恢復正常。張傳珉[16]等，1、3、5年生存率分別為73.6%、43.1%和10.3%，70.1%的患者病灶縮小，。第三十五頁，共57頁。5、并發(fā)癥：

術中術后肝腫瘤出血；急性肌紅蛋白尿；溫度過低出現(xiàn)寒戰(zhàn)甚至冷休克；膽瘺、氣胸、腸瘺等肝臟周圍組織損傷后出現(xiàn)的并發(fā)癥。第三十六頁，共57頁。七、高強度聚焦超聲治療高強度聚焦超聲是近年來發(fā)展起來的高溫治療腫瘤的新技術，是一種利用既能聚焦定位又能瞬間產(chǎn)生高溫的超聲加熱裝置，其英文縮寫為HIFU(highintensityfocusedultrosound,)，國內稱之為“海扶”刀。第三十七頁，共57頁。1、原理：

超聲波的可聚集性和軟組織穿透性焦點區(qū)高能量超聲產(chǎn)生瞬間高溫效應、空化效應、機械效應和聲化學效應等復合效應使靶區(qū)內組織完全毀損熱效應是最重要的效應，空化效應是破壞細胞的另一主要作用機理，該效應通過HIFU焦點處產(chǎn)生的強烈正負壓力破壞細胞的膜性結構（細胞膜、核膜），將腫瘤細胞撕裂成碎片，從而殺死腫瘤細胞。第三十八頁，共57頁。2、方法：B超探頭定向移動，將病灶分為多個不同的連續(xù)切面，治療探頭作X、Y、Z軸方向的運動，由深到淺治療各個切面內靶組織，每次交叉覆蓋1/5，直至全部覆蓋預定靶區(qū)，治療范圍超過腫瘤邊界1cm.。第三十九頁，共57頁。3、治療效果：

。Yang[17]

等，56只肝癌大鼠，第3、7、14、21、28天腫瘤抑制率分別為：65.4%、88.2%、92.1%、89.1%、93.1%，重慶醫(yī)科大學，治療123例肝癌，60%有癌灶縮小，穿刺活檢有效率達97%，92%伴AFP下降，局部復發(fā)率11%，未見嚴重并發(fā)癥。第四十頁，共57頁。4、并發(fā)癥和不足并發(fā)癥：無嚴重并發(fā)癥，常見一過性肝酶升高。不足：超聲聚焦區(qū)域小，治療腫瘤需反復多次進行，由于肋骨和胃腸等臟器對高強度超聲的吸收和反射，使治療入路受到限制。第四十一頁，共57頁。八、放射治療外放射治療放射性核素內照射治療近距離治療第四十二頁，共57頁。1、外放射治療

常規(guī)的單純外放療對原發(fā)行肝癌的療效不佳，近年來，由于移動照射技術，超分割放射技術、立體定向三維適形放射治療技術的應用，肝癌的放射治療得到較大發(fā)展。第四十三頁，共57頁。超分割放射技術超分割放射技術則改變了每天照射一次的放療方案，改為一天照射兩次，中間間隔6小時，并加大了單次照射劑量，多與肝動脈化療合用，有文獻報道[19]，該方法的1、3、5年生存率為90.8%，63.1%、23.1%，明顯高于常規(guī)放射治療結合肝動脈化療。第四十四頁，共57頁。移動照射技術移動照射技術即將整個放射野分區(qū)輪番照射，在肝癌的治療中一般不單獨應用，多結合健脾理氣的中藥治療，或結合TACE，療效比單純放射治療或TACE要高。有文獻報道[18]，二者結合治療原發(fā)性肝癌的有效率為40.4-66.7%，3年生存率21.4-81.0%，可以有效的控制大肝癌第四十五頁，共57頁。立體定向三維適形放射治療立體定向三維適形放射治療技術使射線從三維方向上進行非共面多野投照，提高靶區(qū)精確性并確保靶區(qū)劑量分布均勻，可提高靶區(qū)劑量，降低正常組織照射量，從而提高局部控制率，降低并發(fā)癥的發(fā)生。第四十六頁，共57頁。2、放射性核素內照射治療肝癌內照射治療是指利用碘油或微球等物質作為放射性核素的載體，將放射性核素微球注入癌腫病灶區(qū)域，從腫瘤內部進行放射治療。第四十七頁，共57頁。原理放射性核素微球平均直徑22微米，經(jīng)動脈進入腫瘤后對腫瘤有栓塞治療的作用核素發(fā)出的的射線在組織中的穿透距離約1cm,在腫瘤內可殺傷腫瘤細胞，而對腫瘤外的正常肝組織的照射量很低，第四十八頁，共57頁。方法通過選擇性動脈插管通過超聲引導下經(jīng)皮穿刺瘤內注射第四十九頁，共57頁。常用的放射性核素：90Y、32P、125I、131I、186Re、188Re90Y、32P通常以玻璃微球為載體，125I、131I、186Re、188Re常與碘油混合或與單克隆抗體結合。第五十頁，共57頁。療效：

Yan[22]

等90Y玻璃微球半年后14例患者生存，1年生存率30%。嚴律南[23]等32P玻璃微球1-3個月腫瘤縮小50%者17例，6、18、24個月生存率分別為75%、54%、33%。Risse[24]等攜131I的碘油，一次治療后有效率35%。Maini[25]等131I標記碘油和明膠海綿2年內5個腫瘤縮小，7個無惡化，2年生存率70%。第五十一頁，共57頁。并發(fā)癥和不足并發(fā)癥：①肺損害：放射性微球通過肝動-