帕金森治療存在的問題及進展

帕金森治療存在的問題及進展第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標準”

延長患者壽命，降低死亡率“蜜月期”2－5年第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四左旋多巴的遠期副作用----

運動并發(fā)癥運動波動劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥峰劑量異動癥雙相異動癥肌張力障礙第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四運動并發(fā)癥的發(fā)生率2000545%異動Rascol等30%異動1996250%劑末DATATOP56%異動1994540%劑末Montastruc等55%異動1994541%劑末Hely等54%異動1986652%劑末Roewe等25%異動1984510%波動Rajout等年代觀察時間（年）發(fā)病率研究第4頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

問題1:左旋多巴存在神經(jīng)毒性——氧自由基對神經(jīng)元的損害？爭論1有毒性：實驗室：LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠低于實驗室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護。第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四爭論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對MPTP和6-OHDA處理的動物模型的神經(jīng)元損害。無毒性：部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四爭論3

無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機制受損，而正常的防御機制完好。第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四ELLDOPA研究設(shè)計隨機雙盲多中心對照左旋多巴150mg300mg600mg

安慰劑服藥40周清洗2周第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四觀察指標

β-CITSPECT，試驗前，試驗結(jié)束

UPDRS第9頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)果與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴方式提示神經(jīng)保護作用紋狀體β-CIT結(jié)合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴方式

NEJM2004,351:2498-2508第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題臨床－－保護作用

2周清洗期是否足夠？影像學(xué)－－多巴胺神經(jīng)元丟失增加左旋多巴可否干擾多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)合率？第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明LD對PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因為這個原因而限制該藥的使用。第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題2：左旋多巴使用的原則——細水長流，不求全效

體外實驗證據(jù)：高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

促使運動并發(fā)癥發(fā)生的因素——來自臨床的證據(jù)使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四運動并發(fā)癥的兩個主要因素：１.帕金森病的進展。由于多巴胺神經(jīng)元更多的減少，紋狀體的多巴胺能神經(jīng)末稍減少，使得多巴胺的儲存和調(diào)節(jié)能力進一步降低；第15頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

２.脈沖樣的多巴胺刺激。正常情況下多巴胺能系統(tǒng)對紋狀體多巴胺的刺激頻率較低，高頻刺激發(fā)生于計劃運動時。突觸內(nèi)的多巴胺由多巴胺能系統(tǒng)調(diào)控。在帕金森病情況下，外源性左旋多巴由殘存的神經(jīng)末稍攝取儲存。隨著疾病進展，多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。

第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

導(dǎo)致運動并發(fā)癥的關(guān)鍵—

紋狀體多巴胺受體的脈沖

樣刺激紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

一些證據(jù)表明，脈沖樣的多巴胺刺激導(dǎo)致繼發(fā)性的基因改變和神經(jīng)纖維的投射模式改變在運動障礙的發(fā)生中起重要作用。因為后者可通過選擇藥品種類以及給藥方法進行干預(yù)，所以多巴胺受體的脈沖樣刺激成為許多學(xué)者研究的重點。.第18頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多巴胺自然在突觸內(nèi)濃度恒定對受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四脈沖樣刺激間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出現(xiàn)舞蹈樣動作和肌張力障礙，和PD患者的運動障礙類似，但較PD患者出現(xiàn)的更早

第21頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四對6-OHDA制造的PD鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，長期服用左旋多巴可以導(dǎo)致PD鼠模型出現(xiàn)類似劑末現(xiàn)象的表現(xiàn)和運動障礙。在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動癥的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上調(diào)。第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四持續(xù)多巴胺能刺激持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)腸道內(nèi)灌注左旋多巴可改善運動波動,增加”開”期時間并減少異動癥。持續(xù)靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可以減少運動并發(fā)癥第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四半衰期長的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林后，肌張力障礙的發(fā)生率明顯下降。而重復(fù)皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動劑導(dǎo)致PD猴模型更容易出現(xiàn)肌張力障礙，持續(xù)皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動劑，藥物所致的不自主運動程度較輕。第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四已出現(xiàn)運動波動者的處理尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變－－此方法的缺陷是依從性較差

改用控釋劑型－－我們既往的研究表明，改用息寧控釋片后，改善了運動波動，增加了“開”期時間。但缺點是要達到同樣療效，劑量需增加26％左右，增加了病人負擔(dān)；

第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四加用其他半衰期相對較長的藥物，如多巴胺受體激動劑等，以提供相對持續(xù)的多巴胺能刺激，同時可以減少左旋多巴用量；

加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為1~1.5小時，一次服藥后只有1％左右的左旋多巴可以進入腦內(nèi)，加用外周脫羧酶抑制劑之后進入腦內(nèi)的左旋多巴量升至5~10％，在此情況下COMT成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時加用COMT抑制劑可以延長左旋多巴清除半衰期至2.5小時

第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題３：如何預(yù)防

運動并發(fā)癥的發(fā)生？第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四到目前為止，盡管受到遠期并發(fā)癥的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對持續(xù)的多巴胺能刺激，減少藥物誘發(fā)的運動障礙的發(fā)生率是目前需要解決的問題。第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四長效左旋多巴制劑—息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？臨床證實：在長期服用LD后出現(xiàn)運動波動，改用長效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。二項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

血漿藥物濃度研究顯示，普通制劑和緩釋制劑的藥動學(xué)是相似的，只是緩釋片的峰濃度稍低一些。

第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四不應(yīng)一開始就用控釋劑型（SinemetCR；MadoparHBS）理由：1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%±。2.價格昂貴。3.沒有提供額外的臨床改善。第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四復(fù)合左旋多巴＋COMT-I？加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同時藥動學(xué)研究顯示可以提供更穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度，推測可能預(yù)防遠期運動并發(fā)癥的發(fā)生，已有一些初步的研究。已推出Stelevo（l-dopa+carbidopa+entacapone)第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四激動劑優(yōu)點直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭48h)不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑第35頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四溴隱亭一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內(nèi)療效與LD相當，此后療效低于LD第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四培高利特

可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項研究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四Pramipexole非麥角類D2和D3受體激動劑一項對比研究（2年，雙盲隨機）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗終點時運動波動發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗終點時異動癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四一項10年前瞻性研究，141新病人一種DA激動劑＋金剛烷胺／司來吉蘭結(jié)果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出現(xiàn)運動波動；服藥3年后1％需加左旋多巴，5年－10年共21名需加左旋多巴；第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四Rotigoline-一種貼劑第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四DR激動劑減少并發(fā)癥的機制長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四DR激動劑的神經(jīng)保護作用實驗室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發(fā)生率和嚴重程度。激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第43頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四DR激動劑保護作用機理—假說減少了LD用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四DR激動劑的副作用

近期副作用---與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四近期副作用的處理?胃腸道----嗎丁啉?直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位?精神癥狀----抗精神病藥第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四DR激動劑罕見的副作用?紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后?纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見于麥角類激動劑第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四DR激動劑的副作用—睡眠發(fā)作?有報道pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四睡眠發(fā)作的機制?尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多巴胺激動劑的比較---------------------------------------------------------藥品t1/2

副作用％惡心思睡幻覺直立低血壓腹膜后纖維化--------------------------------------------------------------------------------------------溴隱亭3－837812442－5協(xié)良行272461422－5普拉克索8－12181319160Ropinirole4-64-61215170---------------------------------------------------------------------------------------------第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題4：何時開始癥狀治療？早期治療---使病人在疾病開始時就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療---減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細胞的損害，而產(chǎn)生長期的運動并發(fā)癥和加速疾病的進展。第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四在病人發(fā)生運動功能障礙時給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個體化）：?癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手?癥狀影響就業(yè)或工作能力?少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者?病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題5：早期PD病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選：1.LD?2.多巴胺受體激動劑?第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題6：何時開始左旋多巴治療？多巴胺激動劑治療不滿意對多巴胺激動劑不能耐受或過敏年齡在65－70歲以上經(jīng)濟原因等其他原因第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四問題7安坦的濫用第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四抗膽堿藥物作用機制確切的機制尚不清楚，一般認為基底節(jié)的