戊型病毒性肝炎研究進(jìn)展

概括戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）是一種近年來發(fā)現(xiàn)的新型肝炎病毒，最早可以考證的流行發(fā)生在1955年的印度1983年前蘇聯(lián)學(xué)者Balayan等首次用免疫電鏡技術(shù)從一名志愿受試者糞便中觀察到直徑為27nm～30nm的病毒樣顆粒1989年東京國(guó)際會(huì)議正式命名此腸道傳播的非甲-非乙型肝炎病毒為戊型肝炎病毒1990年Reyes等首先獲得HEV的全基因克隆并進(jìn)行了序列分析2006年7月1日至5日在法國(guó)巴黎召開第12屆國(guó)際病毒性肝炎和肝病研討會(huì)上，將HEV的分類地位最終確定為戊型肝炎病毒科(HepeviridaeFamily)戊型肝炎病毒屬.1現(xiàn)在是1頁\一共有35頁\編輯于星期三全球流行狀況DISMOD模型：測(cè)算2005年HEV（genotype1and2）全球感染狀況。2005年全球新發(fā)感染者約為2千萬。2005年有癥狀的患者為3百萬。死亡70,000，病死率1.9%。孕婦死亡3,000，死亡率19.8%。ReinDB,etal.TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005.Hepatology,2012,55(4):987:9972現(xiàn)在是2頁\一共有35頁\編輯于星期三亞洲和非洲疫情嚴(yán)重ReinDB,etal.TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005.Hepatology,2012,55(4):987:9973現(xiàn)在是3頁\一共有35頁\編輯于星期三中國(guó)流行狀況南部地區(qū)(四川、廣西、浙江、江蘇等)抗-HEV陽性率最高,達(dá)40%中部地區(qū)(湖南、湖北、江西、安徽和河南)陽性率約30%上海市調(diào)查9萬人群，結(jié)果戊型肝炎的流行率9.7%東北三省及華北地區(qū)(北京、天津、內(nèi)蒙古、河北、山西和山東)陽性率約20%1986-1988年新疆發(fā)生HE大規(guī)模的流行,發(fā)病約12萬人,患病率為0.53%,死亡707例4現(xiàn)在是4頁\一共有35頁\編輯于星期三山東省戊肝流行情況張麗等.山東省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,9(7):598-6015現(xiàn)在是5頁\一共有35頁\編輯于星期三蔣征剛等.浙江省2004—2010年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué).2011,23(9):29-30.浙江省戊肝流行情況6現(xiàn)在是6頁\一共有35頁\編輯于星期三沈陽市戊肝流行情況戴孟陽等.沈陽市1997～2006年戊型肝炎流行特征分析.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(18):3484-34907現(xiàn)在是7頁\一共有35頁\編輯于星期三全國(guó)報(bào)告病例逐年增高年年8.89%8現(xiàn)在是8頁\一共有35頁\編輯于星期三急性肝炎構(gòu)成比8.85%31.62%2003年2009年9現(xiàn)在是9頁\一共有35頁\編輯于星期三HEV基因分型

傳統(tǒng)分類法：

墨西哥基因型亞非基因型：

非洲基因亞型（摩洛哥株）東南亞基因亞型（緬甸株）北部及中部亞洲基因亞型（巴基斯坦株）七個(gè)主要基因型

5個(gè)基因型：Ⅰ-Ⅳ感染人類，Ⅴ型為禽類

10現(xiàn)在是10頁\一共有35頁\編輯于星期三PelosiEetal.HepatitisE:acomplexandglobaldisease.EmergingHealthThreatsJournal200811現(xiàn)在是11頁\一共有35頁\編輯于星期三戊型肝炎：人畜共患病HEVgenotype1、2病毒株目前僅有人類感染的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)條件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等靈長(zhǎng)類動(dòng)物,尚無感染動(dòng)物的報(bào)道，提示HEVgenotype1、2不能突破種屬障礙感染其他動(dòng)物。HEVgenotype3、4則可突破種屬障礙，同一地區(qū)人與動(dòng)物（特別是家豬）的HEV同源性高度相似，甚至同一亞型內(nèi)，兩者之間同源性可達(dá)95%～100%。提示基因3型及基因4型HEV感染導(dǎo)致的戊型肝炎是人畜共患病。1.ArankalleVA,et,al.Type－IVIndianswineHEVinfectsrhesusmonkeys．JViralHepat，2006，13(11):742－745．2.DaltonHR,etal．HepatitisE:anemerginginfectionindevelopedcountries．LancetInfectDis，2008，8(11):698－709．12現(xiàn)在是12頁\一共有35頁\編輯于星期三消化道傳播經(jīng)水傳播:是戊型肝炎爆發(fā)流行的主要傳播途徑

巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇（Minuk等,2007)食源性傳播:因食用患病動(dòng)物肉食品而導(dǎo)致感染

2001-2002年北海道HEV感染患者的追蹤調(diào)查結(jié)果顯示,90%的人發(fā)病前食用過燒烤或生豬肝；2003年北海道市售豬肝HEVRNA檢出率達(dá)1.9%,且與北海道人HEV的同源性達(dá)98.5%-100%(Yazaki等,2003)

2003-2005年間也有報(bào)道食用生的和未烤熟的動(dòng)物性食品而感染HE的病例(Isa,2008)13現(xiàn)在是13頁\一共有35頁\編輯于星期三

血液傳播

多次接受輸血的人群HEVRNA檢出率高于對(duì)照組，血液透析患者HEV感染是獻(xiàn)血志愿者的1.5-2.5倍等(Isa,2008)。這些調(diào)查結(jié)果表明,HEV有血源性傳播的可能關(guān)于血源性傳播的直接證據(jù)報(bào)道相對(duì)較少,而且研究主要集中在日本和印度等少數(shù)國(guó)家因此,HE的血源性傳播還需要大量的直接證據(jù)支持IsaKM.HepatitisEvirus:Molecularvirology,clinicalfeatures,diagnosis,transmission,epidemiology,andprevention.JournalofMedicalVirology,2008,80:646~65814現(xiàn)在是14頁\一共有35頁\編輯于星期三母嬰傳播

一項(xiàng)研究當(dāng)中，8個(gè)在妊娠末期感染HEV的孕婦產(chǎn)下8個(gè)嬰兒，而其中6個(gè)嬰兒的血清中檢測(cè)到了HEV感染的證據(jù)（包括HEVRNA5個(gè)?？笻EV－IgM抗體1個(gè)）（8個(gè)嬰兒：黃疸1個(gè)，無黃疸肝炎4個(gè)，低溫和低血糖2個(gè)，肝壞死1個(gè)）87孕婦調(diào)查顯示,其中有30%EVRNA呈陽性,除死亡孕婦外,其余孕婦所產(chǎn)新生兒100%HEVRNA陽性,并且發(fā)展呈急性進(jìn)行性感染(Kumar等,2005)。KhurooMS,etal.VerticaltransmissionofhepatitisEvirus．Lancet1995:1025－1026．15現(xiàn)在是15頁\一共有35頁\編輯于星期三家豬：重要的傳染源美國(guó)在37個(gè)農(nóng)場(chǎng)中用RT-PCR法檢測(cè)2～4月齡的豬血清和糞便

a、96只豬中34只HEV陽性。b、同時(shí)檢測(cè)37名養(yǎng)豬人，有20人檢出HEV抗體陽性c、對(duì)27只HEV陽性豬進(jìn)行基因測(cè)序88%～100%相互同源d、與已知的世界范圍內(nèi)人類HEV79%同源最近（Meng等2013等）檢測(cè)了來自中國(guó)、泰國(guó)、朝鮮和加拿大養(yǎng)豬場(chǎng)的豬和部分飼養(yǎng)管理員的血清HEV標(biāo)志物

a、中國(guó)4月齡以上的豬群中陽性率平均為40%，而飼養(yǎng)員中陽性率達(dá)100%b、泰國(guó)3月齡以上的豬群中陽性率為9%～20%，飼養(yǎng)員中陽性率為71%c、在朝鮮各豬群中，1月齡以下的陽性率約5%，而6月齡及成年母豬中陽性率則高達(dá)60%d、加拿大各養(yǎng)豬場(chǎng)的豬群中，陽性率為0%～100%不等

16現(xiàn)在是16頁\一共有35頁\編輯于星期三動(dòng)物模型利用NANBH患者的糞便懸液感染2只食蟹猴均發(fā)生肝炎,首次建立了戊肝的動(dòng)物模型。Balayan

M.S.etal.EvidenceforaVirusinNon-A,Non-BHepatitisTransmittedviatheFecal-OralRoute.Intervirology.

1983;20(1):23-31.17現(xiàn)在是17頁\一共有35頁\編輯于星期三3種不同劑量HEV感染獼猴,感染方式：靜脈注射感染后的獼猴均出現(xiàn)糞便排毒、病毒血癥和血清轉(zhuǎn)換而肝功能異常只出現(xiàn)在大劑量HEV感染組的獼猴提示獼猴的臨床表現(xiàn)為劑量依賴型AggarwalR,etal.ExperimentalstudiesonsubclinicalhepatitisEvirusinfectionincynomolgusmacaques.JInfectDis,2001,184(11):1380-1385非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型：獼猴18現(xiàn)在是18頁\一共有35頁\編輯于星期三非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型：獼猴豬4型HEV分別通過靜脈注射感染獼猴,感染劑量為每只獼猴2ml病毒定量液ALT升高的時(shí)間為感染HEV后2-5周,血清抗-HEVIgM出現(xiàn)時(shí)間為3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出現(xiàn),并一直持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束獼猴糞便中檢出HEVRNA的時(shí)間為感染HEV后1-3周,持續(xù)4-6周血清中檢出HEVRNA的時(shí)間為感染HEV后1-3周,持續(xù)時(shí)間為3-5周肝活體組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞有輕到中度水腫,肝門周圍存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)JiYL,etal.SwinehepaitisEvirusinruralsouthernChina:Geneticcharacterizationandexperimentalinfectioninrhesusmonkeys.JGastroenterol,2008,43(7):565-57019現(xiàn)在是19頁\一共有35頁\編輯于星期三非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型黑猩猩、獼猴、短尾猴、恒河猴、梟猴、小絹猴、非洲綠猴優(yōu)點(diǎn)：易感臨床表現(xiàn)及病程轉(zhuǎn)歸與戊型肝炎病人較相似是較為理想的動(dòng)物模型缺點(diǎn)：與人的HEV感染還有所不同價(jià)格昂貴,在一定程度上限制了其在實(shí)驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用20現(xiàn)在是20頁\一共有35頁\編輯于星期三其它動(dòng)物模型1990年,Balayan等首次用1株亞洲人HEV成功感染豬,這也是豬感染HEV的最初證據(jù)趙素元等對(duì)子午沙鼠感染HEV的傳代研究表明,子午沙鼠能連傳3代優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜、容易操作、飼養(yǎng)方便等,可大量用于實(shí)驗(yàn),以降低偶然因素帶來的影響,增加實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和可靠性缺點(diǎn)：如鼠感染HEV后無明顯的臨床表現(xiàn),ALT基本維持正常,與感染HEV的病人相比,有較大差異21現(xiàn)在是21頁\一共有35頁\編輯于星期三動(dòng)物模型

以非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和豬為主,而其他種類動(dòng)物模型的研究相對(duì)較少實(shí)驗(yàn)感染方式大多是經(jīng)靜脈注射,經(jīng)口途徑感染HEV的動(dòng)物模型較少與孕婦相比,孕期動(dòng)物感染HEV后,不具有更嚴(yán)重的臨床癥狀和較高的病死率動(dòng)物與人之間的這種差異,以及感染HEV后的發(fā)病機(jī)制,是否與機(jī)體的免疫反應(yīng)有關(guān)22現(xiàn)在是22頁\一共有35頁\編輯于星期三23現(xiàn)在是23頁\一共有35頁\編輯于星期三CHE病例報(bào)道2008年，法國(guó)首次報(bào)道了CHE的發(fā)生:14名實(shí)體器官移植的患者合并AHE8名出現(xiàn)CHE:持續(xù)性ALT升高、HEVRNA陽性、肝臟纖維組織增生、假小葉生成等經(jīng)診斷證實(shí)是基因3型HEV感染。KamarNetal.HepatitisEvirusandchronichepatitisinorgan-transplantrecipients.NEnglJMed2008;358(8):811–817.24現(xiàn)在是24頁\一共有35頁\編輯于星期三病例1：戊肝肝硬化？

55歲女性，腎胰聯(lián)合移植他克莫司、咪唑硫嘌呤和類固醇移植6月后出現(xiàn)肝功能異常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后發(fā)展至肝硬化最終死于大腸桿菌敗血癥經(jīng)證實(shí)是基因3型HEV感染KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.25現(xiàn)在是25頁\一共有35頁\編輯于星期三病例2：戊肝肝硬化？39歲，男性，腎移植他克莫司、嗎替麥考酚酯和類固醇移植32月后出現(xiàn)肝功能異常經(jīng)證實(shí)是基因3型HEV感染KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.26現(xiàn)在是26頁\一共有35頁\編輯于星期三病例2：戊肝肝硬化？A:肝功能異常12月后，肝臟病理A1F1B:肝功能異常38月后，肝臟病理A2F4KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.27現(xiàn)在是27頁\一共有35頁\編輯于星期三肝移植后，感染HEV2月后出現(xiàn)慢性肝炎表現(xiàn)然后很快發(fā)展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出現(xiàn)HEV感染從一次肝移植，HEVRNA持續(xù)陽性HaagsmaEB,etal.ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients.LiverTranspl2008;14(4):547–553.病例3：肝臟移植后，持續(xù)10年的HEVRNA(+)28現(xiàn)在是28頁\一共有35頁\編輯于星期三病例3：肝臟移植后，持續(xù)10年的HEVRNA(+)2006-2-22HaagsmaEB,etal.ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients.LiverTranspl2008;14(4):547–553.29現(xiàn)在是29頁\一共有35頁\編輯于星期三病例4：再次肝臟移植后，持續(xù)存在5年HEVRNA轉(zhuǎn)陰30現(xiàn)在是30頁\一共有35頁\編輯于星期三慢性戊型肝炎：可能的確存在血液疾病者、HIV感染者、抗腫瘤化療者中均有慢性HEV感染發(fā)生的報(bào)道豬和雞的動(dòng)物模型中，也發(fā)現(xiàn)少部分動(dòng)物出現(xiàn)了持續(xù)性HEVRNA(+)慢性戊型肝炎的報(bào)道均提示為基因3型感染所致，無其它基因型報(bào)道提示免疫抑制者HEV感染后，部分會(huì)發(fā)展為CHE，而且進(jìn)展快，并且一定比例患者Anti-HEV陰性31現(xiàn)在是31頁\一共有35頁\編輯于星期三HEV感染：不增加孕婦ALF病死率BhatiaV,etal.A20-yearsingle-centerexperiencewi