七氟醚的心肌保護(hù)課件

sevoflurane七氟醚的心肌保護(hù)作用背景冠心病接受心臟手術(shù)

心肌缺血發(fā)生率？急性心梗、心功能障礙甚至死亡冠心病接受非心臟手術(shù)心肌缺血發(fā)生率18%-74%2007年美國心臟病學(xué)會發(fā)布在非心臟手術(shù)中推薦采用吸入麻醉藥以保護(hù)心肌的指南內(nèi)容I/R,IPC,APC抗損傷作用機(jī)制七氟醚心肌保護(hù)作用及機(jī)制缺血再灌注損傷（I/R)，缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)，麻醉藥預(yù)適應(yīng)（APC)相關(guān)概念七氟醚預(yù)適應(yīng)的臨床研究七氟醚與靜脈麻醉藥心肌保護(hù)作用的比較七氟醚心肌保護(hù)作用劑量和吸入時機(jī)相關(guān)性問題探討我們的實驗：OPCABG七氟醚心肌保護(hù)比較ischemia-reperfusioninjury１９６０年，Jennings第一次提出心肌缺血再灌注損傷的概念：心肌缺血后恢復(fù)再灌注，心肌細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞不但未減輕反而加重，這種血液再灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象稱為I/R。缺血再灌注損傷（IRI）OPCABG:心臟固定器的安放、血管吻合時重要冠狀動脈的臨時阻斷、心臟位置變化引起的循環(huán)波動將加重心肌缺血心肌梗死區(qū)域的再灌注引起I/R將進(jìn)一步損傷心肌，引起心功能不全CPB：心臟停跳、復(fù)跳I/R病生理變化再灌注心肌細(xì)胞收縮力下降心肌缺血超過15分鐘心肌缺血數(shù)秒內(nèi)心肌細(xì)胞毒性反應(yīng)：細(xì)胞凋亡、死亡心肌收縮力持續(xù)損傷，心功能進(jìn)行性下降，心律失常緩慢發(fā)生細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)不可復(fù)性損傷微血管堵塞無復(fù)流突發(fā)心律失常很快室顫，心功能長時間無法恢復(fù)，出現(xiàn)心肌鈍抑缺血再灌注損傷（I/R）I/R病生理變化和臨床表現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)IPCCirculation.1986;74(5):1124-36.4-5min狗心肌缺血灌注發(fā)作(4次）冠脈阻斷40分鐘梗死面積下降25%減少心律失常心肌鈍抑45分鐘（3h）急性、延遲性Ischemicpreconditioning1986年，Reimer和Murry首先提出IPC概念。短期缺血應(yīng)激使機(jī)體對隨后長時間的I/R產(chǎn)生明顯保護(hù)作用的一種適應(yīng)機(jī)制。1988年，WarltierDC氟烷或異氟醚促進(jìn)了鈍抑心?。?0%損傷）的心肌收縮功能的恢復(fù)（狗）Anesthesiology.1988，69:552-65.吸入麻醉藥恢復(fù)灌注血管阻斷15分鐘5小時內(nèi)間隔5分鐘心功能恢復(fù)Anestheticpreconditioning

1997年，CasonBA等提出了麻醉藥預(yù)處理概念，指在缺血前先給予一定時間的麻醉劑處理可減輕后來臟器缺血所造成的損害。兔子APC-IPC-I/R心梗面積為23.4%-8.7%-33.1%。(異氟醚）Anesthesiology.1997;87(5):1182-90.1997,2011年，KerstenJR,etal發(fā)現(xiàn)APC-IPC-I/R-AIPC狗心肌梗死面積分別為11.8%-9.6%-25.3%-5.1%。（異氟醚）Anesthesiology.1997;87(2):361-70./2011;114(1),162-166.七氟醚預(yù)處理離體大鼠右心室肌能有效促進(jìn)I/R后心肌收縮力的恢復(fù)：對照組恢復(fù)57%，七氟醚組恢復(fù)87%。

BouwmanRA.BrJAnaesth.2006;97(3):307-14.麻醉預(yù)適應(yīng)(APC)相關(guān)概念缺血預(yù)適應(yīng)（IPC）麻醉預(yù)適應(yīng)（APC）比較APC與IPC具有相似的心肌保護(hù)作用特點單獨應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用先后應(yīng)用雙相時相—急性記憶時相：（1-3h）;延遲心肌保護(hù)時相（+）（12-24h,2-3d）降低時間閾值，閾下刺激作用疊加（+-)：二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)兩個時間窗機(jī)制不同：早期心肌保護(hù)效應(yīng)主要由激活一系列蛋白激酶來磷酸化底物介導(dǎo)；晚期心肌保護(hù)效應(yīng)與一些蛋白的合成有關(guān)IPC后24h內(nèi)給予七氟醚進(jìn)一步減輕IPC24h后I/R，可提高心肌保護(hù)作用:IPC和APC作用相同的終末效應(yīng)因子SergeevP,etal.Anesthesiology2004;100:474-88.吸入麻醉藥APC機(jī)制（體外實驗）thesimilaritybetweenAPCandIPCinactivatedsubcellularpathways

Stadnickaetal.JAnesth.2007;21(2):212-9.七氟醚心肌保護(hù)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制觸發(fā)因子—ROS，作為重要的信號分子介導(dǎo)七氟醚預(yù)處理的心肌保護(hù)作用七氟烷預(yù)處理離體豚鼠心肌，可促進(jìn)未受損心肌ROS的生成；自由基清除劑可消除七氟醚的心肌保護(hù)作用。Kevin,etal.AnesthAnalg,2003;96(4):949-55.超氧陰離子清除劑和一氧化氮合酶抑制劑可抵消七氟烷的抗缺血效應(yīng)，同時增加的NO可在復(fù)灌期清除超氧陰離子以減輕損傷程度。

NovalijaE,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2002;283:H44–52.七氟醚作用于電子傳遞鏈通過影響還原輔酶Ⅰ或Ⅲ抑制電子的傳遞，導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生。

RiessML.AnesthAnalg.2005;100(1):46-53.七氟醚（地氟醚）預(yù)處理心肌細(xì)胞，ROS和氧化的黃素蛋白產(chǎn)物生成增加，降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡；ROS清除劑可抵消七氟醚的心肌保護(hù)作用。

SedlicF.AnesthAnalg,2009;109(2):405-411.取人類右心房骨小梁經(jīng)七氟醚預(yù)處理，心肌組織收縮力恢復(fù)（53%to85%），經(jīng)ROS清除劑MPG處理，心肌組織收縮力恢復(fù)減弱（53%to56%）。Hanouz

JL,etal.AnesthAnalg.2007Dec;105(6):1534-9.七氟醚誘導(dǎo)的MAPK激活所致的心肌保護(hù)作用，依賴上游的ROS生成，并可能通過下游一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。

LambertsRR,etal.Circulation,2009,120(S11):S10-S15.七氟醚通過觸發(fā)PKC偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，選擇性激活mitoKATPC發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

ZauggM，etal.Anesthesiology2002;97:4–14.七氟醚預(yù)處理產(chǎn)生的亞損傷量的ROS和NO，誘導(dǎo)IR心肌SOD、GPx和CAT的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制缺血再灌注ROS的產(chǎn)生和心肌損傷。介導(dǎo)因子—PKC效應(yīng)因子—mitoKATPc七氟醚通過直接或間接啟動mitoKATPc，

降低I/R胞漿和線粒體鈣內(nèi)流和鈣超載，維持線粒體功能，降低線粒體代謝，提高細(xì)胞氧效率，減少能耗，降低應(yīng)激性細(xì)胞死亡。NovalijaE.Anesthesiology,1999;91:701–12.AnJ.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2001;281:H1508–23.ZauggM.BrJAnaesth,2003;91:551–65.七氟醚心肌保護(hù)作用機(jī)制七氟醚具有直接的心肌保護(hù)作用，不依賴于其血流動力學(xué)效應(yīng)和冠脈灌注的改變—七氟醚具有脂溶性直接穿過細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜，與細(xì)胞內(nèi)脂溶性氨基酸發(fā)生反應(yīng)引起膜分子、蛋白質(zhì)通道和激酶的結(jié)構(gòu)變化。各種麻醉藥心肌保護(hù)作用的臨床實驗吸入麻醉藥心肌保護(hù)作用臨床實驗1999年Belhomme首次報道異氟醚預(yù)處理的冠脈搭橋手術(shù)臨床實驗(10例）。BelhommeD,etal.Circulation.

1999

Nov9;100(19Suppl):II340-4.2.5MAC異氟醚5分鐘搭橋完畢撤除CPB主動脈鉗夾間隔10分鐘CK-MB，cTnI下降5-核苷酸酶活力增加七氟醚心肌保護(hù)作用的臨床實驗

（靜吸）一項266名心臟手術(shù)回顧性調(diào)查研究中，七氟醚與大劑量咪唑安定和舒芬太尼（5-8ug/kg）相比，肌鈣蛋白T（0.7±0.5ng/mlvs1.3±1.0ng/ml）顯著下降，體外循環(huán)脫機(jī)后正性肌力藥物需求（36%vs52%）和低心排發(fā)生率（19%vs35%）降低。另一項心臟手術(shù)研究顯示，七氟醚與中等劑量咪唑安定和舒芬太尼相比，血漿中TNF-α濃度顯著下降，患者血管活性藥物需要（1/6)，術(shù)后ICU時間（25±16hvs54±30h）。

VanderLindenP,Anesthesiology.2003;99:516–7.ElAzabSR.EurJAnaesthesiol.2003;20:380–4.meta-分析22項包括1922例患者擇期行心臟手術(shù)

術(shù)后心梗發(fā)生率下降：

七氟醚2.4%vs

丙泊酚5.1%,OR=0.51CI(0.32–0.84),P=0.008死亡率下降：

七氟醚0.4%vs

丙泊酚1.6%,OR=0.31CI(0.12–0.80),P=0.02LandoniG,etal.JCardiothoracVascAnesth.2007;21:502-11.七氟醚心肌保護(hù)作用的臨床實驗（靜吸）對高風(fēng)險、高齡患者：心臟儲備能量下降、射血分?jǐn)?shù)小于45%、年齡大于70歲，3支冠脈阻塞患者實施冠脈搭橋手術(shù)。給予丙泊酚，七氟醚，地氟醚。吸入麻醉藥cTnI釋放更少，心臟儲備能力增強(qiáng)，心肌損害不明顯，左心室功能更好。心肌功能損傷的高齡、高風(fēng)險患者經(jīng)七氟醚預(yù)處理，心功能更受益。DeHert,

etal.Anesthesiology.2003Aug;99(2):314-23.七氟醚心肌保護(hù)作用的臨床實驗

（靜吸）對10535例心臟手術(shù)患者的多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，無不穩(wěn)定心絞痛病史或（和）心梗病史患者，30天死亡率七氟醚2.28%vs丙泊酚3.14%（P<0.05)；反之，30天死亡率七氟醚2.84%vs丙泊酚3.3%（P>0.05)；伴有嚴(yán)重的心肌缺血或心血管不穩(wěn)定患者，吸入麻醉患者預(yù)后差；急診患者丙泊酚麻醉死亡率低。

JakobsenCJ.JCardiothoracVascAnesth.2007Oct;21(5):664-71.不同術(shù)式七氟醚與丙泊酚對比OPCABGcTnI降低，CK-MB無差別；心功能優(yōu)勢；住院天數(shù)和一年后死亡率下降

cTnI和CK-MB

（+/-），BNP、TNF-ɑ降低；撤除體外循環(huán)后心肌功能恢復(fù)較好；術(shù)后ICU和總住院時間更短；長時間使用正性肌力藥支持的患者比例低CPBZhuM.Anesthesiology.2007;106:444–57;DeHertSG.Anesthesiology.2004,101:9-20.七氟醚心肌保護(hù)作用的臨床實驗（靜吸）OPCABG

七氟醚麻醉組血漿cTnI水平明顯下降，但血漿CK,CK-MB濃度沒有顯著差異；冠脈再血管化后七氟醚組心功能恢復(fù)更好。ConzenPF，etal.Anesthesiology.2003;99(4):826-33.七氟醚心肌保護(hù)作用的臨床實驗

（靜吸）CABG左心室功能恢復(fù)好（SI,dP/dtmax,心肌功能的長度依賴性調(diào)節(jié)），早期正性肌力藥物應(yīng)用比率減少。414例患者CPBDeHertSG.Anaesthesia.2009;64(9):953-6012.3%3.3%6.9%七氟醚心肌保護(hù)作用的臨床實驗直接對抗缺血損傷:冠脈搭橋患者使用TIVA，CPB期間把2%七氟醚直接加到心肌停跳液中進(jìn)行心臟灌注。NADERND,etal.JCardiothoracVascAnesth.2004,18（3）：269-274/

2004;18:269-74..T1(CPB前)，T2(CPB即刻)，T3(CPB后6h)BloodsampleswereobtainedfromtheaortaandcoronarysinusatT1,T2and,inaddition,fromaperipheralarteryatT3.

OPCABG手術(shù)1.0MAC七氟醚和丙泊酚心肌保護(hù)作用比較CK（U/L）麻醉誘導(dǎo)后手術(shù)前（T0）、切皮（T1）、離斷乳內(nèi)動脈后即刻（T2）、冠狀動脈近端血管吻合完畢（T3）、術(shù)畢（T4）、術(shù)后24h（T5）。T0～5時S組AUC為C組的74.3±10.2%。*與C組比較，P<0.05，**與C組比較P<0.01。***OPCABG手術(shù)1.0MAC七氟醚和丙泊酚心肌保護(hù)作用比較CK-MB(U/L)T0～5時S組AUC分別為

C組的79.6±14.3%。*與C組比較，P<0.05，**與C組比較P<0.01。***OPCABG手術(shù)1.0MAC七氟醚和丙泊酚心肌保護(hù)作用比較cTnI(ng/ml)T0～5時S組AUC分別為C組的69.7±13.6%。*與C組比較，P<0.05，**與C組比較P<0.01。****臨床實驗方法不同，樣本量觀察指標(biāo)的差異；心功能不全，肥厚性心肌，高齡；高脂血癥和糖尿?。籏ATP抑制劑優(yōu)降糖，β受體阻滯劑，苯腎上腺素。問題討論：

1、七氟醚心肌保護(hù)作用的吸入時機(jī)七氟醚全程吸入心肌保護(hù)心肌酶心功能缺血七氟醚的后處理七氟醚的預(yù)處理DeHertSG,etal.Anesthesiology.2004,3:121-4;2004,101:299-310.Obal，etal.AnesthAnalg.2005;101(5):1252-60.

ThibaultH,PiotC.Circulation.2008;117:1037-44.

2、七氟醚心肌保護(hù)作用的吸入劑量相關(guān)性

劑量閾值對兔I/R心臟模型的研究發(fā)現(xiàn)，0.5MAC的異氟醚后處理不能減少兔心肌梗死面積，而1.0MAC則可以，具有心肌保護(hù)作用。

CHIARIPC，etal.Anesthsiology，2005，102：102-109.1.0MAC的七氟醚可減少鼠再灌注時心肌梗死面積，低于此濃度則無此作用，高于此濃度也并不會進(jìn)一步提高心肌保護(hù)作用。OB