藥物的變質反應和生物轉化課件

Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.MerckJohnson&JohnsonPfizerBristolMyersSquibbPharmaciaAbbottLaboratoriesWyethEliLillySchering-PloughNovartisBayerRocheGlaxoSmithKline國外制藥巨頭注冊，上市PhaseIV

PhaseIII

PhaseII

PhaseI臨床前II篩選，臨床前IResearch研究，合成1-2年2-3年3-4年2-3年新藥研發(fā)化合物1萬多20-301214-52-3耗資數(shù)億美元未來藥物研究的方向：1.心腦血管藥物2.抗惡性腫瘤藥物3.治療老年癡呆藥物致謝變質反應直接影響藥物的療效生物轉化反應影響著藥物在體內的作用方式第一節(jié)藥物的變質反應一、水解反應二、氧化反應三、異構化反應四、聚合反應五、脫羧反應一、水解反應1.鹽類：復分解反應2.酯類：酰氧鍵的斷裂3.酰胺類羧酸、氨、胺4.苷類苷元、糖外部因素1.水分的影響：必要條件防潮防水2.溶液酸堿性：例如：酯類穩(wěn)定pH3.溫度的影響：溫度升高，加速水解4.重金屬離子：催化水解二、自動氧化反應藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈式反應。分類如下：1.碳碳不飽和鍵雙鍵——環(huán)氧化物2.酚羥基氧化產(chǎn)物多為醌型化合物——苯環(huán)引入吸電子基團，羥基氧原子電子云密度減小，減慢反應速度。3.巰基還原性強，氧化產(chǎn)物多為二硫化物外界因素對藥物自動氧化的影響1)氧的影響:加速自動氧化2)光的影響:增加養(yǎng)的活性,加速自動氧化3)金屬離子的影響:起到了催化劑的作用4)溫度的影響:與水解反應相同,加快反應速率5)溶液酸堿性的影響:可對藥物自動氧化產(chǎn)生影響,但無規(guī)律可循：有的加快，有的減慢。四、CO2對藥物質量的影響(一)CO2可以改變藥物的酸堿度(二)CO2促使藥物分解變質例如：硫代硫酸鈉(NaS2O3)注射液吸收CO2后會分解，而析出硫的沉淀。(三)CO2可導致藥物產(chǎn)生沉淀1)CO2溶于水會使pH值降低，會使酸性弱于CO2的強堿弱酸鹽的酸根離子析出，而發(fā)生沉淀。(例如:苯妥英鈉)2)CO2溶于水后會使溶液中產(chǎn)生CO3—會使溶液中易于CO3—生成沉淀的離子發(fā)生反應,從而使藥物變質。(如:葡萄糖酸鈣)(四)CO2還可以引起固體藥物發(fā)生變質反應例如：ZnO(生成堿式碳酸鋅)、CuO(生成堿式碳酸銅)第二節(jié)藥物的生物轉化一、生物轉化與藥物活性二、生物轉化反應的類型(一)氧化反應(二)還原反應(三)水解反應(四)結合反應歸納起來有以下幾種關系：1)由活性藥物轉化為無活性代謝物2)由無活性藥物轉化為活性代謝物3)由活性藥物轉化為仍有活性代謝物4)由無毒或毒性小的藥物轉化為毒性性代謝物5)經(jīng)生物轉化改變藥物的藥理作用等一、生物轉化與藥物活性2)由無活性藥物轉化為活性代謝物此類藥物是按前藥原理(前體藥物原理)設計而成的。此種轉化稱為：代謝活化。例如:氯胍環(huán)氯胍抗瘧作用:無有有活性的藥物H+的催化下重排發(fā)生此類代謝的藥物——相對較少。比較有代表性的一個藥物是：非甾體抗炎藥保泰松。此類代謝是：無害代謝。3)由活性藥物轉化為仍有活性代謝物保泰松羥基保泰松HO—藥理活性降低毒副作用也降低發(fā)生此類代謝的藥物——相對較多此類代謝是：有害代謝例如：利尿藥：呋塞米在體內氧化后，在原有結構的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物，此環(huán)氧化合物可與肝臟蛋白質結合，導致肝壞死。4)由無毒或毒性小的藥物轉化為毒性性代謝物呋塞米肝臟內代謝5)經(jīng)生物轉化改變藥物的藥理作用特點：改變藥物的藥理活性。發(fā)生此類代謝的藥物——極少數(shù)。比較有代表性的一個藥物是：抗抑郁藥異煙肼異丙肼。此類代謝是：有害代謝。

例如：5)經(jīng)生物轉化改變藥物的藥理作用異煙肼異丙肼在體內代謝后，脫去異丙基，成為異煙肼。藥理作用：由抗抑郁藥VS抗結核異煙肼異煙肼異丙肼例如：VS氧化反應在藥物生物轉化和藥物代謝過程中占有很大的比例，是藥物生物轉化的主要途徑。多數(shù)藥物經(jīng)過氧化后均會代謝失活；部分藥物經(jīng)過氧化后會代謝會使?jié)撛诘乃幚砘钚燥@現(xiàn)出來，從而發(fā)揮治療作用；但是也有很多藥物經(jīng)過氧化代謝以后會生成毒性代謝物。(一)氧化反應氧化反應的類型：1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化反應5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反應含有芳環(huán)的藥物在體內藥物氧化代謝酶的作用下，可以形成環(huán)氧化合物(不穩(wěn)定)，又可進一步反應生成酚和水合反式二醇，與體內的生物大分子相結合，生成加成物(毒性產(chǎn)物)。在一定條件下可產(chǎn)生肝癌和肝壞死。1、芳環(huán)的氧化反應過程如下：1、芳環(huán)的氧化[重排][酶]氧化反應的類型：1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化反應5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反應烯烴的氧化主要是在雙鍵的位置氧化，生成環(huán)氧化合物。也可與水合生成二醇，此類藥物生成的二醇也可與谷胱甘肽的生物大分子相結合。反應過程與芳烴類似，例如：2、烯烴的氧化卡馬西平卡馬西平環(huán)氧化合物己烯雌酚己烯雌酚環(huán)氧化合物氧化反應的類型：1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化反應5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反應3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化脂肪烴：氧化反應多發(fā)生在烷烴空間位阻較小的烷烴末端。脂肪環(huán)烴：氧化反應多發(fā)生在處于活化狀態(tài)的甲基或亞甲基上。最終氧化產(chǎn)物：羧酸或酮。脂肪烴的氧化過程甲苯磺丁脲去烷基化反應：是指在生物氧化過程中，脫去氧、氮、硫等雜原子上的烷基反應，稱為去烷基化反應。碳-雜原子的氧化反應的類型：碳-氮氧化反應碳-氧氧化反應碳-硫氧化反應4、碳-雜原子的氧化反應反應的通式為:(胺類和羰基化合物)例如：碳-氮氧化反應哌替啶去甲哌替啶鎮(zhèn)痛作用降低一半驚厥作用增大2倍碳-氧氧化反應反應的通式為：(醇和羰基化合物)例如：非那西丁在體內代謝(去烷基化)后，生成有活性的對乙酰氨基酚，從而發(fā)揮療效。非那西丁去烷基化對乙酰氨基酚H氧化過程比較復雜，沒有固定的反應通式。氧化產(chǎn)物也比較多，不同的氧化過程有不同的氧化產(chǎn)物。氧化過程主要的有三種：S-去烷基脫硫S-氧化(代謝物為：亞砜類化合物)？碳-硫氧化反應胺類藥物包括：脂肪族胺類藥物和芳香族胺類藥物。根據(jù)N原子與碳形成的化合鍵的多少又可將胺類藥物分為：伯胺類藥物、仲胺類藥物、叔胺類藥物和季胺類藥物。其中，伯胺類藥物、仲胺類藥物的氧化反應與碳-雜原子的氧化反應中的碳-氮的氧化反應相同，生成氨基和羰基化合物。而季胺類藥物一般在體內不發(fā)生氧化反應。叔胺類藥物的氧化主要發(fā)生在N原子上，形成N-氧化物。5、胺類的氧化反應的機理是：在體內氧和酶的作用下藥物中的N原子提供一對電子于氧形成配位化合物，最終形成N-氧化產(chǎn)物。例如：5、胺類的氧化氯丙嗪氯丙嗪的N-氧化產(chǎn)物醛——在體內的酶和氧的作用下，最終生成羧酸。醇——在體內的酶和氧的作用下，生成醛，醛經(jīng)進一步氧化，最終也生成羧酸。6、醛、醇的氧化例如：

維生素A在體內的氧化過程為：6、醛、醇的氧化(二)還原反應還原反應在藥物的生物轉化過程中，也相當重要，其作用僅次于氧化反應。作用：①可以使藥物代謝失活。②可以使前藥的藥理活性顯現(xiàn)出來。③可以使?jié)撍幍乃幮У靡愿玫陌l(fā)揮療效。④但是也有一部分藥物經(jīng)代謝后，會產(chǎn)生毒性代謝物。可以發(fā)生還原反應的基團：羰基、硝基、偶氮基、鹵代基等。(二)還原反應1)羰基化合物的還原反應:還原產(chǎn)物：生成相應的醇(醇可進一步發(fā)生氧化反應，最終生成羧酸)例如：含羰基的藥物—芬布芬芬布芬還原酶氧化反應連苯乙酸(二)還原反應2)硝基及偶氮化合物的還原反應:還原產(chǎn)物：生成相應的芳伯胺類或芳伯胺類衍生物。其反應的通式如下：偶氮類藥物的還原反應硝基類藥物的還原反應(二)還原反應3)鹵化物的脫鹵還原反應:鹵素原子：F、Cl、Br、I、At。F:電負性較強，很難脫去，一般不發(fā)生脫鹵還原反應。At:具有放射性，藥物中一般不含有砹元素。能夠發(fā)生脫鹵反應的主要有：Cl、Br、I。其反應的通式如下：例如：氟烷的脫鹵還原CF3CHBrCl→CF3CH3(三)水解反應水解反應是藥物代謝反應中較為的常見的一種藥物代謝反應。其反應的過程與體外水解反應相似。體內水解反應的影響因素，相對體外水解反應的影響因素，相對較少。主要的影響因素有：空間位阻、電效應、藥物水解酶的活性(濃度)等。速度：酯類>酰肼>酰胺(四)結合反應藥物在體內通過第一階段的氧化、還原、水解等轉化后，進入第二階段與內源性物質(如：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷光甘肽等)相結合，生成水溶性的、無藥理作用結合物，從尿或膽汁排出體外，這一過程成為：結合反應。(四)結合反應1)與葡萄糖醛酸的結合反應結合部位：藥物的羥基、羧基、氨基、巰基等官能團。產(chǎn)物：葡萄糖苷酸(極性增加，從而易于排出體外)例如：對乙酰胺基酚醚型葡萄糖苷酸甲基多巴甲基多巴硫酸酯(四)結合反應2)與硫酸基的結合反應硫酸基來源：3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸催化劑：磺基轉移酶結合部位：藥物的羥基、氨基、羥氨基等官能團產(chǎn)物：硫酸酯(毒性降低，極性增加，水溶性增加，從而易于排出體外)例如：甲基多巴(四)結合反應3)與氨基酸的結合反應氨基酸來源：體內的甘氨酸催化劑：在輔酶A的參與下先形成活化型酸結合部位：含有芳基烷酸、芳基羧酸或雜環(huán)羧酸的藥物產(chǎn)物：酰胺類結合物例如：異煙酸與甘氨酸可結合成酰胺。甘氨酸(四)結合反應4)與谷胱甘肽的結合反應谷胱甘肽：體內的谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸組成的三肽結合部位：藥物的氨基、巰基等活性基團產(chǎn)物：

親電子藥物的分子與谷胱甘肽結合后，在體內酶的作用下降解并?；?，形成硫醚氨酸類代謝物。例如：硝酸甘油與谷胱甘肽可結合成硫醚氨酸。(四)結合反應硝酸甘油谷胱甘肽硫醚氨酸(四)結合