第三十三章抗腫瘤藥演示文稿

第三十三章抗腫瘤藥演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有36頁\編輯于星期四優(yōu)選第三十三章抗腫瘤藥現(xiàn)在是2頁\一共有36頁\編輯于星期四細胞增殖周期細胞增殖周期：細胞從一次分裂結束到下一次分裂結束的時間，稱為細胞增殖周期

G1期S期G2期M期增殖細胞群：指正處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞，它們對腫瘤的生長、復發(fā)、播散和轉移起決定性作用。它們在全部腫瘤細胞中所占的比率稱為腫瘤的生長比率(GF)。GF值大，腫瘤生長快，對藥物較敏感；GF值小，腫瘤生長較慢，對藥物較不敏感。非增殖細胞群：G0期細胞/無增殖力細胞現(xiàn)在是3頁\一共有36頁\編輯于星期四現(xiàn)在是4頁\一共有36頁\編輯于星期四藥物對細胞增殖周期的影響

周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿周期非特異性藥物：對增殖細胞群的各期都有殺傷作用，有的對G0期細胞有作用。如烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（絲裂霉素）?，F(xiàn)在是5頁\一共有36頁\編輯于星期四抗腫瘤作用的生化機制1.干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡。2.直接影響DNA的結構與功能：通過破壞DNA

結構或抑制拓撲異構酶活性，影響DNA的復制和修復功能。3.干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物：

藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成。現(xiàn)在是6頁\一共有36頁\編輯于星期四4.干擾蛋白質合成與功能：

藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應。

藥物可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡

，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。

5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：現(xiàn)在是7頁\一共有36頁\編輯于星期四現(xiàn)在是8頁\一共有36頁\編輯于星期四分類：

按作用機制分類

干擾核酸生物合成的藥物：如抗代謝藥。破壞DNA結構和功能的藥物：如烷化劑、絲裂霉素、博來霉素。嵌入DNA中干擾轉錄RNA的藥物：如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。影響蛋白質合成的藥物：秋水仙堿、長春堿類等。影響體內(nèi)激素平衡的藥物：如雌激素、雄激素和腎上腺皮質激素等?，F(xiàn)在是9頁\一共有36頁\編輯于星期四

按化學結構及來源分類

①

烷化劑如氮芥、環(huán)磷酰胺等。②抗代謝物如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。③抗腫瘤抗生素如絲裂霉素、博來霉素、放線菌素等。④抗腫瘤植物藥如長春堿類、紫杉醇等⑤激素類如腎上腺皮質激素、雌激素、雄激素等。

現(xiàn)在是10頁\一共有36頁\編輯于星期四抗腫瘤藥物的不良反應共同毒性骨髓抑制：白細胞減少，用藥期間應定期檢查血象胃腸道反應：嚴重者出現(xiàn)胃腸出血免疫抑抑制：機體抵抗力降低，誘發(fā)感染其它：脫發(fā)、肝腎損害、閉經(jīng)、精子減少、致癌、致畸胎、局部剌激等。特異毒性：心肌損害、肺損害、神經(jīng)毒性、出血性膀胱炎現(xiàn)在是11頁\一共有36頁\編輯于星期四

烷化劑：化學活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，與細胞中具有親核作用物質形成共價鍵，特別是容易與鳥嘌呤殘基中7位上的氮形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA發(fā)生鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，干擾轉錄和復制；也使核苷酸發(fā)生配對錯誤，使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。烷化劑現(xiàn)在是12頁\一共有36頁\編輯于星期四現(xiàn)在是13頁\一共有36頁\編輯于星期四氮芥

chlormethine最早用于臨床的氮芥類藥物，化學性質活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質的-SH,蛋白質或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價鍵，完成烷基化過程。特點起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。現(xiàn)在是14頁\一共有36頁\編輯于星期四環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，環(huán)磷氮芥，癌得星）吸收口服吸收良好分布在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。代謝本身無活性，須在肝臟代謝，靠細胞色素P-450活化，轉變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導劑對此無影響。排泄原形及其代謝物由尿排出藥動學現(xiàn)在是15頁\一共有36頁\編輯于星期四現(xiàn)在是16頁\一共有36頁\編輯于星期四作用與作用機制環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結，干擾DNA合成，抑制癌細胞的生長繁殖。特點抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應用廣泛?，F(xiàn)在是17頁\一共有36頁\編輯于星期四臨床應用骨髓抑制出血性膀胱炎丙烯醛脫發(fā)、肝損害致畸、致突變對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞性白血病、蕈樣真菌病效果顯著，對卵巢癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、腦、頸、肺、前列腺等部位的惡性腫瘤也有效。不良反應現(xiàn)在是18頁\一共有36頁\編輯于星期四抗代謝藥抗代謝藥物結構與細胞生長繁殖所需的代謝物質如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，從而競爭性地抑制有關酶類，以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶、葉酸等的代謝；也可與核酸結合，取代正常的核甘酸，干擾DNA合成，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖，這類藥物主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物。現(xiàn)在是19頁\一共有36頁\編輯于星期四甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）競爭性地與二氫葉酸還原酶結合，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。主要作用于細胞周期S期。臨床應用于兒童急性淋巴性白血病療效較好，對絨膜癌也有較好療效。不良反應主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，血小板減少；胃腸道上皮毒性，表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血；腎毒性?，F(xiàn)在是20頁\一共有36頁\編輯于星期四巰嘌呤（6-MP）巰嘌呤在體內(nèi)受次黃嘌呤核苷焦磷酸酶催化變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸轉變腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。臨床上主要用于治療白血病。對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有一定療效。主要毒性為骨髓抑制。現(xiàn)在是21頁\一共有36頁\編輯于星期四氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）

氟尿嘧啶在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）,與胸苷酸合成酶的活性中心共價結合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。臨床對多數(shù)腫瘤有效，特別是對消化道癌和乳腺癌療效較好。不良反應主要為對骨髓和胃腸道的毒性。現(xiàn)在是22頁\一共有36頁\編輯于星期四阿糖胞苷（Ara-C）

在體內(nèi)先轉化為5‘-磷酸核苷酸，然后與核苷酸激酶反應形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。主要治療急性粒細胞性白細胞和單核細胞性白血病。不良反應為骨髓抑制?，F(xiàn)在是23頁\一共有36頁\編輯于星期四柔紅霉素多柔比星（阿霉素，ADM）作用機制：與DNA堿基對結合，阻止轉錄過程，抑制DNA復制和RNA合成，屬周期非特異性藥?？沽鲎V廣，作用強；治急性淋巴性白血病、急性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多種實體瘤有效。抑制骨髓，心臟毒性（心衰禁用）。三、抗腫瘤抗生素現(xiàn)在是24頁\一共有36頁\編輯于星期四博來霉素（BLM，國產(chǎn)為平陽霉素PYM）在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對處與DNA結合，使DNA斷裂，阻止DNA復制。主治鱗狀上皮癌（對頭頸部、肺部、皮膚、食管等部位的鱗狀上皮癌療效最明顯），也用于治惡性淋巴瘤和睪丸癌。骨髓抑制較輕為其優(yōu)點，可致肺炎樣病變或肺纖維化，用藥期進行肺部X線檢查，發(fā)現(xiàn)肺部損害，立即停藥?，F(xiàn)在是25頁\一共有36頁\編輯于星期四植物來源的抗腫瘤藥物通過與微管蛋白結合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止于M期，因此是M期細胞周期特異性藥物。大劑量長春新堿亦可殺傷S期細胞。長春堿與長春新堿之間無交叉耐藥性。長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。藥理作用現(xiàn)在是26頁\一共有36頁\編輯于星期四治療播散性非精原細胞睪丸癌長春堿與順鉑和博來霉素聯(lián)合應用，首選急性淋巴細胞性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤長春新堿。長春新堿與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。臨床應用現(xiàn)在是27頁\一共有36頁\編輯于星期四兩者區(qū)別長春堿的不良反應主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，長春新堿不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應用。長春新堿神經(jīng)毒性比長春堿嚴重，為限制劑量的主要因素?，F(xiàn)在是28頁\一共有36頁\編輯于星期四

紫杉醇paclitaxel是從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。現(xiàn)在是29頁\一共有36頁\編輯于星期四藥理作用與細胞中微管蛋白結合，促使細胞中微管雙聚體裝配成微管，抑制微管解聚化而使之穩(wěn)定，凍結在多聚狀態(tài)，從而抑制細胞中諸如運動和分泌等依賴微管蛋白的過程，阻斷細胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期，與長春堿作用不同，并不導致微管解聚。激活巨噬細胞起殺滅腫瘤的作用當其與γ-干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。現(xiàn)在是30頁\一共有36頁\編輯于星期四

臨床應用治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。對黑色素瘤、結腸癌和HIV引起的卡波濟肉瘤亦有效?，F(xiàn)在是31頁\一共有36頁\編輯于星期四水解形成的帶正電的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+與鳥嘌呤上7位上的N和6位上的O交叉連接，也與胞嘧啶和腺嘌呤結合，抑制DNA復制和轉錄，DNA斷裂和錯碼，抑制細胞有絲分裂?？拱┳V廣治療轉移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸癌最有效藥物之一順鉑、卡鉑Cisplatin鉑類配合物現(xiàn)在是32頁\一共有36頁\編輯于星期四STRUCTURALCHANGESINDNA:

Cisplatin-DNAAdductsJamiesonandLippard,ChemRev,99,2467(1999);Coste,etal,NucAcidsRes,27,1837(1999).1,2-IntrastrandCross-Link1,2-InterstrandCross-Link現(xiàn)在是33頁\一共有36頁\編輯于星期四乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應激素失調(diào)有關。治療用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應。缺點激素作用廣泛，副作用較多，選用時需特別注意。