章抗生素公開課課件

第11章抗生素

(antibiotics)1本章學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.了解β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯素類抗生素藥物研究進(jìn)展；2.掌握β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯素類抗生素典型藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、鑒別及含量測定。2本章主要內(nèi)容：第一節(jié)概述第二節(jié)β–內(nèi)酰胺類抗生素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素3二、作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成（β-內(nèi)酰胺類、磷霉素、萬古霉素。）損傷細(xì)菌細(xì)胞膜（兩性霉素B、粘菌素、氨基糖苷類。）抑制細(xì)菌DNA合成（利福平。）抑制細(xì)菌RNA合成（放線菌素。）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氯霉素類。）5三、應(yīng)用抗細(xì)菌感染治療腫瘤抗病原蟲免疫抑制劑刺激植物生長6四、來源多數(shù)：生物發(fā)酵(選種,發(fā)酵,提取,分離和精制)少數(shù)：半合成或全合成（對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造）降低毒性減少耐藥性改善生物利用度擴(kuò)大抗菌譜提高治療效果71.β-內(nèi)酰胺抗生素的分類：

基本母核有以下幾類：一、基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制第二節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素(β-Lactamantibiotics)9青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類青霉烯(Penem)

碳青霉烯單環(huán)的β-內(nèi)酰胺β-內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)：102.β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)①

分子內(nèi)有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的第三碳原子與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。②

除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。③

所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-為碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。113.β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理13細(xì)胞壁生物合成示意圖14抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：

線型高聚物在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁，β-內(nèi)酰胺抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。競爭性與酶活性中心進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，構(gòu)成不可逆的抑制154.β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制17（1）產(chǎn)生水解酶：-內(nèi)酰胺酶

最常見的機(jī)制

金葡菌、大腸桿菌

青霉素酶

青霉素綠膿桿菌

-內(nèi)酰胺酶（2）酶與藥物牢固結(jié)合

牽制機(jī)制

廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶

2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合

頭孢菌素+結(jié)合18（3）靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP質(zhì)變：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2

高度耐藥

PBP量變：增加低、中度耐藥（4）胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類OmpF外膜孔道蛋白進(jìn)入菌體大腸桿菌OmpF丟失耐藥（5）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥（6）增強(qiáng)藥物外排突變1921結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸β-內(nèi)酰胺環(huán)并噻唑環(huán)，C6-sidechain和C2-COOHB:

β-內(nèi)酰胺環(huán)A:四氫噻唑酰胺側(cè)鏈二、青霉素類2134重點(diǎn)記編號22（一）天然青霉素*（1）有三個(gè)手性碳原子（2S,5R,6R）；（2）兩個(gè)環(huán)的張力較大；（3）β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基和N的孤對電子不能共軛。1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)青霉素鈉(BenzylpenicilinSodium)(PG)——第一個(gè)用于臨床的抗生素2S5R6R23（4）在堿性條件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，它加熱失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞進(jìn)一步分解成青霉胺和青霉醛；（5）本品不能口服，需做成鈉鹽或鉀鹽的粉針劑注射使用。25

主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。但對某些病人會引起過敏反應(yīng)3、臨床用途

26（1）耐酸青霉素：在側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基上的電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移PV可口服1、對C6側(cè)鏈進(jìn)行改造PG29本品耐酸，口服后不被破壞，吸收率為60％，其吸收不受胃中食物的影響?？诜?.5～1小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。在血漿中與血漿蛋白結(jié)合率較高。56％經(jīng)肝代謝失活，20％～40％經(jīng)腎排泄，t1/2為1小時(shí)。30非奈西林(Phenethicillin)丙匹西林（Propicillin）阿度西林（Azidocillin）31（2）耐酶青霉素：在側(cè)鏈引入較大體積的基團(tuán)，阻止化合物與酶活性中心結(jié)合，使對藥物的酶的穩(wěn)定性增加。甲氧西林（meticillin）第一個(gè)用于臨床的耐酶青霉素；但不能口服；活性較低；抗菌作用不及青霉素。32苯唑西林（Oxacillin）本品能耐酸、耐酶、可口服；抗菌作用比較強(qiáng)；33苯唑西林用途：作用機(jī)制同青霉素；本品不為金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶所破壞，對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌有效，對不產(chǎn)酶菌株的抗菌作用不如青霉素G。用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染，對中樞感染一般不適用。34（3）廣譜青霉素：在側(cè)鏈引入親水性的基團(tuán)(如：NH2,-COOH,磺酸基)，擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效。阿莫西林(Amoxicillin)對羥基苯甘氨酸R構(gòu)型的左旋體35阿莫西林性質(zhì)：

A.本品微溶于水，顯酸堿兩性；B.本品水溶液在pH=6時(shí)比較穩(wěn)定，但在一定條件下會發(fā)生青霉素的各種降解反應(yīng)，也會發(fā)生聚合反應(yīng)；C.在酸性條件下穩(wěn)定，可口服，胃腸道吸收率達(dá)90。36對綠膿桿菌和變形桿菌的作用較強(qiáng)372、C6-α-H引入甲氧基本品為耐β-內(nèi)酰胺酶的半合成青霉素；對革蘭陰性菌有高度抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對腸桿菌屬細(xì)菌、溶血性鏈球菌等抗菌活性好。383、C2-COOH成酯，成為前藥口服完全吸收39（三）青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系*四元環(huán)駢五元環(huán)是活性必需，骨架上存在三個(gè)手性中心C2-COOH是必需基團(tuán)，可進(jìn)行成酯修飾，醇失活6-位側(cè)鏈的各種基團(tuán)的引入可解決PG的抗菌譜、不耐酶和不耐酸等問題C6-α-H的取代活性降低，換成-OMe,具有耐酶特點(diǎn)40原料：6-APA縮合方法：酰氯法；酸酐法；DDC法（四）半合成青霉素的方法--自學(xué)41頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：比青霉素類穩(wěn)定（1）四元環(huán)并六元環(huán)，環(huán)張力比青霉素?。?）六元環(huán)中C2-C3的雙鍵與N1的未共用電子對共軛三、頭孢菌素類(Cephalosporins)421、容易失活（一）天然頭孢菌素（1）C3位的乙酰氧基容易離去，內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳易接受親核試劑開環(huán)失活；頭孢菌素C3124576843（2）C3位的乙酰氧基水解形成羥基，與C2羧基成內(nèi)酯，無活性。羥基內(nèi)酯442、優(yōu)點(diǎn)過敏反應(yīng)發(fā)生率低，與青霉素很少交叉過敏。穩(wěn)定，毒性小，耐酸，耐酶3、缺點(diǎn)抗菌譜窄，制菌力差45IV、影響效力和改變藥物動力學(xué)I、抗菌譜決定基團(tuán)II、可以耐酶III、增加抗菌效力（二）半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造1238764546（1）7-位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)，如苯環(huán)、噻酚、含氮雜環(huán)，并同時(shí)在3-位上引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌效力。如第一代藥物頭孢噻啶(Cefaloridine)1、對I

部位進(jìn)行改造影響效力抗菌譜3747作用與用途：但對革蘭陽性菌的作用較強(qiáng)，對大腸桿菌的作用亦較強(qiáng)主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、泌尿道感染、膽道感染、胸腔腹腔感染，也可用于腦膜炎、敗血癥、胸膜炎。注射后血中濃度較頭孢噻吩高，排泄亦較慢。48頭孢噻酚(Cefalothin)

頭孢噻吩基本與頭孢噻啶相似；

對革蘭氏陽性菌的抗菌能力強(qiáng)，對革蘭氏陰性菌的抵抗力弱。49（2）7-位側(cè)鏈引入氨基，羧基，磺酸基，可以擴(kuò)大抗菌譜。如果同時(shí)改變3-位，如甲基，氯原子等，不僅

改善口服吸收，也有利于擴(kuò)大抗菌譜，對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。頭孢氨芐(Cefalexin)先鋒霉素4，頭孢力新(6R,7R)用于呼吸道，泌尿道，皮膚和軟組織，生殖器官等部位的治療。50

C3側(cè)鏈易代謝成去乙酰氧基代謝物，失活。因此換成甲基，才得到前者口服給藥頭孢克洛(Cefaclor)51（3）氨基噻唑側(cè)鏈的引入，提高了藥物對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，也擴(kuò)大了抗菌譜，屬于第三代頭孢噻肟鈉(Cefotaxime)順式的甲氧肟基wo2-氨基噻唑52性質(zhì)：結(jié)構(gòu)中順式構(gòu)型的甲氧肟基，在光照下變成反式trans，活性下降，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下轉(zhuǎn)化速度非?？?，需避光保存，臨用前加注射水溶解后立即使用臨床應(yīng)用：對革蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌也有強(qiáng)抑制作用。主要用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染532、對IV進(jìn)行改造（1）7位不變，3位取代基不同，增強(qiáng)了抗菌活性頭孢曲松(Ceftriaxone)54頭孢甲肟(Cefmenoxime)（2）第四代頭孢大多數(shù)在3-位帶正電荷的季胺基團(tuán)，有較強(qiáng)的抗菌活性頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢吡肟(Cefepime)553、2-COOH作前體藥物修飾，延長藥物作用時(shí)間頭孢他美酯(CefetamentPivoxil)——第三代口服頭孢類4、對II

進(jìn)行改造，7-α-OMe的引入,可以耐酶5、對III改造頭孢西丁(Cefoxitin)利用電子等排原理，5-S更換成氧或碳，得氧頭孢和碳頭孢菌素類。具備廣譜和耐酶作用56拉氧頭孢(Latamoxef)第一個(gè)用于臨床的氧頭孢烯類臨床用于治療敗血病、腦膜炎、肺炎、腹膜炎等57母核：去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA）PG擴(kuò)環(huán)得到的（三）頭孢菌素的半合成方法58THEEND!59第三節(jié)氨基糖苷類

(AminoglycosideAntibiotics)鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等性質(zhì)：1、呈堿性，多為極性化合物，水溶性較高，口服給藥很難吸收，須注射給藥2、絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，對腎產(chǎn)生毒性，還會損害第八對顱腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，對兒童毒性更大60一、鏈霉素(Streptomycin)1、結(jié)構(gòu)：由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成2、臨床應(yīng)用主要用于抗結(jié)核病；但缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有損害，對腎也有毒性61二、卡那霉素(Kanamycin)1、卡那霉素A的結(jié)構(gòu)：兩分子的氨基去氧-D-葡萄糖與脫氧鏈霉胺縮合形成的苷2、臨床應(yīng)用對革蘭氏陰性菌、陽性菌和結(jié)核桿菌都有效。臨床上用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等623、結(jié)構(gòu)改造將氨基羥丁?；鶄?cè)鏈引入卡那霉素A分子的鏈霉胺部分阿米卡星(Amikacin)不僅對卡那霉素敏感菌有效,而且產(chǎn)生耐藥性，對綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌也有效，對上述細(xì)菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶也穩(wěn)定。毒性小，注射給藥63三、慶大霉素(Gentamicin)1、結(jié)構(gòu)由脫氧鏈霉胺、紫素胺和3-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺縮合形成的苷2、臨床應(yīng)用主要用于銅綠假單胞菌或某些耐藥革蘭陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等64THEEND!65第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics結(jié)構(gòu)特征：含有十四元或十六元的大環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)代表藥物：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素化學(xué)特點(diǎn)：無色堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑，可與酸成鹽溶于水?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下發(fā)生苷鍵的水解，遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂66一、紅霉素(Erythromycin)克拉定糖脫氧氨基糖內(nèi)酯苷5個(gè)羥基67（一）性質(zhì)1、在酸性條件下，本品不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合反應(yīng)而失活2、水溶性較小，只能口服（二）臨床應(yīng)用對革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌也有效，但對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌無活性。是耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物68