化學(xué)藥物合成

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藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)

王瑞孫鐵民

沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室

2023年9月

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前言

藥物化學(xué)試驗(yàn)是依據(jù)藥物化學(xué)教學(xué)大綱的要求編定，目的是通過試驗(yàn)加深理解藥物化學(xué)的基本理論和基本知識，把握合成藥物的基本方法；把握對藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的基本方法，了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用；進(jìn)一步穩(wěn)定有機(jī)化學(xué)試驗(yàn)的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的作風(fēng)，實(shí)事求是，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作習(xí)慣。

在教學(xué)過程中，根據(jù)不同題目，對學(xué)生有不同的要求?；疽笫钦n前作好預(yù)習(xí)，查閱有關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，了解試驗(yàn)的基本原理和方法，課后認(rèn)真書寫試驗(yàn)報(bào)告。

本試驗(yàn)教材是藥化教研室教學(xué)經(jīng)驗(yàn)的集體總結(jié)，限于水平，難免有誤，我們要在使用過程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，收集反映，以便進(jìn)一步修正提高。

2023年9月

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目錄

試驗(yàn)一阿司匹林的合成…………1試驗(yàn)二撲炎痛的合成……………3試驗(yàn)三水楊酰苯胺的合成………6試驗(yàn)四阿司匹林鋁的合成………9試驗(yàn)五苯妥英鋅的合成…………12試驗(yàn)六苯妥英鈉的合成…………15試驗(yàn)七苯佐卡因的合成…………18試驗(yàn)八磺胺嘧啶鋅和磺胺嘧啶銀的合成………22試驗(yàn)九琥珀酸喘通的合成………24試驗(yàn)十磺胺醋酰鈉的合成………26試驗(yàn)十一巴比妥的合成……….30試驗(yàn)十二鹽酸普魯卡因的合成…………………34試驗(yàn)十三鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性試驗(yàn)……………38試驗(yàn)十四對氨基水楊酸鈉穩(wěn)定性試驗(yàn)…………41試驗(yàn)十五二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成………43試驗(yàn)十六氯霉素的合成……….45試驗(yàn)十七氟哌酸的合成……….55試驗(yàn)十八地巴唑的合成……….65試驗(yàn)十九亞胺-154的合成的合成…………….68附錄重要的試驗(yàn)方法……………70

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試驗(yàn)一阿司匹林（Aspirin）的合成

一、目的要求

1.把握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2.熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。

二、試驗(yàn)原理

阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及風(fēng)濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進(jìn)一步擴(kuò)大到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

OCOCH3

COOH

阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路線如下：

OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

三、試驗(yàn)方法

（一）酯化

在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100mL三頸瓶中，依次參與水楊酸10g，醋酐14mL，濃硫酸5滴。開動攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升至70℃時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30min。中止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入150mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀

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乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制

將所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，參與30mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，參與活性碳回流脫色10min，趁熱抽濾。將濾液漸漸傾入75mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下枯燥（枯燥時(shí)溫度不超過60℃為宜），測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（三）水楊酸限量檢查

取阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成50mL溶液。馬上參與1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30秒內(nèi)顯色，與對于照液比較，不得更深（0.1%）。

對照液的制備：縝密稱取水楊酸0.1g，加少量水溶解后，參與1mL冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000mL溶液，搖勻?？b密吸取1mL，參與1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻。

稀硫酸鐵銨溶液的制備：取鹽酸（1mol/L）1mL，硫酸鐵銨指示液2mL，加冷水適量，制成1000mL溶液，搖勻。（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。思考題：

1.向反應(yīng)液中參與少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么？

2.本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？

3.阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？

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試驗(yàn)二撲炎痛（Benorylate）的合成

一、目的要求

1.通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的本卷須知。

2.通過本試驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3.通過本試驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。

二、試驗(yàn)原理

撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成，它既保存了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

OCOCH3COONHCOCH

撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路線如下：

COOHNCOClOCOCH3ONaNaOHNHCOCH3ONaNHCOCH3OCOCH3COONHCOCH+OCOCH3OHSOCl2+HCl+SO2COCl+OCOCH3NHCOCH3

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三、試驗(yàn)方法

（一）乙酰水楊酰氯的制備

在枯燥的100mL圓底燒瓶中，依次參與吡啶2滴，阿司匹林10g，氯化亞砜5.5mL，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣枯燥管，枯燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上漸漸加熱至70℃（約10~15min），維持油浴溫度在70±2℃反應(yīng)70min，冷卻，參與無水丙酮10mL，將反應(yīng)液傾入枯燥的100mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。

（二）撲炎痛的制備

在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，參與撲熱息痛10g，水50mL。冰水浴冷至10℃左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在8~12℃之間，在猛烈攪拌下，漸漸滴加上次試驗(yàn)制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH≥10，控制溫度在8~12℃之間繼續(xù)攪拌反應(yīng)60min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計(jì)算收率。。（三）精制

取粗品5g置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，參與10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，枯燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。

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解釋：

1.二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格低廉而且沸點(diǎn)低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需枯燥；加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60℃枯燥4h。吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。

2.撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。

思考題：

1.乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？

2.撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化，而不直接酯化？

3.通過本試驗(yàn)說明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。

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試驗(yàn)三水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成

一、目的要求

1.了解對藥物結(jié)構(gòu)的修飾方法。2.把握酚酯化和酰胺化的反應(yīng)原理。

二、試驗(yàn)原理

水楊酰苯胺為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動性風(fēng)濕癥，作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小。水楊酰苯胺化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

CONHOH

水楊酰苯胺為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于堿性溶液。mp.135.8~136.2℃。

合成路線如下：

OHCOOHOHPCl3OHCOO+OHCOONH2CONHOH+

三、試驗(yàn)方法

（一）水楊酸苯酯的制備

在枯燥的100mL三頸瓶中安裝攪拌器、溫度計(jì)和球形冷凝器，依次參與苯酚5g，水楊酸7g，油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在140±2℃之間，通過滴液漏斗緩緩參與三氯化磷2mL此時(shí)有氯化氫氣體產(chǎn)

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生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進(jìn)水槽中，三氯化磷加畢，維持油浴溫度在140±2℃之間，反應(yīng)2h，趁熱攪拌下傾入50mL水（50℃）中，于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過濾、水洗，得粗品。（二）水楊酰苯胺的制備

將上步制得的水楊酸苯酯，投入25mL圓底燒瓶，油浴加熱至120℃，使熔融，不時(shí)搖動圓底燒瓶，并在此溫度維持5min左右，然后按1g水楊酸苯酯加0.45mL苯胺的比例，參與苯胺，安裝回流冷凝器，加熱至160±5℃，反應(yīng)2h，溫度稍降后，趁熱傾入30mL85%乙醇中，置冰水浴中攪拌，直至結(jié)晶析出，過濾，用85%乙醇洗兩次，枯燥，得粗品。（三）精制

取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加4倍量的（W/V）的95%乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脫色10min，趁熱過濾，冷卻、過濾。用少量乙醇洗兩次（母液回收）?？菰锏帽酒?。測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋：

1.本試驗(yàn)采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺?；皇侵苯佑盟畻钏狨；?。這是由于，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原子強(qiáng)，一般可用羧酸或羧酸酯為?；瘎?，而酯基中則以苯酯最活潑，且避免了羧酸與氨基物成鹽的問題，因此羧酸酯類作為?；瘎┏１粦?yīng)用。

2.產(chǎn)品精制需加少量EDTA，由于酚羥基易受金屬離子催化氧化，使產(chǎn)品帶有顏色。參與EDTA的目的是絡(luò)合掉金屬離子，防止產(chǎn)品氧化著色。

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思考題：

1.水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？

2.產(chǎn)品精制時(shí)，為什么要在60℃使之溶解？脫色時(shí)為什么要參與少量EDTA？

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試驗(yàn)四阿司匹林鋁

（AluminumAcetylicylate）的合成

一、目的要求

1.了解藥物結(jié)構(gòu)修飾方法。2.把握減壓蒸餾的基本操作

二、試驗(yàn)原理

阿司匹林臨床應(yīng)用極為廣泛，但在大劑量口服時(shí)，對胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。為戰(zhàn)勝這一缺點(diǎn)，常做成鹽、酯和酰胺。阿司匹林鋁既是其中之一，它的療效和阿司匹林相近，但對胃粘膜刺激性較小。阿司匹林鋁化學(xué)名為羥基雙（乙酰水楊酸）鋁，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

OHCOOAlOOCCH3OCOOCOCH3

阿司匹林鋁為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水和有機(jī)溶劑，溶于氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時(shí)分解。

合成路線如下：

OHCOOHCOOAlOOC2OCOCH3+Al[OCH(CH3)2]3CH3OCOOCOCH3

三、試驗(yàn)方法

（一）異丙醇鋁的制備

稱取1.8g鋁片，剪細(xì)，置100mL圓底燒瓶中，參與少許二氯化汞，異丙醇20mL，裝好回流冷凝器及枯燥管，油浴加熱至沸騰，從冷凝器

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上口參與四氯化碳2滴，維持油浴溫度120℃左右，加熱回流至鋁片全部消失（約1.5~2h），溶液呈黑灰色，改為減壓蒸餾裝置。水泵減壓回收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁（142~150℃/25mmHg）。得透明油狀物或白色臘狀物。計(jì)算收率。（二）阿司匹林羥基鋁的制備

稱取異丙醇鋁6.8g，置100mL三頸瓶中，加異丙醇14mL，開動攪拌，于油浴中加熱至45℃（內(nèi)溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下參與阿司匹林12g，幾分鐘后溶液呈透明，控制反應(yīng)溫度55~57℃（不要超過60℃），攪拌30min，冷卻至30℃，攪拌下參與40mL異丙醇和水的混合液（37mL異丙醇和3mL水），形成大量白色沉淀，再于30℃下攪拌30min，抽濾，用異丙醇10mL洗一次，枯燥得白色粉末狀產(chǎn)品。計(jì)算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋：

1.參與的二氯化汞的量以直徑為1mm大小的顆粒為宜，大反而反應(yīng)慢。

2.參與異丙醇和水的混合掖進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，由于阿司匹林分子中的乙酰氧基和鋁原子呈絡(luò)合狀態(tài)，故在本試驗(yàn)條件下，乙?；粫庀聛?。

OCOCCH3OOHAlOOCCH3OCOO

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3.鋁片應(yīng)剪成細(xì)絲，要剪成修長狀，長短均勻，如有少量鋁絲不溶，也應(yīng)水泵減壓蒸出異丙醇，不影響產(chǎn)量。

思考題：

1.試述減壓蒸餾的操作要點(diǎn)。2.試述常用藥物成鹽方法及意義。

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試驗(yàn)五苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成

一、目的要求

1.學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。2.把握用三氯化鐵氧化的試驗(yàn)方法。

二、試驗(yàn)原理

苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

HNONO2Zn

苯妥英鋅為白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

合成路線如下：

CCHOOH[O]CCOOHNONaNOHNOHNOHNONO2CCOO+NH2NH2CONaOHHClNH3.H2OZnSO4Zn

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三、試驗(yàn)方法

（一）聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有球形冷凝器的250mL圓底燒瓶中，依次參與FeCl3.6H2O14g，冰醋酸15mL，水6mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5min。稍冷，參與安眠香2.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得粗品，測熔點(diǎn)，mp.88~90℃，計(jì)算收率。（二）苯妥英的制備

在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次參與聯(lián)苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氫氧化鈉6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng)30min，然后參與沸水60mL，活性碳0.3g，煮沸脫色10min，放冷過濾。濾液用10%鹽酸調(diào)pH6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得粗品，計(jì)算收率。（三）苯妥英鋅的制備

將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，參與氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋：

1.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，直火加熱至中沸，通過測其熔點(diǎn)控制質(zhì)量。2.苯妥英鋅的分解點(diǎn)較高，測時(shí)應(yīng)注意觀測。

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思考題：

1.試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。

2.為何不利用其次步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？

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試驗(yàn)六苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成

一、目的要求

1.學(xué)習(xí)安眠香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用氰化鈉及維生素B1為催化劑進(jìn)行反應(yīng)的試驗(yàn)方法。

2.了解劇毒藥氰化鈉的使用規(guī)則。

二、試驗(yàn)原理

苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

HNONaNO

苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。

合成路線如下：

CHO催化劑CCHOOHCCOONH2NH2NaOH[O]CCOOHNONaNO2+CO

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三、試驗(yàn)方法

（一）安眠香的制備

A法：在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，依次投入苯甲醛12mL，乙醇20mL。用20%NaOH調(diào)至pH8，防備參與氰化鈉0.3g，開動攪拌，在水浴上加熱回流1.5h。反應(yīng)完畢，充分冷卻，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗，枯燥，得安眠香粗品。

B法：于錐形瓶內(nèi)參與VB12.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不時(shí)搖動，待VB1溶解，參與2NNaOH7.5mL，充分搖動，參與新蒸餾的苯甲醛7.5mL，放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安眠香粗品。

（二）聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入安眠香6g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mL。開動攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至110℃~120℃，反應(yīng)2h（反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化氮?dú)怏w，可從冷凝器頂端裝一導(dǎo)管，將其通入水池中排出）。反應(yīng)畢，在攪拌下，將反應(yīng)液傾入40mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得粗品。（三）苯妥英的制備

在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯甲醛4g，脲素1.4g，20%NaOH12mL，50%乙醇20mL，開動攪拌，直火加熱，回流反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到120mL沸水中，參與活性碳，煮沸10min，放冷，抽濾。濾液用10%鹽酸調(diào)至pH6，放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成鹽與精制

將苯妥英粗品置100mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例參與水，水浴加熱至40℃，參與20%NaOH至全溶，加活性碳少許，在攪拌下加熱5min，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾，

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少量冰水洗滌，枯燥得苯妥英鈉，稱重，計(jì)算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋；

1.氰化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守以下規(guī)則：①使用時(shí)必需戴好口罩、手套，若手上有傷口，應(yīng)預(yù)先用膠布貼好。②稱量和投料時(shí)，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氰化鈉的容器、稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。③投入氰化鈉前，一定要用20%NaOH調(diào)至pH8，pH低，可產(chǎn)生劇毒的氰化氫氣體（氰化氫為無色氣體，空氣中最高允許量為10ppm）。

2.硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮?dú)怏w，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應(yīng)溫度，以防止反應(yīng)猛烈，大量氧化氮?dú)怏w逸出。

3.制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比例加水。思考題：

1.試述NaCN及VB1在安眠香縮合反應(yīng)中的作用（催化機(jī)理）。2.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，反應(yīng)溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么不用硝酸，而用稀硝酸？

3.本品精制的原理是什么？

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試驗(yàn)七苯佐卡因（Benzocaine）的合成

一、目的要求

1.通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。2.把握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。

二、試驗(yàn)原理

苯佐卡由于局部麻醉藥，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

COOC2H5

苯佐卡由于白色結(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，極微溶于水。

合成路線如下：

CH3+NaCrO+HSO22724NO2COOHNO2H2SO4COOC2H5COOHNH2+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2O+C2H5OHNO2COOC2H5+H2ONO2COOC2H5+Fe+H2ONO2NH2+Fe3O4

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三、試驗(yàn)方法

（一）對硝基苯甲酸的制備（氧化）

在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250mL三頸瓶中，參與重鉻酸鈉（含兩個(gè)結(jié)晶水）23.6g，水50mL，開動攪拌，待重鉻酸鈉溶解后，參與對硝基甲苯8g，用滴液漏斗滴加32mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應(yīng)液微沸60-90min（反應(yīng)中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應(yīng)液傾入80mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移到燒杯中，參與5%硫酸35mL，在沸水浴上加熱10min，并不時(shí)攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?%氫氧化鈉溶液70mL中，在50℃左右抽濾，濾液參與活性碳0.5g脫色（5~10min），趁熱抽濾。冷卻，在充分?jǐn)嚢柘?，將濾液漸漸倒入15%硫酸50mL中，抽濾，洗滌，枯燥得本品，計(jì)算收率。

（二）對硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）

在枯燥的100mL圓底瓶中參與對硝基苯甲酸6g，無水乙醇24mL，逐漸參與濃硫酸2mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣枯燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80min（油浴溫度控制在100~120℃）；稍冷，將反應(yīng)液傾入到100mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細(xì)，參與5%碳酸鈉溶液10mL（由0.5g碳酸鈉和10mL水配成），研磨5min，測pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，枯燥，計(jì)算收率。

（三）對氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）

A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250mL三頸瓶中，參與35mL水，2.5mL冰醋酸和已經(jīng)處理過的鐵粉8.6g，開動攪拌，加熱至95~98℃反應(yīng)5min，稍冷，參與對硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL，在猛烈攪拌下，回流反應(yīng)90min。稍冷，在攪拌下，分次參與溫?zé)岬奶妓徕c飽和溶液（由碳酸鈉3g和水30mL配成），攪拌片刻，馬上抽濾（布

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氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，枯燥得粗品。

B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100mL三頸瓶中，參與水25mL，氯化銨0.7g，鐵粉4.3g，直火加熱至微沸，活化5min。稍冷，漸漸參與對硝基苯甲酸乙酯5g，充分猛烈攪拌，回流反應(yīng)90min。待反應(yīng)液冷至40℃左右，參與少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH7~8，參與30mL氯仿，攪拌3~5min，抽濾；用10mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液，傾入100mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5%鹽酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化鈉調(diào)至pH8，析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計(jì)算收率。（四）精制

將粗品置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，參與10~15倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，枯燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。

（五）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋：

1.氧化反應(yīng)一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在50℃左右，若溫度過低，對硝基苯甲酸鈉會析出而被濾去。

2.酯化反應(yīng)須在無水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率將降低。無水操作的要點(diǎn)是：原料枯燥無水；所用儀器、量具枯燥無水；反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。

3.對硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對硝基苯甲酸均溶于乙醇，

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但均不溶于水。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對硝基苯甲酸乙酯及對硝基苯甲酸便會析出。這種分開產(chǎn)物的方法稱為稀釋法。

4.還原反應(yīng)中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必需將其攪拌起來，才能使反應(yīng)順利進(jìn)行，故充分猛烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。A法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱取鐵粉10g置于燒杯中，參與2%鹽酸25mL，在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH5~6，烘干，備用。思考題：

1.氧化反應(yīng)完畢，將對硝基苯甲酸從混合物中分開出來的原理是什么？

2.酯化反應(yīng)為什么需要無水操作？3.鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？

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試驗(yàn)八磺胺嘧啶鋅(Sulfadiazine-Zn)與磺胺嘧啶銀（Sulfadiazine-Ag）的合成

一、目的要求：

了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。

二、試驗(yàn)原理

磺胺嘧啶銀為應(yīng)用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對綠膿桿菌有強(qiáng)的抑制作用，其特點(diǎn)是保持了磺胺嘧啶與硝酸銀二者的抗菌作用。出用于治療燒傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面枯燥，結(jié)痂，促進(jìn)愈合。但磺胺嘧啶銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺嘧啶鋅，以代替磺胺嘧啶銀。其化學(xué)名分別為2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶銀（SD-Ag）、2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶鋅（SD-Zn），化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為：

NH2SO2NAgNH2SO2NNNH2SO2NZnNNNNN

磺胺嘧啶銀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶?；前粪奏や\為白色或類白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。

合成路線如下：

NH2SO2NHNN+NH3.H2ONH2SO2NNNNNNNNN+H2ONH4AgNO3NH2SO2NNNZnSO4NH2SO2NAgNH4NH2SO2NZnNH2SO2N

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三、試驗(yàn)方法

（一）磺胺嘧啶銀的制備

取磺胺嘧啶5g，置50mL燒杯中，參與10%氨水20mL溶解。再稱取AgNO33.4g置50mL燒杯中，加10mL氨水溶解，攪拌下，將AgNO3-氨水溶液傾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾，用蒸餾水洗至無Ag+反應(yīng)，得本品?？菰?，計(jì)算收率。（二）磺胺嘧啶鋅的制備

取磺胺嘧啶5g，置100mL燒杯中，參與稀氨水（4mL濃氨水參與25mL水）,如有不溶的磺胺嘧啶，在補(bǔ)加少量濃氨水（約1mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另稱取硫酸鋅3g，溶于25mL水中，在攪拌下傾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5min，過濾，用蒸餾水洗至無硫酸根離子反應(yīng)（用0.1M氯化鋇溶液檢查），枯燥，稱重，計(jì)算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋：

合成磺胺嘧啶銀時(shí)，所有儀器均需用蒸餾水洗凈。思考題：

1.SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成銨鹽？2.比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應(yīng)用方面的優(yōu)缺點(diǎn)。

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試驗(yàn)九琥珀酸喘通（ClorprenalineSuccinate）的合成

一、目的要求

了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。

二、試驗(yàn)原理

止喘藥喘通為β2-受體興奮劑，對游離組織胺、乙酰膽堿等神經(jīng)化學(xué)介質(zhì)引起的支氣管痙攣有良好的緩解作用，但能使一些患者出現(xiàn)心悸、手顫等病癥。鹽酸喘通體內(nèi)代謝快，12小時(shí)即從尿排除80-90%。為了戰(zhàn)勝以上副作用并使藥效緩和而持久，依據(jù)文獻(xiàn)關(guān)于琥珀酸有平喘作用的報(bào)導(dǎo)，將鹽酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化學(xué)名為1-（鄰氯苯基）-2-異丙胺基乙醇丁二酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

ClCH3CHCH2NH2CHOHCH32COOH.(CH2)2COOH

琥珀酸喘通為無色透明的菱形結(jié)晶。無臭，味微苦。極易溶于水，易溶于乙醇，難溶于乙醚、丙酮。mp.171.5℃~173℃。

合成路線如下：

Cl2OHClCH3CHCH2NH2CHCH3COONa.HCl+(CH2)2COONaCOOHCH3CHCH2NH2CHOHCH32.(CH2)2COOH+NaCl

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三、試驗(yàn)方法

（一）琥珀酸喘通的制備

稱取鹽酸喘通4.5g，溶于5~7mL水中，置水浴中溫?zé)?，制成飽和溶液。另稱取琥珀酸鈉4.9g溶于5mL水中，制成飽和溶液。然后，在不斷攪拌下，將鹽酸喘通溶液參與琥珀酸鈉溶液中，漸漸析出琥珀酸喘通鹽結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用10mL水分兩次迅速洗滌，枯燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（二）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋：

鹽酸喘通、琥珀酸喘通極易溶于水，故反應(yīng)中要嚴(yán)格控制用水量。思考題：

琥珀酸喘通結(jié)晶為什么要用水迅速洗滌？不洗是否可以？

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試驗(yàn)十磺胺醋酰鈉（SulfacetamideSodium）的合成

一、目的要求

1.通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件純化產(chǎn)品的方法。

2.加深對磺胺類藥物一般理化性質(zhì)的認(rèn)識。

二、試驗(yàn)原理

磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化學(xué)名為N-[（4-氨基苯基）-磺?；鵠-乙酰胺鈉-水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

NH2.H2OSO2NCOCH3Na

磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。

合成路線如下：

NH2NH2+(CH3CO)2OSO2NH2NaOHpH12-13SO2NCOCH3NaNH2HClpH4-5NH2NaOHpH7-8SO2NCOCH3NaSO2NHCOCH3

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拌下漸漸蒸去乙醇，至常壓不易蒸出時(shí)，再減壓蒸餾盡。殘?jiān)?0mL水溶解，傾入盛有18mL稀鹽酸（鹽酸：水=1：1）的250mL燒杯中，調(diào)pH3~4之間，析出結(jié)晶，抽濾，得粗品。（五）精制

粗品稱重，置于150mL錐形瓶中，用水（16mL/g）加熱使溶，參與活性碳少許，脫色15min趁熱抽濾，濾液冷至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，水洗，烘干，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（六）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。解釋；

1.本試驗(yàn)中所用儀器均需完全枯燥。由于無水乙醇有很強(qiáng)的吸水性，故操作及存放時(shí)，必需防止水分侵入。

2.制備絕對乙醇所用的無水乙醇，水分不能超過0.5%，否則反應(yīng)相當(dāng)困難。

3.取用金屬鈉時(shí)需用鑷子，先用濾紙吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化層，再切成小條。切下來的鈉屑應(yīng)放回原瓶中，切勿與濾紙一起投入廢物缸內(nèi)，并嚴(yán)禁金屬鈉與水接觸，以免引起燃燒爆炸事故。

4.參與鄰苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氫氧化鈉進(jìn)行如下反應(yīng)：

COOC2H5+2NaOHCOOC2H5COONaCOONa+2C2H5OH

因此避免了乙醇和氫氧化鈉生成的乙醇鈉再和水作用，這樣制得的乙醇可達(dá)到極高的純度。

5.溴乙烷的用量，也要隨室溫而變。當(dāng)室溫30℃左右時(shí)，應(yīng)加28mL溴乙烷，滴加溴乙烷的時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長，若室溫在30℃以下，可按

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本試驗(yàn)投料。

6.內(nèi)溫降到50℃，再漸漸滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的揮發(fā)及生成乙醚的副反應(yīng)。

7.砂浴傳熱慢，因此砂要鋪得薄，也可用減壓蒸餾的方法。8.尿素需在60℃枯燥4h。

9.蒸乙醇不宜快，至少要用80min，反應(yīng)才能順利進(jìn)行。思考題：

1.制備無水試劑時(shí)應(yīng)注意什么問題？為什么在加熱回流和蒸餾時(shí)冷凝管的頂端和接受器支管上要裝置氯化鈣枯燥管？

2.工業(yè)上怎樣制備無水乙醇（99.5%）？

3.對于液體產(chǎn)物，尋常如何精制？本試驗(yàn)用水洗滌提取液的目的是什么？

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C2H5ONa+C2H5BrC2H5OC2H5+NaBr試驗(yàn)十二鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）的合成

一、目的要求

1.通過局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成，學(xué)習(xí)酯化、還原等單元反應(yīng)。

2.把握利用水和二甲苯共沸脫水的原理進(jìn)行羧酸的酯化操作。3.把握水溶性大的鹽類用鹽析法進(jìn)行分開及精制的方法。

二、試驗(yàn)原理

鹽酸普魯卡由于局部麻醉藥，作用強(qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉。鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl

鹽酸普魯卡由于白色微弱針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點(diǎn)153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。

合成路線如下：

O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl20%NaOHH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2濃鹽酸H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl

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三、試驗(yàn)方法

（一）對-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備

在裝有溫度計(jì)、分水器及回流冷凝器的500mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20g、β-二乙胺基乙醇14.7g、二甲苯150mL及止爆劑，油浴加熱至回流（注意控制溫度，油浴溫度約為180℃，內(nèi)溫約為145℃），共沸帶水6h。撤去油浴，稍冷，將反應(yīng)液倒入250mL錐形瓶中，放置冷卻，析出固體。將上清液用傾瀉法轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3%鹽酸140mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反應(yīng)的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。解釋：

1.羧酸和醇之間進(jìn)行的酯化反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)。反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，生成酯的量比較少（約65.2%），為使平衡向右移動，需向反應(yīng)體系中不斷參與反應(yīng)原料或不斷除去生成物。本反應(yīng)利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應(yīng)趨于完全。由于水的存在對反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，故試驗(yàn)中使用的藥品和儀器應(yīng)事先枯燥。

2.考慮到教學(xué)試驗(yàn)的需要和可能，將分水反應(yīng)時(shí)間定6h，若延長反應(yīng)時(shí)間，收率尚可提高。

3.也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細(xì)管堵塞操作不便利。回收的二甲苯可以套用。

4.對-硝基苯甲酸應(yīng)除盡，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量，回收的對-硝基苯甲酸經(jīng)處理后可以套用。

（二）對-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制備

將上步得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三頸瓶中，攪拌下用20%氫氧化鈉調(diào)pH4.0~4.2。充分?jǐn)嚢柘?，?5℃分次參與經(jīng)活化的鐵粉，反應(yīng)溫度自動上升，注意控制溫度不超過70℃（必要

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時(shí)可冷卻），待鐵粉加畢，于40~45℃保溫反應(yīng)2h。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉溶液調(diào)pH7.8~8.0，沉淀反應(yīng)液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH6。加少量活性炭，于50~60℃保溫反應(yīng)10min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10℃以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出（pH9.5~10.5），過濾，得普魯卡因，備用。解釋：

1.鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47g，加水100mL，濃鹽酸0.7mL，加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。

2.該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，鐵粉應(yīng)分次參與，以免反應(yīng)過于猛烈，參與鐵粉后溫度自然上升。鐵粉加畢，待其溫度降至45℃進(jìn)行保溫反應(yīng)。在反應(yīng)過程中鐵粉參與反應(yīng)后，生成綠色沉淀Fe(OH)2，接著變成棕色Fe(OH)3，然后轉(zhuǎn)變成棕黑色的Fe3O4。因此，在反應(yīng)過程中應(yīng)經(jīng)歷綠色、棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏?，可能反?yīng)尚未完全?？裳a(bǔ)加適量鐵粉，繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間。

3.除鐵時(shí)，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸后可使其形成膠體硫，加活性炭后過濾，便可使其除去。

(三)鹽酸普魯卡因的制備

1.成鹽

將普魯卡因置于燒杯中，漸漸滴加濃鹽酸至pH5.5，加熱至60℃，加精制食鹽至飽和，升溫至60℃，參與適量保險(xiǎn)粉，再加熱至65~70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10℃以下，過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。

2.精制

將粗品置燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70℃時(shí)恰好溶解。參與適量的保險(xiǎn)粉，于70℃保溫反應(yīng)10min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當(dāng)有結(jié)晶析出時(shí)，外用冰浴冷卻，使結(jié)晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷

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乙醇洗滌兩次，枯燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153~157℃，以對-硝基苯甲酸計(jì)算總收率。解釋：

1.鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必需枯燥，用水量需嚴(yán)格控制，否則影響收率。

2.嚴(yán)格把握pH5.5，以免芳胺基成鹽。

3.保險(xiǎn)粉為強(qiáng)還原劑，可防止芳胺基氧化，同時(shí)可除去有色雜質(zhì)，以保證產(chǎn)品色澤純潔，若用量過多，則成品含硫量不合格。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。思考題：

1.在鹽酸普魯卡因的制備中，為何用對-硝基苯甲酸為原料先酯化，然后再進(jìn)行還原，能否反之，先還原后酯化，即用對-硝基苯甲酸為原料進(jìn)行酯化？為什么？

2.酯化反應(yīng)中，為何參與二甲苯做溶劑？

3.酯化反應(yīng)終止后，放冷除去的固體是什么？為什么要除去？4.在鐵粉還原過程中，為什么會發(fā)生顏色變化？說出其反應(yīng)機(jī)制。5.還原反應(yīng)終止，為什么要參與硫化鈉？

6.在鹽酸普魯卡因成鹽和精制時(shí)，為什么要參與保險(xiǎn)粉？解釋其原理。

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試驗(yàn)十三鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）穩(wěn)定性試驗(yàn)

一、目的要求

1.了解pH值對鹽酸普魯卡因溶液穩(wěn)定性的影響。2.了解薄層層析法檢查藥物中雜質(zhì)的方法。

二、試驗(yàn)原理

鹽酸普魯卡由于局部麻醉藥，作用強(qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉。鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸普魯卡由于白色微弱針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。Mp.153~157℃。

鹽酸普魯卡因溶液不穩(wěn)定，易被水解，在一定溫度下，水解速度隨氫氧離子濃度的增加而加快。

反應(yīng)如下：

NH2NaOH/H2OCOOCH2CH2N(C2H5)2NH2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl.+HO(CH2)2N(C2H5)2+NaClCOONaHCl

三、試驗(yàn)方法

（一）薄層層析板的制備

取層析用硅膠GF254粉2.5g，加0.5%CMC溶液7.5mL，于研缽中研磨成糊狀，涂鋪在平滑清白玻璃板（5×20cm）上，陰干，備用。

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（二）試液的制備

1.標(biāo)準(zhǔn)液的制備

①0.2%對氨基苯甲酸溶液，作為點(diǎn)樣液A。②0.4%鹽酸普魯卡因溶液，作為點(diǎn)樣液B。

2.供試液的制備

①取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5mL，用0.1N鹽酸調(diào)至pH2~3，沸水浴中加熱25min，傾入10mL燒杯中，作為點(diǎn)樣液C。

②取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5mL，用0.1N氫氧化鈉調(diào)至pH9~10，沸水浴中加熱25min，傾入10mL燒杯中，作為點(diǎn)樣液D。（三）點(diǎn)樣

在制好的層析板上，距下端邊緣2.5cm處，分別用毛細(xì)管取點(diǎn)樣液A、B、C、D進(jìn)行點(diǎn)樣，兩點(diǎn)間相距1cm，于靠邊一側(cè)相距約1cm。（四）展開

用丙酮與1%鹽酸（9:1）混合液作為展開劑，置于密閉的層析槽中，待飽和30min后，將已點(diǎn)樣的層析板放入，用傾斜上行法展開，展開劑上升與點(diǎn)樣的位置相距一定距離處（一般為10~15cm）取出層析板，風(fēng)干。（五）顯色

用對二甲氨基苯甲醛試液（對二甲氨基苯甲醛1g，溶于30%鹽酸25mL及甲醇75mL混合液中）噴霧顯色，或在紫外分析燈下看展開的斑點(diǎn)，用鉛筆畫好。（六）計(jì)算

根據(jù)點(diǎn)樣液原點(diǎn)到展開劑上行的前沿距離與點(diǎn)樣原點(diǎn)到上行色點(diǎn)中心距離相比求出比移值（Rf值）。

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思考題：

1.鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受哪些因素的影響？2.為什么用對二甲氨基苯甲醛試液顯色？3.薄層層析法在藥物分析中有何用途？

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試驗(yàn)十四對氨基水楊酸鈉（SodiumP-Aminosalicylate）穩(wěn)定性試驗(yàn)

一、目的要求

通過本試驗(yàn)，加強(qiáng)對試驗(yàn)中防止藥物氧化重要性的認(rèn)識。

二、試驗(yàn)原理

對氨基水楊酸鈉（PAS-Na）用于治療各種結(jié)核病，尤適用于腸結(jié)核、骨結(jié)核及滲出性肺結(jié)核的治療。對氨基水楊酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

NH2.2H2OOH

對氨基水楊酸鈉為白色或銀灰色結(jié)晶性粉末，mp.142~145℃，難溶于水及氯仿，溶于乙醇及乙醚，幾乎不溶于苯。

對氨基水楊酸鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定，易被氧化，遇光熱顏色漸變深。在銅離子存在下，加速氧化。如有抗氧劑或金屬絡(luò)合劑存在，可有效地防止氧化。用光電比色計(jì)測定透光率（T）可看出其變化程度。

反應(yīng)如下：

NH2CO2OHCOONaHO[O]OHOOHNH2HO[O]OH2NOHOOHOHONH2COONa

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三、試驗(yàn)方法

取5支試管，編號，各參與0.025%PAS-Na溶液10mL。除1號試管外，各試管分別參與雙氧水（10mL~50mL）12滴。在3號試管中參與Na2S2O5試液（10g~30mL）20滴。在4、5號試管中分別參與Cu2+試液（2mg~10mL）6滴。在5號試管參與EDTA試液（10mg~10mL）20滴。各試管用蒸餾水稀釋至刻度一致。

將所有試管同時(shí)置入80~90℃水浴中，記錄置入時(shí)間，維持此溫度，間隔30min取樣，放置至室溫，用722型分光光度計(jì)在440nm處測定各樣品的透光率。思考題：

1.藥物被氧化著色與哪些因素有關(guān)，如何采取措施防止藥物氧化？

2.PAS-Na氧化后生成何物？寫出反應(yīng)式。

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試驗(yàn)十五二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成

一、目的要求

1.了解硝化反應(yīng)的種類、特點(diǎn)及操作條件。2.學(xué)習(xí)硝化劑的種類和不同應(yīng)用范圍。3.學(xué)習(xí)環(huán)合反應(yīng)的種類、特點(diǎn)及操作條件。

二、試驗(yàn)原理