藥物化學(xué)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

四、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素325Macrolideantibiotics分子中間有一個(gè)14元或16元組成的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷，對(duì)酸對(duì)堿不穩(wěn)定，易被酶水解.紅霉素1第一頁(yè)，共20頁(yè)。螺旋霉素麥迪霉素紅霉素通常指ErythromycinA組分B和C活性低、毒性大，被視為雜質(zhì)。

2第二頁(yè)，共20頁(yè)。紅霉素erythromycin3263位、5位有一個(gè)糖，9位有羰基，對(duì)酸不穩(wěn)定，水溶液也比較差。把這個(gè)6位羥基和琥珀酸進(jìn)行酯化，形成琥珀酸乙酯，琥珀酸的另一邊與另一個(gè)乙醇形成酯，就是乙酰紅霉素（可以口服），他的穩(wěn)定性比紅霉素要好。

3第三頁(yè)，共20頁(yè)。紅霉素在體內(nèi)的變化3286位的羥基和12位的羥基與9位羰基形成一個(gè)脫水的縮酮結(jié)構(gòu)（沒(méi)有活性）。紅霉素他對(duì)酸不穩(wěn)定，在體內(nèi)易被胃酸破壞，口服生物利用度差。4第四頁(yè)，共20頁(yè)。Erythromycin結(jié)構(gòu)131256119紅霉內(nèi)酯去氧氨基糖克拉定糖（紅霉糖）1′2′3′1〞2〞3〞erythromycinA是由紅霉內(nèi)酯（erythronolide）與去氧氨基糖（desosamine）和cladinose縮合而成的堿性苷。14原子的大環(huán)，無(wú)雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過(guò)氧原子與cladinose相連，C-5通過(guò)氧原子與desosamine連接。5第五頁(yè)，共20頁(yè)。Erythromycin理化性質(zhì)白色或類(lèi)白色結(jié)晶或粉末，無(wú)臭、味苦，有引濕性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性條件不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合.脫水物C12上羥基與C8-C9雙鍵加成C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水131256119螺旋酮

C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時(shí)水解紅霉胺和紅霉糖6第六頁(yè)，共20頁(yè)。1.H+2.—H2O+紅霉胺克拉定糖螺旋酮脫水，水解91212C12上羥基與C8-C9雙鍵加成C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去1分子水

C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時(shí)水解7第七頁(yè)，共20頁(yè)。Erythromycin結(jié)構(gòu)改造131256119成鹽成酯第一代第二代第三代8第八頁(yè)，共20頁(yè)。結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中的羥基酰化

–增加對(duì)酸的穩(wěn)定性

–增高血藥濃度

–延長(zhǎng)作用時(shí)間

–降低毒性

依托紅霉素

328琥乙紅霉素

328erythromycinestolateerythromycinethylsuccinate?；囊?，可能因空間障礙而阻止內(nèi)酯環(huán)破裂；或整個(gè)分子的親脂性增強(qiáng)，易被吸收和穿透細(xì)菌的細(xì)胞膜而較好的發(fā)揮抗菌作用9第九頁(yè)，共20頁(yè)。(第一代)成鹽或酯類(lèi)前藥與硬脂酸成鹽，得紅霉素硬脂酸鹽，不溶于水，酸中更穩(wěn)定，可口服與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，增加水溶性，可注射使用將5位的氨基糖2″氧原子上制成各種酯的衍生物，酸中穩(wěn)定，可口服依托紅霉素(紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽)紅霉素碳酸乙酯琥乙紅霉素(紅霉素的琥珀酸乙酯)乳糖醛酸10第十頁(yè)，共20頁(yè)。-

-

琥乙紅霉素?zé)o味紅霉素，適于兒童服用11第十一頁(yè)，共20頁(yè)。Erythromycin結(jié)構(gòu)改造（第二代）

半合成衍生物時(shí)，考慮將這些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，提高穩(wěn)定性和抗菌活性1.C-6羥基2.C-8氫3.C-9羰基紅霉素在酸性條件下C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水，脫水環(huán)合導(dǎo)致進(jìn)一步反應(yīng)而失活。12第十二頁(yè)，共20頁(yè)。1.C-6羥基的改造將C-6位羥基改造成甲氧基使C-9羰基無(wú)法形成半縮酮而增加其穩(wěn)定性。克拉霉素Clarithromycin330-OCH3耐酸，血藥濃度高而持久，毒性低。對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用1990年，日本大正制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)成功的13第十三頁(yè)，共20頁(yè)。2.C-8氫的改造氟紅霉素330利用電子等排原理在C-8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的-F原子氟原子的引入使得羰基活性下降，同時(shí)也就阻止了C-8與C-9之間不可逆的脫水反應(yīng)。14第十四頁(yè)，共20頁(yè)。3.C-9位羰基的保護(hù)將C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羥基與羰基的縮合，增加穩(wěn)定性，但體外抗菌活性較弱羅紅霉素329將C-9位肟羥基被取代可改變口服生物利用度，體內(nèi)抗菌活性好，毒性低活性最好的一個(gè)衍生物15第十五頁(yè)，共20頁(yè)。羅紅霉素、地紅霉素329穩(wěn)定性好。抗菌作用強(qiáng)，比紅霉素強(qiáng)6倍。毒性低。還原肟得紅霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反應(yīng)，C9氨基C11羥基易和醛基反應(yīng)形成噁嗪環(huán)，可增加口服吸收后的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞中保存較高和長(zhǎng)效的藥物濃度，從而得到長(zhǎng)效的地紅霉素Dirithromycin，只需每天給藥一次。16第十六頁(yè)，共20頁(yè)。擴(kuò)環(huán)：含N的15元環(huán)330Beckman重排還原N-甲基化阿奇霉素Azithromycin330紅霉素肟17第十七頁(yè)，共20頁(yè)。阿齊霉素Azithromycin

330由紅霉素的9位羰基經(jīng)過(guò)重排，還原以后得到的15元環(huán)的抗生素，這樣修飾以后，抗菌譜比紅霉素也擴(kuò)大了。18第十八頁(yè)，共20頁(yè)。螺旋霉素325由三個(gè)組組成的混合物，也有人把他乙?；步幸阴Ｂ菪顾?，臨床上用得多的是乙酰螺旋霉素。19第十九頁(yè)，共20頁(yè)。Erythromycin結(jié)構(gòu)改造（第三代）在C-11，C-12

成環(huán)狀的氨基甲酸酯，C-3位為酮羰基的十四元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)半合成衍生物。泰利霉素Telithro