抗菌藥物的合理應用講義

抗菌藥物的合理應用講義第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五內容提要“非手術病人抗菌藥物使用情況調查表”評閱對抗菌藥物的了解對疾病的了解對病原學資料的了解第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

“非手術病人抗菌藥物使用情況調查表”評閱第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

對抗菌藥物的了解第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

抗菌藥物的分類第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時間依賴性藥物：包括大多數β－內酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類和二性霉素B等；3.與時間有關但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五依據PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B多數β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數AUC0-24/MICCmax/MIC

主要參數T>MIC和AUC/MIC主要參數 AUC/MIC

第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五（一）時間依賴性抗菌藥物

抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關該類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細菌即快速恢復生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達到要求。最好的療效評價參數是：T>MIC第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五（二）濃度依賴性抗生素

影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時間關系不密切。對于此類藥物在一定范圍內可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機體的毒性反應。最好的療效評價參數是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90

對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對于革蘭氏陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產生的作用。第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

抗菌藥物的抗菌特點第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五青霉素類

（一）天然青霉素類（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五（一）天然青霉素類代表青霉素G特點：1．殺菌作用強，毒性??；2．除G+球菌外，對陽性桿菌、陰性球菌及螺旋體效；3．窄譜，對腸道陰性菌無效；4．口服不吸收，對酸不穩(wěn)定，不耐酶；5．約80%金葡菌對其不同程度耐藥；6．有過敏反應，嚴重者發(fā)生過敏性休克。第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五（三）廣譜青霉素

1．氨基青霉素主要有氨芐西林、阿莫西林特點：（1）對青霉素G敏感菌的作用與青霉素G相似；（2）對G-桿菌作用超過青霉素G（目前耐藥菌多，值得注意）；（3）對腸球菌有效；（4）不耐酶，對產β-內酰胺酶的金葡菌無效；（5）綠膿桿菌和克雷伯桿菌對其天然耐藥。2．羧基青霉素主要有羧芐西林、替卡西林特點：抗菌譜與氨基青霉素相似，略遜于氨基青霉素，但對銅綠假単胞菌有一定抗菌作用。第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五（二）耐酶青霉素

包括甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。特點耐酶，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，主要應用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五3．磺基青霉素主要有磺芐西林特點：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對于綠膿桿菌和金葡菌作用略強于羧芐西林。4．酰脲類青霉素包括呋芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林；

目前認為是臨床應用最有價值的一類青霉素。特點：（1）抗菌譜廣；（2）抗菌作用強；（3）對青霉素G敏感的細菌作用與青霉素G相似，對肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G和氨芐西林；（4）對常見的敏感性G-桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5）對綠膿桿菌有強大抗菌作用；（6）具有較好的膜穿透作用；（7）與PBP-1、PBP-2及PBP-3均有較強結合作用；（8）對β-內酰胺酶不穩(wěn)定，但相對穩(wěn)定性超過其它類青霉素。目前國內/省內廣泛應用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五頭孢菌素類

迄今已有四代頭孢菌素第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五I代特點：1．G+抗菌作用強：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對金葡菌產生的β-內酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對陰性桿菌產生的β-內酰胺酶不穩(wěn)定4．對綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應用價值最高。優(yōu)點：（1）對G-均抗菌活性相對最高；（2）等克分子濃度時血清濃度最高；（3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應用即可。（其他藥物約1/2小時）；（4）劑量相對應用較少。缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

Ⅱ代特點：1．提高了對陰性桿菌β-內酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代3．對陽性球菌包括產酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強，但不如第一代4．對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用5．對綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素

第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

Ⅲ代特點：1.對G陰性桿菌的β-內酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴大，對銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用4．對Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代和Ⅱ代5．體內分布廣，組織通透較好第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第四代頭孢

IV代頭孢菌素主要包括：頭孢吡肟（cefepime）頭孢匹羅（cefpirome）IV代特點：1.對G+菌包括產酶金葡菌有較高活性；2.對G-桿菌包括綠膿桿菌相當于第三代頭孢；3.穿透細胞膜能力強；4.對β-內酰胺酶相當穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）

Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林/棒酸

timentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

氨基甙類共同特點

1.以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好,

缺氧情況下難達良好效果。3.被細菌產生之各種鈍化酶滅活，其中以

丁胺卡那穩(wěn)定性最好。4.不同程度的耳、腎毒性，以及神經肌肉接頭阻滯作用。第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類

抗菌作用機制抑制細菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。特點：1.菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2.某些品種對細胞內生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用；3.細菌突變耐藥發(fā)生率低；4.體內分布廣，組織內，體液內可達有效濃度；5.口服吸收好，半衰期長，應用方便；6.部分品種具有抗結核菌作用；第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

關于呼吸喹諾酮

上世紀90年代上市10余種藥物中有些種除保留了氟喹諾酮類的抗G－桿菌活性，其抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并且對多數非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮。主要有加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星。第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

大環(huán)內脂類抗菌藥物特點：1.屬窄譜抗生素；

2.本屬內存在不完全交叉耐藥性；

3.堿性環(huán)境內作用強；

4.組織內濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內穿透作用；

5.多由膽汁排泄；

6.毒性低，胃腸道反應，靜脈炎。第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性，對下列病原菌具有體外抗菌活性：G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病的病原菌其他腸道病原菌細胞內微生物第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第1類碳青霉烯類適用于剛入院感染患者的早期治療抗假單胞菌革蘭陰性桿菌活性低第2類碳青霉烯類適用于院內獲得性感染具有抗假單胞菌和不動桿菌活性第3類碳青霉烯類具有抗MRSA的活性厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南

(研究階段)CS-023

(研究階段)碳青霉烯類抗生素的分類

MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，（methicillin-resistantS.aureus）摘自ShahPM,IsaacsRDJAntimicrobChemother2003;52:538–542;ThomsonKS,SmithMolandEJAntimicrobChemother2004;54:557–562;

MoutonJWetalClinPharmacokinet2000;39:185–201.高效低耐藥第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五糖肽類萬古霉素1.作用機制：抑制細菌細胞壁粘肽合成2.特點①對耐藥金葡菌高度有效；②有較強的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長（6小時），以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯合用藥時容易出現腎毒性

第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

替考拉寧特點①對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給與負荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

抗菌藥物的體內分布代謝特點第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五肺組織濃度細胞內濃度泌尿系統濃度腦脊液內濃度第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物在特殊生理和病理狀態(tài)下應用的基本原則第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

（一）腎功能減退患者應用抗菌藥物的原則第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，確有應用指征時，必須調整給藥方案。根據感染的嚴重程度、病原菌種類及藥敏試驗結果等選用無腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物。根據患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內排出途徑調整給藥劑量及方法。第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

腎功能減退時抗菌藥物的應用有以下情況

主要由肝膽系統排泄或由肝臟代謝，或經腎臟和肝膽系統同時排出的抗菌藥物用于腎功能減退者時，維持原治療量或劑量略減。主要經腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應用，但劑量需適當調整。腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者，如確有指征使用該類藥物時，需進行血藥濃度監(jiān)測，據以調整給藥方案，也可按照腎功能減退程度(以內生肌酐清除率為準)減量給藥，療程中需嚴密監(jiān)測患者腎功能。第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五主要經腎排泄的藥物，其血半衰期可因腎功能減退而延長，因此血半衰期常作為調整用藥的重要依據。腎功能減退時藥物調整方法：

1.延長給藥時間，每次藥量不變（1）病者血清肌酐×正常給藥間隔時間（2）半衰期（?。?半衰期（正）×正常給藥間隔

2.藥物減量，不延長給藥時間（1）正常量/病人血清肌酐=病人所需量（2）按腎功能輕、中、重度減退時各給正常量的2/3-1/2，1/2-1/5，1/5-1/10腎功能第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

（二）肝功能減退患者應用抗菌藥物的原則第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

目前各種肝功能試驗尚不能確切反映肝臟對藥物的代謝和清除功能。因此肝功能減退時抗菌藥物的選用及劑量調整需要考慮肝功能減退對該類藥物體內過程的影響程度以及肝功能減退時該類藥物及其代謝物發(fā)生毒性反應的可能性。

第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五肝功能減退時抗菌藥物應用的幾種情況主要由肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性反應發(fā)生的藥物，肝病時仍可正常應用，但需謹慎。治療過程中需嚴密監(jiān)測肝功能。如大環(huán)內酯類（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素。主要經肝臟或有相當量經肝臟清除或代謝，清除減少時可導致毒性反應發(fā)生的藥物，肝功能減退患者應避免使用，如氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等。經肝、腎兩途徑清除的藥物，嚴重肝病患者尤其肝、腎功能同時減退者，需減量應用。如青霉素類、頭孢菌素類。主要由腎排泄的藥物，肝功能減退者不需調整劑量。如氨基糖苷類抗生素。第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

（三）老年患者應用抗菌藥物的原則第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物，青霉素類、頭孢菌素類等β內酰胺類為常用藥物。毒性大的如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應盡可能避免應用。有明確應用指征時應在嚴密觀察下慎用，同時進行血藥濃度監(jiān)測，據此調整劑量，達到用藥安全、有效的目的。第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

青霉素類、頭孢菌素類和其他β-內酰胺類的大多數品種主要自腎排出，老年患者接受時，應按輕度腎功能減退情況減量給藥，可用正常治療量的2/3－1/2。第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

（四）妊娠期患者應用抗菌藥物的原則第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

青霉素類、頭孢菌素類等β－內酰胺類和磷霉素等藥毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用。第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五美國食品藥品管理局(FDA)按藥物在妊娠期應用時的危險性分為A、B、C、D及X類

A類：妊娠期患者可安全使用；

B類：有明確指征時慎用；

C類：在確有應用指征時，充分權衡利弊決定是否選用；

D類：避免應用，但在確有應用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用；

X類：禁用。第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

（五）哺乳期患者應用抗菌藥物的原則第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五哺乳期患者時應避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

（六）兒童