抗原遞呈細胞及抗原遞呈

抗原遞呈細胞及抗原遞呈第1頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞抗原遞呈主要內(nèi)容第2頁/共77頁TcellsdonotrecogniseantigensdirectlyYYBYYYYYYYBYTYTProliferationandantibodyproductionNoproliferationNocytokinereleaseCross-linkingofsurfacemembraneIgYBYBYBYBYBYBYB第3頁/共77頁CellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolubleAgCellsurfaceAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCmoleculesANTIGENPROCESSINGAPC第4頁/共77頁AgB細胞漿細胞AbAPCTh細胞Ag肽-MHC分子T細胞Tc細胞第5頁/共77頁

能攝取、加工處理抗原，并將抗原遞呈給T淋巴細胞的一類免疫細胞，在機體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，也稱輔佐細胞（accessorycell）。抗原遞呈細胞(antigenpresentingcell,APC)第6頁/共77頁廣義APC所有有核細胞表達MHCⅠ類分子專職APC(professionalAPC)MΦ，DC，B細胞等表達MHCⅡ類分子兼職APC(non-professionalAPC)內(nèi)皮細胞，上皮細胞，激活的T細胞等某些因素刺激后表達MHC-Ⅱ類分子第7頁/共77頁第8頁/共77頁幾類主要APC的分布及其主要特性第9頁/共77頁抗原遞呈

（antigenpresentation）

抗原提呈細胞將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，以抗原肽/MHC分子復(fù)合物的形式表達于APC表面,供T細胞識別,同時,APC表達的共刺激分子與T細胞表面相應(yīng)配體結(jié)合,進而激活抗原特異性T細胞,產(chǎn)生免疫應(yīng)答的過程。第10頁/共77頁Influenzavirus內(nèi)源性抗原（endogenousantigens）指細胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原細胞產(chǎn)生的自身固有蛋白質(zhì)胞內(nèi)寄生病毒或其它病原體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)細胞惡性轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生的突變蛋白，即腫瘤抗原有核細胞內(nèi)加工，由MHCⅠ分子遞呈第11頁/共77頁MMMMListeria外源性抗原(exogenousantigens)指由細胞外進入細胞的蛋白質(zhì)抗原細胞攝入的各種病原體在吞噬體中生長的病原體攝入的自身蛋白抗原遞呈細胞內(nèi)加工，由MHCⅡ分子遞呈第12頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞

-樹突狀細胞

-單核-巨噬細胞系統(tǒng)

-B細胞抗原遞呈主要內(nèi)容第13頁/共77頁1、樹突狀細胞

（dendriticcell,DC）典型樹突狀形態(tài)功能最強的APC第14頁/共77頁樹突狀細胞的來源GM-CSFTNF-aIL-4第15頁/共77頁組織中未成熟DC-有效攝取抗原-強的加工、處理抗原能力（能合成MHCII類分子）-低表達共刺激分子-提呈抗原、刺激初始T細胞活化能力弱淋巴組織中成熟DC-抗原攝取能力下降高表達MHC分子及共刺激分子-有效提呈抗原、激活初始T細胞活化第16頁/共77頁MenuFB樹突狀細胞的分化、發(fā)育和遷移第17頁/共77頁

DendriticCellMaturation

第18頁/共77頁樹突狀細胞分布與命名

Langerhanscell:

表皮和上皮interstitialDC:心肺腎肝胃間質(zhì)peripheralbloodDCveiledcell：輸入淋巴管和淋巴液interdigitatingDC(IDC)：外周淋巴組織胸腺依賴區(qū)thymicDC(TDC)：胸腺髓質(zhì)follicularDC(FDC)：淋巴濾泡第19頁/共77頁

DC的生物學(xué)功能*胞飲作用*吞噬作用*受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/甘露糖受體）抗原提呈免疫調(diào)節(jié)*

激活初始T細胞，啟動免疫應(yīng)答*分泌細胞因子，調(diào)節(jié)免疫細胞分化發(fā)育*分泌趨化性細胞因子，趨化T/B細胞*利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受第20頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞

-樹突狀細胞

-單核-巨噬細胞系統(tǒng)

-B細胞抗原遞呈主要內(nèi)容第21頁/共77頁

骨髓

血液

組織多能干細胞髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞單核細胞

單核細胞巨噬細胞結(jié)締組織：組織細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞骨：破骨細胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細胞單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布第22頁/共77頁

1.表面標(biāo)志

MHC-I/II類抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、補體受體(CR1/3/4)、LPS受體(CD14)、CKR等

2.分泌功能：

-產(chǎn)生溶酶體酶、髓過氧化物酶、活性氧等

-分泌細胞因子、補體、凝血因子等

-產(chǎn)生前列腺素、白三烯、ACTH、內(nèi)啡肽等單核－巨噬細胞系統(tǒng)生物學(xué)特征(mononuclearphagocytesystem,MPS)第23頁/共77頁

MPS的主要生物學(xué)功能吞噬作用：吞噬顆?？乖?、受體（FcR和C3bR)介導(dǎo)的內(nèi)吞、吞飲；

殺傷：氧依賴和非依賴機制殺傷和消化病原體；參與免疫應(yīng)答：

-加工和遞呈抗原，提供第二活化信號；

-參與Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫的效應(yīng)階段。參與免疫調(diào)節(jié):-正調(diào)：產(chǎn)生IL-1/12，TNF-a-負調(diào)：前列腺素、TGF-b第24頁/共77頁吞噬作用第25頁/共77頁第26頁/共77頁第27頁/共77頁抗原遞呈作用第28頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞

-樹突狀細胞

-單核-吞噬細胞系統(tǒng)

-B細胞抗原遞呈主要內(nèi)容第29頁/共77頁B淋巴細胞可通過BCR途徑和非特異性胞飲攝取抗原第30頁/共77頁三種APC細胞特征比較第31頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑

-外源性抗原遞呈途徑

-CD1分子遞呈途徑主要內(nèi)容第32頁/共77頁

抗原處理

（antigenprocessing)

APC細胞將胞漿內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以適合與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合。第33頁/共77頁遞呈抗原的來源*外源性抗原(exogenousantigen)：來源于APC外的抗原，通過溶酶體途徑由MHCII類分子遞呈給CD4T細胞。*內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)：細胞內(nèi)合成的抗原，通過胞質(zhì)溶膠途徑由MHCI類分子遞呈給CD8T細胞。第34頁/共77頁第35頁/共77頁第36頁/共77頁YThesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayusedYEndogenousprocessing(Viralantigens)Exogenousprocessing(Streptococcal,Mycobacterialantigens)INTRACELLULARREPLICATIONEXTRACELLULARREPLICATION第37頁/共77頁YEliminatedby:Killingofinfectedcellsby

CTLthatuseantigensgeneratedbyENDOGENOUSPROCESSINGYEliminatedby:AntibodiesandphagocyteactivationbyThelpercells

thatuseantigensgeneratedbyEXOGENOUSPROCESSINGAntigensgeneratedbyendogenousandexogenousantigenprocessingactivatedifferenteffectorfunctionsENDOGENOUSPATHOGENSEXOGENOUSPATHOGENS第38頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑

-外源性抗原遞呈途徑

-CD1分子遞呈途徑主要內(nèi)容第39頁/共77頁內(nèi)源性抗原遞呈途徑

（MHC-I類分子途徑）

內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與MHC-I類分子結(jié)合，形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物，供CD8+T細胞識別的過程。如病毒抗原、腫瘤抗原，組織抗原等主要經(jīng)此途徑遞呈。第40頁/共77頁DegradationintheproteasomeProteasomecleavesproteinsandreleasespeptidesintothecytoplasmCytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits第41頁/共77頁Proteasome,theCytosolicMeatGrinderThatChopsUpProteins第42頁/共77頁CrystalStructureOfThe20sProteasomeFromYeastViewEndon第43頁/共77頁ENDOPLASMICRETICULUMCYTOSOLNewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImolecules第44頁/共77頁ERmembraneLumenofERCytosolTransportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor>8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasome第45頁/共77頁FateofMHCclassISenttolysosomesfordegradationExportedtothecellsurface第46頁/共77頁內(nèi)源性抗原遞呈的MHC-I類分子途徑第47頁/共77頁MenuFB第48頁/共77頁內(nèi)源性抗原遞呈途徑

內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原)

胞質(zhì)↓被蛋白酶體酶解抗原肽（含8-13個AA）↓經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物↓轉(zhuǎn)運至APC表面遞呈給CD8+T細胞識別第49頁/共77頁MenuFB第50頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑

-外源性抗原遞呈途徑

-CD1分子遞呈途徑主要內(nèi)容第51頁/共77頁

外源性抗原被APC攝取、加工、處理為抗原肽，與MHC-II類分子形成抗原肽/MHC-II類分子復(fù)合物，表達于APC表面，供CD4+T細胞識別的過程。外源性抗原遞呈途徑（MHC-II類分子途徑)第52頁/共77頁YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisopsonization第53頁/共77頁Proteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH第54頁/共77頁PathwayforPeptide+MHC-IIFormation,fromEndocytosisProteinsintoVesiclestoFormationofPeptidesonMHC-II第55頁/共77頁Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchain第56頁/共77頁

參與II類分子的組裝和折疊；封閉II類分子的肽結(jié)合槽

阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運至小室Ii的作用CLIP：classII-associatedinvariantchainpeptide第57頁/共77頁MHC-IIGoesfromGolgi(G)toMHC-IICompartment(MIIC)WherePeptideLoadingOccurs第58頁/共77頁LoadingofMHC-IIWithPeptidesFromtheExterior第59頁/共77頁MenuFB第60頁/共77頁外源性抗原遞呈途徑外源性抗原新合成的MHC-II類分子（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）吞噬小體li占據(jù)抗原結(jié)合槽溶酶體蛋白酶MIIC吞噬溶酶體liCLIP

蛋白酶作用DM降解成1318AA小肽+CLIP脫落,暴露抗原結(jié)合槽抗原肽/MHCII類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運至APC表面,供CD4+T細胞識別吞噬、內(nèi)吞、吞飲第61頁/共77頁MenuFB第62頁/共77頁

概念抗原遞呈細胞抗原遞呈

-內(nèi)源性抗原遞呈途徑

-外源性抗原遞呈途徑

-CD1分子遞呈途徑

主要內(nèi)容第63頁/共77頁CD1分子遞呈途徑1.CD1的特征分五型：CD1A、B、C、D、E,與b2m組成二聚體；與MHCI/II類分子有30%同源性，無多態(tài)性；CD1表達于專職APC表面，還可存在于內(nèi)體/溶酶體腔室中，酸性環(huán)境改變其構(gòu)象，與抗原結(jié)合。2.抗原遞呈特征主要遞呈糖脂或脂類抗原，特別是分支桿菌的某些成分；遞呈給CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、NK1.1T細