抗微生物藥3的學(xué)習(xí)材料

抗微生物藥3的學(xué)習(xí)材料第1頁(yè)/共89頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定性基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），是由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。穩(wěn)定性：比青霉素類穩(wěn)定。原因：氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對(duì)電子形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；頭孢菌素是四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素是四元-五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。第2頁(yè)/共89頁(yè)2.抗菌作用及臨床選用頭孢菌素類抗生素其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有與青霉素相同的β-內(nèi)酰胺環(huán)。作用機(jī)制與青霉素相似，也能與細(xì)胞膜上的不同PBPs結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成。具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定、臨床療效高、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)。第3頁(yè)/共89頁(yè)一般情況下，隨著代數(shù)的增加，抗革蘭陰性菌的作用逐漸增強(qiáng)，抗革蘭陽(yáng)性菌作用逐漸減弱，抗菌譜越來(lái)越廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶越來(lái)越穩(wěn)定，腎毒性越來(lái)越低。第4頁(yè)/共89頁(yè)頭孢菌素類抗生素與青霉素G比特點(diǎn)：①化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)。②理化特性相似，抗菌機(jī)制相同。③抗菌譜較廣。④耐酶。⑤過敏反應(yīng)較少?？煽诜?頁(yè)/共89頁(yè)第一代：頭孢噻吩（先鋒I）、頭孢噻啶（先鋒Ⅱ）頭孢氨芐（先鋒Ⅳ）、頭孢唑啉（先鋒Ⅴ）、頭孢拉定（先鋒Ⅵ）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢甲吡唑、頭孢利定頭孢菌素類藥物第6頁(yè)/共89頁(yè)特點(diǎn)：對(duì)G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代對(duì)G-菌：第三代﹥第二代﹥第一代腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無(wú)）對(duì)酶穩(wěn)定性：第三代﹥第二代﹥第一代第四代頭孢菌素對(duì)G+菌、G-菌均有高效，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定第7頁(yè)/共89頁(yè)第一代頭孢菌素制劑及特點(diǎn)制劑：頭孢氨芐(cefalexin)頭孢拉定(cefradine)頭孢唑啉(cefazolin)頭孢丙烯(cefprozil)氯碳頭孢(loracarbef)第8頁(yè)/共89頁(yè)化學(xué)名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)

[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先鋒霉素Ⅳ號(hào)、頭孢力新。

典型藥物頭孢氨芐Cefalexin第9頁(yè)/共89頁(yè)性狀：本品為白色或微黃色，有結(jié)晶型和非結(jié)晶型二種，微溶于水。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定。遇熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和光能促使本品降解。鑒別：本品具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本品與茚三酮試液呈顏色反應(yīng)。作用：本品為半合成第一代口服頭孢菌素，對(duì)呼吸道、扁桃體炎、咽喉炎、膿毒癥有效，對(duì)尿路感染有特效。第10頁(yè)/共89頁(yè)第二代頭孢菌素制劑及特點(diǎn)制劑：頭孢克洛(cefaclor)頭孢呋辛酯頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢替安酯(cefotiamhexetil)頭孢替安(cefotiam)

第11頁(yè)/共89頁(yè)抗革蘭氏陽(yáng)性菌作用與第一代相似或稍弱，對(duì)革蘭氏陰性菌作用比第一代強(qiáng)，第三代弱，對(duì)部分厭氧菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。對(duì)各種β-內(nèi)酰胺水解酶都比較穩(wěn)定。對(duì)腎臟毒性較第一代小。第12頁(yè)/共89頁(yè)臨床用于治療大腸桿菌、克雷伯菌及變形桿菌所致的肺炎、膽道感染、尿路感染、敗血癥及其它組織感染。頭孢克洛對(duì)流感嗜血桿菌作用較強(qiáng)，可與氨基糖苷類合用有效治療由流感嗜血桿菌引起的腦膜炎。頭孢呋辛也用于腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌所致的腦膜炎患者。第13頁(yè)/共89頁(yè)第三代頭孢菌素制劑及特點(diǎn)制劑：頭孢哌酮(cefoperazone)頭孢他定(cefixime)頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢地秦(cefodizime)頭孢地尼(cefdinir)第14頁(yè)/共89頁(yè)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用不如第一代、第二代強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性桿菌作用較廣且強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌感染、厭氧菌有效。90年代上市了一批第三代口服制劑，其性能優(yōu)于已有品種。并且發(fā)現(xiàn)了兼具免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素——頭孢地秦，其特征是能增強(qiáng)巨嗜細(xì)胞與粒細(xì)胞吞噬功能，有協(xié)同殺菌作用。本代藥物可通過血腦屏障，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺水解酶具有高度穩(wěn)定性。對(duì)腎臟基本無(wú)毒。因價(jià)格昂貴，臨床不主張將本代抗生素作為第一線抗感染藥物。主要用于耐藥菌引起的尿道或膽道感染、綠膿感染及一些嚴(yán)重肺炎、敗血癥和腦膜炎等。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎須選用頭孢他定、頭孢曲松。頭孢曲松、頭孢哌酮也可作為治療傷寒的首選藥之一。第15頁(yè)/共89頁(yè)

第四代頭孢菌素制劑及特點(diǎn)制劑：頭孢匹羅(cefpirome)頭孢吡肟(cefepime)頭孢唑蘭(cefozopran)頭孢瑟利(cefoselis)

第16頁(yè)/共89頁(yè)其特征是：①對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)有高度親和力。②可通過革蘭氏陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度。③對(duì)染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，因而對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性。第17頁(yè)/共89頁(yè)第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（i.m）。第二代：可作為G-菌感染的首選藥，常用頭孢呋辛及頭孢孟多。口服用頭孢克洛。頭孢菌素的臨床運(yùn)用第18頁(yè)/共89頁(yè)第三代：口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴(yán)重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。第四代：用于對(duì)其他抗生素耐藥的細(xì)菌引起的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染或其他抗生素治療無(wú)效的嚴(yán)重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。第19頁(yè)/共89頁(yè)不良反應(yīng)與應(yīng)用注意1.此類藥常規(guī)不做過敏試驗(yàn)，但對(duì)青霉素過敏的患者，則需做過敏試驗(yàn)。2．藥物對(duì)腎功能有毒性，要觀察腎功能改變。不宜與氨基糖苷類、利尿藥合用（特別是第一代制劑），以免增加腎毒性或降低血藥濃度。要定期檢測(cè)尿蛋白、血尿素氮，觀察尿量、尿色。3.此類藥物可抑制腸道細(xì)菌合成維生素K，故在用藥期間，可能并發(fā)出血，此藥不宜與抗凝血藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物合用，因?yàn)榭稍黾映鲅奈ｋU(xiǎn)。在用藥期間應(yīng)注意觀察病人有無(wú)出血傾向。第20頁(yè)/共89頁(yè)4.忌與酒精及含酒精的飲料同服，否則會(huì)引起呼吸困難、心動(dòng)過速、腹部痙攣、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。第21頁(yè)/共89頁(yè)新型頭孢菌素類抗生素（一）碳青霉烯類碳青霉稀類抗生素是目前開發(fā)的抗菌譜最廣的（超廣譜）、抗菌作用最強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)醚胺酶高度穩(wěn)定、而本身又抑制β-內(nèi)醚胺酶活性的抗生素。第22頁(yè)/共89頁(yè)亞胺培南(imipenem)對(duì)革蘭氏陰性菌有一定抗菌后效應(yīng)（PAE），與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性，對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。但是，亞胺培南在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶（此酶存在于腎小管上皮，水解藥物）滅活而失效，故需與抑制腎脫氫肽酶的西司他丁按1：1聯(lián)合應(yīng)用才能發(fā)揮作用（泰能）。第23頁(yè)/共89頁(yè)大劑量應(yīng)用可引起驚厥、抽搐、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本品主要用于多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、醫(yī)院內(nèi)感染和嚴(yán)重需氧－厭氧菌混合感染。本品不作為一線抗菌藥物使用，亦不用作預(yù)防用藥。第24頁(yè)/共89頁(yè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性主要是因細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)所致。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，則可發(fā)揮抑酶保護(hù)、增效作用。第25頁(yè)/共89頁(yè)克拉維酸舒巴坦第26頁(yè)/共89頁(yè)因此，尋求β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與抗生素合用是解決耐藥性的重要途徑之一。克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦與多種青霉素和頭孢菌素的復(fù)合劑在臨床上已顯示良好療效。第27頁(yè)/共89頁(yè)幾種β-內(nèi)酰胺類-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方氨芐西林-舒巴坦替卡西林-克拉維酸哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦

第28頁(yè)/共89頁(yè)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。因分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)而得名。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。屬于十四元大環(huán)的抗生素，如紅霉素及其衍生物；屬于十六元大環(huán)的抗生素，如麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。大環(huán)內(nèi)酯類第29頁(yè)/共89頁(yè)本類藥物具有相似的結(jié)構(gòu)，故具有相似的理化性質(zhì)。氨基顯堿性，可與酸成鹽，鹽易溶于水；內(nèi)酯環(huán)和苷鍵遇酸或堿均易水解，降低或喪失抗菌活性。一、理化性質(zhì)第30頁(yè)/共89頁(yè)特點(diǎn)1.對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；血藥濃度高，組織滲透性好，效價(jià)強(qiáng)度高；2.半衰期延長(zhǎng)，用藥次數(shù)減少；3.抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌和某些細(xì)胞內(nèi)衣原體的抗菌活性增強(qiáng)；對(duì)金葡菌、化膿性鏈球菌具有良好的抗菌后效應(yīng)；不良反應(yīng)較輕?？咕鷻C(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有快速抑菌作用，其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋自質(zhì)合成。能與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止肽鏈延長(zhǎng)，從而終止蛋白質(zhì)合成。第31頁(yè)/共89頁(yè)細(xì)菌對(duì)紅霉素容易產(chǎn)生耐藥，故用藥時(shí)間不宜超過一周，此種耐藥不持久，停藥數(shù)月可恢復(fù)其敏感性。本類抗生素之間存在不完全交叉耐藥。與其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥；應(yīng)避免與β-內(nèi)酰胺類等繁殖期殺菌藥合用，以免發(fā)生拮抗作用。臨床用途⑴用于對(duì)青霉素耐藥的革蘭氏陽(yáng)性球菌（尤其是金葡菌）感染患者。⑵本品是下列感染的首選藥：軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎。白喉及白喉帶菌者、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎、彎曲桿菌所致的敗血癥或腸炎；也可用于風(fēng)濕熱的長(zhǎng)期預(yù)防及心內(nèi)膜炎的預(yù)防。第32頁(yè)/共89頁(yè)⑶本品作為青霉素過敏患者的替代品用于下列感染：化膿性鏈球菌、肺炎球菌所致呼吸道感染；鏈球菌引起的猩紅熱、蜂窩組織炎；治療炭疽、氣性壞疽、放線菌病等。第33頁(yè)/共89頁(yè)典型藥物1.紅霉素A

ErythromycinA紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種。紅霉素A為抗菌的主要成分，C的活性較弱，B不僅活性低且毒性大。紅霉素A由十四元環(huán)的紅霉內(nèi)酯環(huán)在C3、C5上分別與紅霉糖和堿性的脫氧氨基己糖縮合而成的苷。第34頁(yè)/共89頁(yè)性狀：本品為白色或微紅色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；微吸濕性。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，極微溶解于水。結(jié)構(gòu)：第35頁(yè)/共89頁(yè)[藥動(dòng)學(xué)]①吸收——紅霉素堿內(nèi)服易被胃酸破壞。耐酸的依托紅霉素或琥乙紅霉素，內(nèi)服吸收良好，約1～2h達(dá)血藥峰濃度，維持有效濃度時(shí)間約8h。②分布——

吸收后廣泛分布于全身各組織和體液中，在膽汁中的濃度最高，可透過胎盤屏障及進(jìn)入關(guān)節(jié)腔。腦膜炎時(shí)腦脊液中可達(dá)較高濃度。

第36頁(yè)/共89頁(yè)穩(wěn)定性：本品在酸、堿條件下均不穩(wěn)定，除前述的水解和內(nèi)酯環(huán)的破裂外，還易發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)，本品在酸性條件下主要先發(fā)生C6羥基和C9羰基脫水環(huán)合，導(dǎo)致進(jìn)一步反應(yīng)而失活。鑒別：本品溶于丙酮后，加鹽酸即顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，轉(zhuǎn)入氯仿中則顯藍(lán)色。作用：本品對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌則無(wú)活性。為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥。第37頁(yè)/共89頁(yè)藥物名稱RR1R3

羅紅霉素_NOCH2O(CH2)2OCH3

_H_H克拉霉素_O_CH3_H氟紅霉素_O_H

_F2.紅霉素類似物第38頁(yè)/共89頁(yè)體內(nèi)過程紅霉素不耐酸，口服吸收少，故現(xiàn)用制劑為腸溶片，口服吸收好?？咕饔?.革蘭氏陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性2.對(duì)化膿性鏈球菌和肺炎球菌敏感；3.對(duì)螺旋體、肺炎支原體、立克次體、衣原體也有抑制作用。4.對(duì)β-內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類的耐藥細(xì)也有效?？咕鷻C(jī)制與細(xì)菌核蛋白體50s亞基P位結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和抑制mRNA移位，而阻礙蛋白質(zhì)合成抗菌機(jī)制第39頁(yè)/共89頁(yè)臨床應(yīng)用1．軍團(tuán)菌病、衣原體、白喉帶菌者、支原體肺炎、彎曲桿菌等引起的感染為首選藥。2.耐藥金葡菌感染及對(duì)青霉素過敏者。3.也可用于風(fēng)濕熱的長(zhǎng)期預(yù)防及心內(nèi)膜炎第40頁(yè)/共89頁(yè)不良反應(yīng)1.消化道反應(yīng)：口服有惡心、腹瀉等反應(yīng)2.血栓性靜脈炎：i.v其乳糖酸鹽常見。3.肝臟損害：無(wú)味紅霉素或乙琥紅霉素易引起（轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、膽汁郁積型黃疸），停藥可恢復(fù)，肝功能不良禁用，嬰兒慎用。4.耳毒性：大劑量給藥，肝腎有損害者、老年患者使用紅霉素后可引起耳毒性，出現(xiàn)眩暈，聽力下降等。多數(shù)停藥后可恢復(fù)正常。第41頁(yè)/共89頁(yè)羅紅霉素（roxithromycin）本品抗菌譜和抗菌作用與紅霉素相近。因?qū)ξ杆彷^穩(wěn)定，故具良好的藥動(dòng)學(xué)特性，空腹服用吸收良好，血與組織濃度均明顯高于其它大環(huán)內(nèi)酯類，半衰期長(zhǎng)達(dá)12～14小時(shí)，因此可減少用量及用藥次數(shù)，肝腎功能不全者半衰期延長(zhǎng)。老年人的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)無(wú)特殊改變，不需調(diào)整劑量。第42頁(yè)/共89頁(yè)主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、耳鼻咽喉等部位感染。不良反應(yīng)以胃腸反應(yīng)為主。第43頁(yè)/共89頁(yè)克拉霉素(clarithromycin)對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌作用強(qiáng)于紅霉素，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、流感桿菌、化膿性鏈球菌、淋病奈氏菌、幽門螺桿菌、脆弱擬桿菌、肺支原體及沙眼衣原體等作用皆強(qiáng)與紅霉素。對(duì)胃酸極穩(wěn)定，口服吸收好。半衰期為4.7小時(shí)。血藥濃度高，組織中濃度亦高，尤其在肺和扁桃體等。也可進(jìn)入白細(xì)胞并增強(qiáng)其吞噬細(xì)菌作用。第44頁(yè)/共89頁(yè)阿奇霉素（azitromvcin）耐酸，口服吸收迅速，生物利用度高于紅霉素。組織內(nèi)分布濃度高于血藥濃度達(dá)數(shù)十倍，且維持時(shí)間長(zhǎng)，半衰期超過40小時(shí)，每日僅需給藥一次?？咕V很廣，除對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性與紅霉素相似外，對(duì)革蘭氏陰性菌也有較強(qiáng)的作用而且作用范圍較廣。對(duì)某些細(xì)菌具有殺菌作用，對(duì)肺炎支原體、沙眼衣原體、梅毒螺旋體以及溶組織阿米巴原蟲等均有明顯作用。第45頁(yè)/共89頁(yè)細(xì)胞穿透性強(qiáng)，既可在菌體內(nèi)形成高濃度抑制蛋白質(zhì)合成，又破壞細(xì)胞壁的完整性而殺菌，還能增強(qiáng)人體白細(xì)胞的吞噬功能而消滅病原菌。與紅霉素間有交叉耐藥性。不全者慎用。兒童使用本品的安全性尚未肯定。主要用于敏感菌所致急性支氣管炎和中、輕度肺炎、急性扁桃體炎、咽炎、皮膚及軟組織感染等。對(duì)兒童皮膚及軟組織感染同樣有效，且耐受性良好，給藥方法更簡(jiǎn)便，療程更短?？梢娸p度或中等程度胃腸反應(yīng)。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類過敏者禁用。

第46頁(yè)/共89頁(yè)林可霉素和克林霉素林可霉素(lincomycin，潔霉素)自鏈絲菌中獲得；克林霉素(clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素)是林可霉素的半合成衍生物。

1.體內(nèi)過程克林霉素口服吸收迅速而完全，為給藥量的90％，但林可霉素僅為給藥量的20％～35％，進(jìn)食可減少其吸收，克林霉素的吸收不受進(jìn)食的影響。兩藥吸收后體內(nèi)分布廣泛，在大多數(shù)組織中可達(dá)有效濃度。特別是在骨組織中藥物濃度高，在骨髓中藥物濃度與血濃度相等。兩藥均在肝臟代謝，經(jīng)膽汁和糞便排出，膽汁中濃度可達(dá)血濃度的數(shù)倍。第47頁(yè)/共89頁(yè)

2.抗菌作用林可霉素和克林霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，包括耐青霉素的金葡菌、各型鏈球菌、肺炎鏈球菌和白喉棒狀桿菌對(duì)其均敏感，對(duì)各種厭氧菌包括脆弱擬桿菌亦有良好的抗菌作用。革蘭陰性菌對(duì)其不敏感?？肆置顾乜咕饔幂^林可霉素強(qiáng)4～8倍。第48頁(yè)/共89頁(yè)3.作用機(jī)制兩藥抗菌作用機(jī)制相同，能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，使肽鏈延伸受阻，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。林可霉素和克林霉素之間具有完全交叉耐藥。兩藥與紅霉素、氯霉素競(jìng)爭(zhēng)同一結(jié)合部位而呈拮抗作用，故不宜合用。第49頁(yè)/共89頁(yè)3.臨床用途1.治療金葡菌感染引起的急、慢性骨髓炎，可作為首選藥。2.用于對(duì)青霉素過敏或?qū)︻^孢菌素類和青霉素類無(wú)效的金葡菌感染患者的治療。3.也用于厭氧菌感染或厭氧菌和需氧菌引起的混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、吸入性肺炎或肺膿腫等的治療。

第50頁(yè)/共89頁(yè)4.不良反應(yīng)克林霉素和林可霉素口服或肌注均有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉。嚴(yán)重者發(fā)生假膜性腸炎，口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療?？肆置顾氐亩拘苑磻?yīng)發(fā)生率較低。兩藥偶可引起中性粒細(xì)胞減少、血清轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常、皮疹、靜脈炎及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用等。第51頁(yè)/共89頁(yè)萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素（vancomycin）本品口服不易吸收，肌注引起劇痛和組織壞死，故只宜靜脈給藥。體內(nèi)分布廣泛，但不易通過血－腦脊液屏障。主要由腎臟排泄，腎功能不全半衰期明顯延長(zhǎng)，應(yīng)根據(jù)腎功能損害程度調(diào)整用量。第52頁(yè)/共89頁(yè)對(duì)青霉素G和多種抗生素耐藥的金葡菌、表葡菌及溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等均有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)厭氧的梭狀芽孢桿菌亦有較好作用。炭疽芽孢桿菌、白喉棒狀桿菌、破傷風(fēng)梭菌等對(duì)本品亦敏感，革蘭陰性菌則不敏感。藥理作用第53頁(yè)/共89頁(yè)作用原理抗菌作用原理為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素不易產(chǎn)生耐藥，本品與其他抗生素之間無(wú)交叉耐藥性。因其毒性較大，不作為常規(guī)用藥。主要用于治療耐青霉素金葡菌引起的和對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的嚴(yán)重感染，如敗血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、結(jié)腸炎及抗生素特別是克林霉素引起的假膜性腸炎。

第54頁(yè)/共89頁(yè)不良反應(yīng)聽力損害是本品最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可出現(xiàn)耳鳴、耳聾。腎功能不全者及老年人更易發(fā)生。靜脈給藥可引起靜脈炎，偶有惡心、寒戰(zhàn)、皮疹、藥熱等。第55頁(yè)/共89頁(yè)三、氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素?？垢锾m氏陰性桿菌活性強(qiáng)，在臨床應(yīng)用較多，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素等。第56頁(yè)/共89頁(yè)一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)屬苷類化合物。為氨基糖基與非糖的苷元兩部分縮合而成，易發(fā)生水解反應(yīng)。顯堿性。因苷元和配糖體都含堿性基團(tuán)，如氨基和胍基，常與強(qiáng)酸配制成注射劑。固體對(duì)熱穩(wěn)定。除鏈霉素含醛基易被氧化外，本類藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定，粉針劑可熱壓滅菌。口服給藥不易吸收。本類藥物因含羥基，親水性強(qiáng)，脂溶性差，故需注射給藥。第57頁(yè)/共89頁(yè)口服不易吸收，僅作腸道消毒用。全身感染需注射給藥；穿透力差，主要分布在細(xì)胞外液；二、體內(nèi)過程不易通過血腦屏障，能夠通過胎盤屏障。腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液濃度很高，與其腎毒性及耳毒性直接相關(guān)。在體內(nèi)不被代謝滅活，約90％以原形經(jīng)腎排泄，尿中藥物濃度高，有利于尿路感染治療，堿化尿液可增強(qiáng)抗菌效果。第58頁(yè)/共89頁(yè)氨基糖苷類抗菌作用相似，屬靜止期殺菌藥。對(duì)需氧革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大的殺菌作用。堿性環(huán)境下抗菌活性增加。對(duì)革蘭陰性桿菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬等有強(qiáng)大抗菌活性；對(duì)沙雷菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、痢疾桿菌、分枝桿菌屬等也有一定抗菌活性。三、抗菌作用第59頁(yè)/共89頁(yè)氨基糖苷類抑制敏感菌蛋白質(zhì)合成。對(duì)蛋白質(zhì)合成的三個(gè)階段（起始階段、肽鏈延伸階段、終止階段）都有影響，并增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使菌體內(nèi)重要物質(zhì)外漏而死亡。具有明顯的PAE。在起始階段，抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成；在肽鏈延伸階段，進(jìn)入菌體細(xì)胞內(nèi)與核糖體30S亞基結(jié)合，干擾信使核糖核酸的“釋譯”與“校對(duì)”過程，導(dǎo)致異常的、無(wú)功能蛋白質(zhì)的合成；在終止階段，阻礙終止因子進(jìn)入核蛋白體，使已形成的肽鏈不能釋放，抑制了菌體內(nèi)70S核糖體解離。氨基糖苷類也影響細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞膜通透性增加，使藥物更容易進(jìn)入胞漿內(nèi)，破壞細(xì)胞膜通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外逸而死亡四、作用機(jī)制第60頁(yè)/共89頁(yè)細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類耐藥性主要是病原菌可產(chǎn)生鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素失去抗菌活性；其次是通過改變細(xì)胞壁通透性或是細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能異常，阻止抗生素進(jìn)入。此外，通過基因突變使菌株核糖體靶位蛋白改變，影響進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗生素與核糖體的結(jié)合。細(xì)菌對(duì)各藥之間存在部分或完全交叉耐藥性。

五、耐藥性第61頁(yè)/共89頁(yè)耳毒性與利尿藥合用會(huì)增加耳毒性。腎毒性神經(jīng)肌肉阻斷作用過敏反應(yīng)預(yù)防：①用藥時(shí)應(yīng)經(jīng)常詢問有否耳鳴、眩暈等早期癥狀。②聽力監(jiān)測(cè)和根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量。③避免與增加耳毒性的藥合用，如呋噻米、依他尼酸等。六、不良反應(yīng)不良反應(yīng)（4）

對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的損害，引起前庭和耳蝸有不可逆性損傷作用。孕婦使用可損壞胎兒耳蝸功能，與利尿藥合用會(huì)增加耳毒性。所有的氨基糖苷類都有耳毒性。為誘發(fā)藥源性腎衰的最常見的因素，應(yīng)避免與多粘菌素、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B及強(qiáng)效利尿藥合用。

靜脈過快可出現(xiàn)肌無(wú)力甚至呼吸抑制，因此，一般不宜靜脈注射給藥。如出現(xiàn)中毒可用鈣劑或新斯的明對(duì)抗，同時(shí)給予吸氧、人工呼吸。

藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等，偶可引起過敏性休克，尤其是鏈霉素，發(fā)生率雖較青霉素低，但死亡率高。第62頁(yè)/共89頁(yè)性狀：本品為白色或類白色粉末，味微苦，有引濕性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。七、典型藥物

硫酸鏈霉素StreptomycinSulfate第63頁(yè)/共89頁(yè)穩(wěn)定性：本品含苷鍵，在酸性和堿性條件下容易水解失效。在堿性溶液中迅速完全水解；在酸性條件下分步水解：先水解生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，后者進(jìn)一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。第64頁(yè)/共89頁(yè)鏈霉素的水解反應(yīng)式鏈霉素鏈霉胍鏈霉雙糖胺鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺第65頁(yè)/共89頁(yè)鑒別：本品在堿性條件下，水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚，麥芽酚在微酸性溶液中與鐵離子形成紫紅色配合物。此為鏈霉素特有的反應(yīng)，稱麥芽酚反應(yīng)，可供鑒別。麥芽酚反應(yīng)

本品分子中的醛基受電子效應(yīng)的影響，既有還原性又有氧化性。易被氧化成鏈霉素酸而失效，也可被還原性藥物如維生素C等還原失效。這在臨床配伍使用時(shí)須注意。麥芽酚紫紅色配合物第66頁(yè)/共89頁(yè)臨床應(yīng)用①鼠疫與兔熱病：首選鏈霉素②結(jié)核?。烘溍顾?異煙肼③細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：青霉素G+鏈霉素④尿路感染第67頁(yè)/共89頁(yè)慶大霉素Gentamycin慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物。包括慶大霉素C1、C1a和C2，都是由脫氧鏈霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺縮合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。慶大霉素C1R=-CH(CH3)NHCH3慶大霉素C1a

R=-CH2NH2慶大霉素C2R=-CH(CH3)NH2第68頁(yè)/共89頁(yè)性狀：本品因含多個(gè)氨基，顯堿性，所以臨床用其硫酸鹽。硫酸慶大霉素為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、有引濕性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。作用：本品為廣譜的抗生素，臨床上主要用于銅綠假單孢菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染。第69頁(yè)/共89頁(yè)

臨床用途：是目前常用于治療各種革蘭氏陰性菌感染的主要氨基糖苷類抗生素。主要適應(yīng)癥有：呼吸道感染、敗血癥、肺炎、骨髓炎、膽道及燒傷感染。不良反應(yīng)：慶大霉素在氨基糖苷類抗生素中腎毒性最大、最常見。腎功能不良者宜減量使用。不宜與利尿酸和呋喃苯胺酸等利尿藥合用，以免增加毒性。第70頁(yè)/共89頁(yè)第四節(jié)四環(huán)素類和氯霉素四環(huán)素類抗生素是一類廣譜抗生素，包括由放線菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類抗生素（金霉素、土霉素及四環(huán)素等）和一系列半合成四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素類的抗菌機(jī)制主要是作用于細(xì)菌的30S核糖體而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。本類藥物為酸、堿兩性物質(zhì)，在酸性環(huán)境中性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用好。天然產(chǎn)品有四環(huán)素和土霉素。半合成制劑有多烯環(huán)素和米諾霉素。半合成四環(huán)素較天然品具有作用強(qiáng)、耐藥性少、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)。第71頁(yè)/共89頁(yè)基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是十二氫化并四苯結(jié)構(gòu)，由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成。半合成四環(huán)素類是對(duì)天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的5、6、7位取代基進(jìn)行改造而得到的一類廣譜抗生素。

十二氫化并四苯第72頁(yè)/共89頁(yè)四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)通式R1R4土霉素—OH—H金霉素—H—Cl四環(huán)素—H—H天然四環(huán)素類藥物主要有：四環(huán)素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四環(huán)素類藥物主要有：美他環(huán)素（Methacycline）、多西環(huán)素（Doxycycline）米諾環(huán)素（Minocycline）等。第73頁(yè)/共89頁(yè)理化性質(zhì)物理性質(zhì)均為黃色結(jié)晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均為酸堿兩性化合物?；瘜W(xué)性質(zhì)在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色，應(yīng)避光保存。酸堿條件下均不穩(wěn)定，在不同的pH溶液中生成不同的產(chǎn)物。

在pH＜2條件下，C6上的羥基和相鄰碳上的氫脫水，生成橙黃色脫水物，使效力降低。在pH2～6條件下，C4上的二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)抗菌活性的差向異構(gòu)體。在堿性條件下，C環(huán)破裂重排，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。pH值影響第74頁(yè)/共89頁(yè)結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可與三氯化鐵試液呈顏色反應(yīng)。結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的有色螯合物，如可與鈣離子、鋁離子形成黃色螯合物，與鐵離子形成紅色螯合物。第75頁(yè)/共89頁(yè)體內(nèi)過程

1.天然品口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。2.能與多價(jià)陽(yáng)離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，故如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽(yáng)離子發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。3.體內(nèi)分布廣泛，不易透過血腦屏障，僅米諾環(huán)素和多西環(huán)素可滲透到腦脊液。主要在肝中代謝，經(jīng)膽和腎臟排。存在肝腸循環(huán)。第76頁(yè)/共89頁(yè)抗菌普：包括革蘭陽(yáng)性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。其中對(duì)立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。對(duì)阿米巴原蟲有間接抑制作用?？咕鷻C(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、溶鏈、肺炎球菌等耐藥增多。天然藥之間有交叉耐藥性。臨床應(yīng)用范圍減小。第77頁(yè)/共89頁(yè)臨床應(yīng)用已明顯減少。①治療斑疹傷寒、恙蟲病及支原體肺炎的有顯著療效，位首選藥。②敏感革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌感染，不作為首選。③螺旋體、放線菌感染，作為次選藥，用于青霉素過敏患者。土霉素對(duì)急性腸阿米巴病療效較好，通過抑制腸道共生菌而間接殺滅阿米巴原蟲。（三）臨床用途第78頁(yè)/共89頁(yè)不良反應(yīng)1.局部刺激癥狀：常見。表現(xiàn)有腹瀉、惡心等反應(yīng)。肌注可致疼痛、硬結(jié)、壞死，故不宜肌注。靜脈注射可致靜脈炎。2.二重感染多西環(huán)素較少發(fā)生概念：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染稱之。3.影響骨、牙的生長(zhǎng)4.肝腎毒性5.偶見過敏反應(yīng)。

四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育全不，抑制嬰兒骨骼生長(zhǎng)。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。

長(zhǎng)期大量靜脈給藥可造成嚴(yán)重肝、腎毒性；當(dāng)腎功能受損時(shí)，即使不過量也可引起肝臟毒性而死亡。肝腎毒性影響骨牙第79頁(yè)/共89頁(yè)氯霉素（chloramnhenicol）化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，為第一個(gè)人工合成抗生素。藥用氯霉素為其左旋體，右旋無(wú)效，在酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中易被破壞。二、氯霉素第80頁(yè)/共89頁(yè)氯霉素Chloramphenicol化學(xué)名：D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-