抗感染藥物探究進展

抗感染藥物探究進展第1頁/共61頁抗感染藥物研究進展第2頁/共61頁2006-11-243

目錄概述抗菌藥的分類及作用機制抗菌藥的耐藥機制抗菌藥的合理應(yīng)用

感染——

一個永恒的話題第3頁/共61頁

青霉素是從青霉菌培養(yǎng)液中提取的藥物，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀元。第4頁/共61頁

抗感染藥物抗感染藥物指治療各種病原體（細菌、病毒、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體、真菌、原蟲及蠕蟲等）所致感染的各種藥物。第5頁/共61頁

抗生素（an-tibiotics）原意是指這樣的一種化學(xué)物質(zhì)，它由某種有機體（一般來說是某種微生物）所產(chǎn)生，在稀釋狀態(tài)下對別種微生物有抑制或殺滅作用。

抗菌藥（antibacte-rials）是指一類對細菌有抑制或殺滅作用的藥物，除部分抗生素外，還包括合成的抗菌素，比如磺胺類、喹諾酮類等。

抗菌藥和抗生素是什么關(guān)系呢？他們是大范圍和小范圍的關(guān)系。

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抗生素與消炎藥嚴格意義上講消炎藥和抗生素應(yīng)該是不同的兩類藥物。抗生素不是直接針對炎癥來發(fā)揮作用的，而是針對引起炎癥的微生物，是殺滅或抑制微生物生長的。而消炎藥是針對炎癥的，比如常用的阿斯匹林等非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥。第7頁/共61頁

常用術(shù)語

抗菌譜每種抗菌藥物都有一定的抗菌范圍，稱為抗菌譜。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于一屬細菌，其抗菌譜窄，如異煙肼只對抗酸分支桿菌有效。另一些藥物抗菌范圍廣泛稱之為廣譜抗菌藥，如四環(huán)素和氯霉素，它們不僅對革蘭陽性細菌和革蘭陰性細菌有抗菌作用，且對衣原體、肺炎支原體、立克次體及某些原蟲等也有抑制作用。近年新發(fā)展的青霉素類和頭孢菌素類抗生素也有廣譜抗菌作用。第8頁/共61頁

常用術(shù)語

抗菌活性抗菌活性是指藥物抑制或殺滅微生物的能力。一般可用體外與體內(nèi)（化學(xué)實驗治療）兩種方法來測定。體外抗菌試驗對臨床用藥具有重要意義。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度（MIC）；能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度稱之為最低殺菌濃度（MBC）。第9頁/共61頁

常用術(shù)語

細菌和其他微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療學(xué)（chemotherapy，簡稱化療）。

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常用術(shù)語

化療指數(shù)理想的化療藥物一般必須具有對宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性，而對宿主無毒性或毒性很低，最好還能促進機體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體?；熕幬锏膬r值一般以動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比來衡量。這一比例關(guān)系稱為化療指數(shù)?；熤笖?shù)愈大，表明藥物的毒性愈小，療效愈大，臨床應(yīng)用的價值也可能愈高。但化療指數(shù)高者并不是絕對安全，如幾乎無毒性的青霉素仍有引起過敏休克的可能。

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常用術(shù)語

抗生素后續(xù)作用（后效應(yīng),PAE）指體內(nèi)藥濃度已低于最小抑菌濃度（MIC),但仍能在一定時間里繼續(xù)發(fā)揮抑菌作用。如:氨基糖苷類PAE為4-8h；大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3-3.5h。

PAE為延長給藥時間，減少給藥次數(shù)，提供了依據(jù)，如氨基糖苷類由Bid改為qd后療效和副作用均無差別。第12頁/共61頁

抗菌藥的作用機制第13頁/共61頁

抗菌藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類糖肽類四環(huán)素和氯霉素人工合成類其他抗菌藥物第14頁/共61頁β-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類第15頁/共61頁青霉素類特點繁殖期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對敏感菌感染療效肯定價廉第16頁/共61頁

青霉素類青霉素G:青霉素G鈉、青霉素G鉀半合成青霉素：

耐酸青霉素：阿度西林

耐酶青霉素：苯唑西林（新青Ⅱ）廣譜青霉素：阿莫西林青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合物：特美汀等。第17頁/共61頁

舒巴坦他唑巴坦克拉維酸氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦三巴坦

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星第18頁/共61頁頭孢菌素特點具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點：對腸球菌、脆弱類桿菌差，價格昂貴第19頁/共61頁

頭孢菌素分類一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大腸、肺克）二代：對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，綠膿耐藥三代：對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強，但不動桿菌常耐藥四代：對β-內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細菌細胞膜穿透力增強第20頁/共61頁革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌厭氧菌第一代+3+1-第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+4+1G+：四代≤一代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代第21頁/共61頁

第一代頭孢菌素頭孢Ⅰ、頭孢噻吩 頭孢Ⅱ、頭孢噻啶 頭孢Ⅳ、頭孢氨芐 頭孢Ⅴ、頭孢唑啉 頭孢Ⅵ、頭孢拉定第22頁/共61頁

第二代頭孢菌素

對產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用頭孢呋新Cefuroxime 低毒、耐酶、入腦頭孢克羅Cefaclor頭孢替安Cefotian 難入腦頭孢孟多Cefamandole第23頁/共61頁

第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素注射后，血藥濃度高、腦脊液中能達到有效血藥濃度、對肝/腎毒性較低，為其三個特點，適用于：嚴重Gr–及敏感Gr+菌感染、病因不明感染的經(jīng)驗治療、以及院內(nèi)感染。常用品種：頭孢噻肟/凱福隆、頭孢曲松/菌必治（半衰期達8h可qd用藥）、頭孢哌酮/先鋒必（抗銅綠假單孢菌）、頭孢他啶/復(fù)達欣（抗銅綠假單孢菌活力最強）；其口服品種有頭孢特倉酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯等。第24頁/共61頁

第四代頭孢菌素

同三代頭孢菌素比較：對?內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜進一步擴大，其中：

頭孢吡肟/馬斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、鏈球菌、銅綠假單孢菌、克雷伯菌及流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥及敗血癥。

頭孢匹羅---用于耐藥的金葡菌/銅綠假單孢菌/腸桿菌/檸檬酸菌感染。

頭孢立定---對銅綠假單孢菌有特效，是頭孢哌酮抗菌活力的32倍。第25頁/共61頁

頭孢菌素類抗生素研究方向

當(dāng)前致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性與對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性有所增加的頭孢菌素類。

第26頁/共61頁其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素氧頭孢烯類碳青霉烯類單環(huán)類第27頁/共61頁頭霉素二代頭孢特點＋抗厭氧菌頭孢西丁

Cefoxitin 頭孢美唑

Cefmetazole頭孢替坦

Cefotetan

第28頁/共61頁氧頭孢烯類拉氧頭孢Moxalactam 出血傾向氟氧頭孢Flomoxef 血濃度高、 未見出血傾向

三代頭孢＋抗厭氧菌第29頁/共61頁OHOCOOHSCNCH3CH3OCH3NHN

碳青霉烯類抗生素的發(fā)展第Ⅰ代美羅培南

OHOCOOHSCCH3NHNN２位側(cè)鏈強堿性導(dǎo)入1β-甲基

＋２位側(cè)鏈弱堿性O(shè)HNOCOOHSCH2CH2NHC=NHH強堿基強堿基弱堿基西司他丁COONaOHNHSCOOHNH2H倍他米隆CONHCH2CH2COOH新一代

增強抗菌活性

降低腎臟?中樞毒性改善對DHP-Ⅰ穩(wěn)定性第30頁/共61頁亞胺培南特廣譜 G＋、G－、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴重的G－菌感染、 混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應(yīng) 劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者第31頁/共61頁其他碳青霉烯類美羅培南(Meropenem，美平)對人的去氫肽酶穩(wěn)定，不必合用酶抑制劑無明顯的中樞毒性反應(yīng)帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性無明顯中樞毒性可以靜推！第32頁/共61頁抗葡萄球菌、腸球菌等活性：

帕尼培南亞胺培南美羅培南抗腸科桿菌活性

美羅培南帕尼培南亞胺培南

抗銅綠假單胞菌活性

美羅培南亞胺培南=帕尼培南第33頁/共61頁碳青霉烯類抗生素類藥研究動向?qū)ふ铱广~綠假單胞菌活性有所增強的碳青霉烯；尋找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革蘭陽性耐藥菌活性較強的碳青霉烯；改善體內(nèi)動態(tài)，探索半衰期有所延長的碳青霉烯；改善安全性；發(fā)展口服品種。

第34頁/共61頁單環(huán)類氨曲南Aztreonam窄譜：腸桿菌科、氣單胞菌、流感、淋菌對不動桿菌、產(chǎn)堿、厭氧菌差耐酶低毒與青、頭孢無交叉過敏第35頁/共61頁適應(yīng)癥G－菌危重感染多重耐藥G－菌感染G－菌腦膜炎淋病免疫缺陷者、肝腎功能不全者感染院內(nèi)感染對青、頭孢過敏者G－菌感染第36頁/共61頁

氨基糖甙類抗生素第37頁/共61頁

氨基糖甙類抗生素第一代氨基糖甙中，鏈霉素作為抗結(jié)核的基本藥物，新霉素等口服用于腸道感染第二代氨基糖甙類以慶大霉素和妥布霉素作為臨床基本藥物，主要用于革蘭陰性菌感染，包括銅綠假單胞菌。妥布霉素在體外抗銅綠假單胞菌的活性略強于慶大霉素第三代氨基糖甙以阿米卡星、奈替米星和依替米星為基本藥物，主要用于第二代氨基糖甙耐藥的感染。奈替米星對滅活氨基糖甙的酶較穩(wěn)定，且耳、腎毒性較第二代和阿米卡星為輕。阿米卡星是氨基糖甙中對滅活酶耐受性最強的品種。

第38頁/共61頁氨基糖甙類不耐酶 耐酶慶大 奈替米星Netilmicin妥布(綠膿) 阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin 異帕米星Isepamicin卡那(限用)鏈(結(jié)核)小諾、核糖

第39頁/共61頁

氨基糖甙類對Gr-桿菌如大腸/肺炎/流感桿菌抗菌活力強；對沙雷菌、腸桿菌、拘櫞酸菌、銅氯假單孢菌、不動/產(chǎn)堿桿菌敏感。對葡萄球菌和Gr-桿菌有3h或更長久的后續(xù)作用（PAE)。第40頁/共61頁氨基糖甙類抗生素重要的常用抗生素靜止期殺菌劑濃度依賴性抗生素PAE金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌4-8h穩(wěn)定不需作過敏試驗?zāi)图兓钙贩N對耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性價格便宜第41頁/共61頁氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素 淋病巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染第42頁/共61頁

氨基糖甙類抗生素研究進展

目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷—阿貝卡星，該藥不易受氨基糖甙鈍化酶修飾，對更多的氨基糖甙耐藥菌有作用，抗革蘭陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星強，特別對MRSA有強大的抗菌力，MIC50與MIC90為0.39與1.56mg/L，是一抗MRSA的氨基糖甙。依替米星抗菌譜與奈替米星相似，抗菌活性優(yōu)于阿米卡星與奈替米星，對慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星，對MRSA也有較強作用。第43頁/共61頁

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第44頁/共61頁

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是在紅霉素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的抗典型病原革蘭陽性菌和呼吸道非典型病原都有效的抗生素。

紅霉素結(jié)構(gòu)式大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以12～18元環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和1～3個分子的糖或二甲氨基糖相聯(lián)結(jié)的一類結(jié)構(gòu)相似的抗生物質(zhì)第45頁/共61頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類

分類第一代第二代14員環(huán)紅霉素類*紅霉素*克拉霉素

*琥乙紅霉素*羅紅霉素

氟紅霉素

地紅霉素15員環(huán)氮紅霉素*阿奇霉素16員環(huán)白霉素類吉它霉素

羅他霉素交沙霉素類交沙霉素麥迪霉素類*麥迪霉素

乙酰麥迪霉素螺旋霉素類螺旋霉素

*乙酰螺旋霉素第46頁/共61頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素新品種

T1/2b(h) 抗菌作用 劑量、用法羅紅Roxithromycin 13 次于紅 0.3,分1-2次克拉Clarithromycin 4.7 對胞內(nèi)病原 0.5,分2次 作用強阿齊Azithromycin 12-14 同上 0.25,頓服羅他Rokitamycin 2 次于紅0.2tid半衰期長，組織內(nèi)濃度高，不良反應(yīng)少第47頁/共61頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素適應(yīng)癥

大環(huán)內(nèi)酯的首選適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染，是軍團菌感染的首選藥。阿奇霉素用于治療衣原體與淋球菌所致的性傳播疾病有很好的療效。羅紅霉素在治療衣原體所致的泌尿生殖系統(tǒng)感染也有很好的作用?？死顾卦诒绢愃幬镏惺鞘走x的抗幽門螺桿菌感染的品種第二代紅霉素是治療弓形體感染的有效藥物。第48頁/共61頁第二代大環(huán)內(nèi)酯（或稱第二代紅霉素）是以阿奇霉素為代表，它與紅霉素相比體外抗菌譜更廣，抗菌活性更強。對流感嗜血桿菌也更有效?？诜λ岱€(wěn)定，生物利用度較好，組織分布廣，且被組織攝取迅速而且半衰期長，每日一次給藥，病人順從性好，它主要用于衣原體等非典型病原體感染。第49頁/共61頁

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不同品種之間具交叉耐藥性對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應(yīng)少第50頁/共61頁

大環(huán)內(nèi)酯類研究方向

利用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以期改善耐藥性并研究開發(fā)抗菌以外的應(yīng)用。泰利霉素：為第一個臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酯，與核糖體有兩個以上結(jié)合點，對耐藥革蘭陽性球菌作用顯著增加，對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其肺炎鏈球菌有很強作用，對酸穩(wěn)定，在上下呼吸道組織內(nèi)有較高的藥物濃度，T1/210～14h，血清蛋白結(jié)合率70%，大部分經(jīng)肝臟代謝，尿中排除率約15%，口服生物利用度57%，適用于社區(qū)呼吸道感染（800mg/d）。賽霉素：性能與泰利霉素相似，對大環(huán)內(nèi)酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌有良好作用，對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原體、衣原體、軍團菌、幽門螺桿菌與革蘭陽性厭氧菌亦有較好作用，對鳥分枝桿菌有中度作用，對MRS、耐萬古霉素與紅霉素的腸球菌作用較差。T1/23.6～6.7h，血清蛋白結(jié)合率90%，預(yù)期療效與泰利霉素相似。

第51頁/共61頁

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究開發(fā)

阿弗菌素類抗蟲抗生素是近年來開發(fā)的一類非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，這類抗生素在畜牧業(yè)上的應(yīng)用得到了巨大的成功，具有抗蠕蟲、殺體外寄生蟲、殺蟲和殺螨的作用。目前主要用于治療動物寄生蟲感染疾病。同時在控制和治療人盤絲蟲病上起到了重要的作用。目前已經(jīng)應(yīng)用和正在開發(fā)的主要品種有阿維菌素、依維菌素（由阿維菌素經(jīng)過化學(xué)修飾獲得）、doramectin、moximectin、milbmectin、milbemycin、milbemycin

oxime和emanectin、prinomectin等。

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糖肽類抗生素萬古霉素、去甲萬古霉素與替考拉寧是控制MRSA等革蘭陽性菌重癥感染“王牌”藥物。第53頁/共61頁

萬古霉素的結(jié)構(gòu)式及結(jié)構(gòu)示意圖

第54頁/共61頁萬古霉素的特點對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)

腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴重感染療效確切細菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未