抗甲狀腺藥物

抗甲狀腺藥物第1頁/共54頁抗甲狀腺藥物：提綱抑制甲狀腺激素合成的機(jī)制對自身免疫的可能影響臨床考慮和爭議用哪種藥物？如何應(yīng)用？抗甲藥物治療？放射性碘治療？第2頁/共54頁一名20歲未婚女性，因Graves’病典型癥狀和體征就診。有輕度眼征，甲狀腺增大為正常的1.5倍。甲狀腺功能如下：fT42.3ng/dl(0.8-1.8)T3250ng/dl(80-180)TSH<0.1mU/L24hrRAIU=40%接下來該如何做?第3頁/共54頁第4頁/共54頁Graves病治療：概述抗甲藥物Nonablative發(fā)生率低尚不明確；藥物副作用+放射性碘治療作用確切100%憂慮++手術(shù)治療作用確切100%手術(shù)并發(fā)癥和手術(shù)帶來的不適+++優(yōu)點(diǎn)甲減其它缺點(diǎn)花費(fèi)第5頁/共54頁TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism2002;Vol.87:3583-3589

ArterialEmbolization:ANovelApproachtoThyroidAblativeTherapyforGraves’DiseaseHaipengXiao,WenquanZhuang,ShenmingWang,BinjieYu,GuoruiChen,MuhengZhouandNormanC.W.Wong第6頁/共54頁GD治療現(xiàn)狀

美國甲狀腺學(xué)會(huì)調(diào)查結(jié)果

SolomonBetal.1991第7頁/共54頁Thyroid1997日、韓、中三國的碘-131治療GD方案中，患者選擇和限制條件的差異第8頁/共54頁Tominagaetal.1997老年患者年輕患者第9頁/共54頁Tominagaetal.1997腫大的甲狀腺無甲狀腺腫ATD治療后復(fù)發(fā)手術(shù)后復(fù)發(fā)第10頁/共54頁一名20歲未婚女性，因Graves’病典型癥狀和體征就診。有輕度眼征，甲狀腺增大為正常的1.5倍。甲狀腺功能如下：fT42.3ng/dl(0.8-1.8);T3250ng/dl(80-180);TSH<0.1mU/L;24hrRAIU=40%與患者討論了各種治療手段后，患者更愿意接受一個(gè)療程的抗甲狀腺藥物治療第11頁/共54頁問題:哪個(gè)藥物最好?治療要持續(xù)多長時(shí)間?如果她想進(jìn)行放射性碘治療，是否推薦她先進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療?她有抗甲狀腺藥物治療的適應(yīng)癥嗎?第12頁/共54頁NCNSOCH2CH2CH36-丙基,2-硫脲嘧啶(PTU)1甲基,2巰基咪唑(MMI)抗甲狀腺藥物-OCH2CH3(CBZ)llONCNH2SH2CHNCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲第13頁/共54頁抗甲狀腺藥物：作用機(jī)制抑制甲狀腺對碘的利用有機(jī)化(碘與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基相結(jié)合)抑制碘化酪氨酸的“偶聯(lián)”抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化（僅PTU有此作用）可能有免疫抑制作用第14頁/共54頁甲狀腺內(nèi)抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制12

細(xì)胞免疫減弱？緩解?

降低RAI治療后的TSI升高程度?抑制TPO催化的酪氨酸殘基碘化對甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的作用第15頁/共54頁抗甲狀腺藥物的使用兩種使用方案：長期治療(1-2年)“緩解”，可能實(shí)現(xiàn)，也可能不實(shí)現(xiàn)

短期治療(幾周到幾個(gè)月)為放射性碘治療或手術(shù)治療“改善患者病情”或“前期準(zhǔn)備”第16頁/共54頁抗甲狀腺藥物治療甲狀腺毒癥：基本事項(xiàng)起始劑量PTU：100mgtid他巴唑：單次劑量10-30mg/d：20-30倍藥效而非10倍甲狀腺功能在4-12周恢復(fù)正常取決于治療前的病情嚴(yán)重程度甲狀腺大小藥物劑量第17頁/共54頁哪種藥物最好?有效性依從性毒性需討論的問題第18頁/共54頁MMI和PTU治療Graves病甲亢的比較

Nakamuraetal.JCEM2007第19頁/共54頁Nakamuraetal.JCEM2007FT4>7ng/dlMMI和PTU治療Graves病甲亢的比較

12周時(shí)嚴(yán)重甲亢組游離T3恢復(fù)正常的比例%第20頁/共54頁劑量有影響嗎？：不同基礎(chǔ)T4和藥物劑量組的甲亢患者治療4周時(shí)的有效比例Pageetal.1996第21頁/共54頁P(yáng)ageetal.1996劑量有影響嗎？：不同基礎(chǔ)T4和藥物劑量組的甲亢患者治療4周時(shí)的有效比例第22頁/共54頁*依從=服用80%的藥物

MMIvs.PTU依從性*

Nicholasetal.SoMedJ1995第23頁/共54頁哪種藥物?:

藥物毒性第24頁/共54頁所有副作用肝臟(AST/ALT>2x正常上限)皮疹白細(xì)胞減少(<1000)PTU30051.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI1513.9%*9%6.6%*0.7%MMI3030%6.6%22.3%0%MMI和PTU治療Graves病甲亢的比較

Nakamuraetal.JCEM2007第25頁/共54頁

1/1/90-12/30/07期間美國因PTU誘發(fā)肝衰竭而接受肝臟移植的患者數(shù)量(N=23)UNOS未發(fā)表資料第26頁/共54頁小結(jié)：哪個(gè)藥物最好?第27頁/共54頁問題:你將對她進(jìn)行多長時(shí)間的治療?療程長短是否影響獲得緩解的機(jī)會(huì)？第28頁/共54頁*61812246121842維持期治療：多長時(shí)間?

4項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果的比較第29頁/共54頁她適合首選進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療嗎?治療前的哪些因素預(yù)示著患者是不是適合首選抗甲狀腺藥物治療？需討論的問題第30頁/共54頁首選抗甲狀腺藥物治療：疾病相關(guān)因素因素緩解率首選ATD治療大的甲狀腺腫較低No嚴(yán)重甲功異常(↑↑T3)較低No曾復(fù)發(fā)較低NoTSI陰性較高Yes吸煙?無影響眼征無影響性別、年齡似乎無影響第31頁/共54頁154例GD兒童患者，應(yīng)用CBZ治療24個(gè)月

中位年齡11.9歲，CBZ治療停止后隨訪2年<3.8ng/dl>3.8ng/dl<3.8ng/dl第32頁/共54頁Kaguelidouetal.JCEM2008Score0-3Score4-7Score>8GroupAGroupBGroupC實(shí)際復(fù)發(fā)率預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)率第33頁/共54頁問題:哪種藥物最好?MMI要對她進(jìn)行多長時(shí)間的治療?1-2年藥物劑量有影響嗎?

是的，但是不影響緩解率她適合首選抗甲狀腺藥物治療嗎?

是的第34頁/共54頁65歲女患，

6個(gè)月來體重下降20磅，緊張焦慮、心慌體格檢查：房顫，心率110次/分。無突眼，眼球活動(dòng)無受限。甲狀腺未觸及。除了有細(xì)微的震顫外，沒有明顯陽性體征實(shí)驗(yàn)室檢查：fT42.6T3250TSH<0.005.甲狀腺掃描顯示甲狀腺大小正常，攝取功能一致。24小時(shí)吸碘率37%24hRAIU第35頁/共54頁第36頁/共54頁你推薦她接受放射性碘治療應(yīng)當(dāng)對該患者進(jìn)行放射碘治療前的抗甲狀腺藥物治療?預(yù)防甲狀腺功能惡化(甲亢危象)?因?yàn)樗男呐K狀態(tài)?第37頁/共54頁Tamagnaetal.1979第38頁/共54頁放射碘前的ATD治療是否能預(yù)防并發(fā)癥？ATD在放射碘治療前的作用：Meta分析

WalterMAetal.BMJ20077項(xiàng)研究對RAI治療后的甲狀腺功能進(jìn)行了監(jiān)測預(yù)先ATD治療未行ATD預(yù)治療新發(fā)房顫1/660(0.2%)6/646(0.9%)死亡1/660(0.2%)3/646(0.5%)第39頁/共54頁放射碘治療前的ATD使用：ATA會(huì)員調(diào)查

SolomonB.etalJCEM1990第40頁/共54頁Stensvoldetal.1997第41頁/共54頁Chiovatoetal.JCEM1998基礎(chǔ)TSAb測不出基礎(chǔ)TSAb可測出第42頁/共54頁抗甲狀腺藥物的使用兩種使用方案：長期治療(1-2年)“緩解”，可能實(shí)現(xiàn)，也可能不實(shí)現(xiàn)

短期治療(幾周到幾個(gè)月)為放射性碘治療或手術(shù)治療做“前期準(zhǔn)備”第43頁/共54頁ATD預(yù)治療對131-I治療GD后甲狀腺激素急性改變的影響B(tài)urchetal.2001FT4FT3第44頁/共54頁未預(yù)先治療預(yù)先治療Burchetal.2001第45頁/共54頁放射碘治療后TSHR抗體的變化：接受和未接受他巴唑預(yù)治療者的比較Andradeetal.2004第46頁/共54頁放射碘治療甲亢后繼續(xù)應(yīng)用他巴唑的情況

Bonnemaetal.EurJEndocrinol2003149例患者應(yīng)用MMI治療3個(gè)月使甲功正常RAI治療后隨機(jī)接受或不接受MMI治療7天隨訪12個(gè)月繼續(xù)應(yīng)用ATD未繼續(xù)應(yīng)用ATD未繼續(xù)應(yīng)用ATD繼續(xù)應(yīng)用ATD第47頁/共54頁RAI治療后MMI對早期甲狀腺功能的影響：隨機(jī)對照研究79例患者僅接受RAI治療80例患者在RAI治療4天后接受MMI10mgtid治療患者在年齡、性別、甲狀腺大小和RAI劑量方面均匹配012345678weeksMMINoMMIKungetal.1995達(dá)到T4正常的時(shí)間P<0.02*第48頁/共54頁RAI治療前和治療后應(yīng)用ATD是否對一些患者有益處？前瞻性研究結(jié)果顯示ATD治療一旦停止，T4和T3水平即刻升高但是，RAI治療前和治療后應(yīng)用ATD將會(huì)使甲狀腺功能更快恢復(fù)并維持正常關(guān)于與放射性碘治療相關(guān)的甲亢惡化，目前仍沒有確切的證據(jù)，但是ATD不能預(yù)防病情加重，但可以使惡化程度減輕在老年人和有心血管疾病的甲亢患者中，RAI治療前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ATD預(yù)治療第49頁/共54頁GD的治療：最佳的治療方法是什么？沒有“最佳”的治療方法三種方法(ATD,RAI,手術(shù))有著同樣的患者滿意度RAI和ATD的治療花費(fèi)-效果比相似治療方法的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化應(yīng)當(dāng)基于現(xiàn)實(shí)，但是常常情感決定了選擇今后，治療花費(fèi)在選擇治療方法時(shí)會(huì)起一定作用所有三種方法都是有效并相對安全的第50頁/共54頁GD治療5年后TSHR抗體的變化

Laurbergetal.EurJ.Endocrinol2008第51頁/共54頁Graves病甲亢嚴(yán)重生化學(xué)改變(e.g.,血清T3>700ng/dl,很大的甲狀腺腫

(>4倍于正常）成年人優(yōu)選放射碘治療老年人或患有心臟疾病者，RAI治療前應(yīng)用ATD使甲功達(dá)到正常水平輕中度甲亢、輕中度甲狀腺腫、兒童或妊娠/