抗菌藥物臨床應用及進展講座

抗菌藥物臨床應用及進展講座第1頁/共122頁抗菌藥物的臨床應用及進展（一）2023/4/92第2頁/共122頁前言自從1935年第一個磺胺藥應用于臨床和1941年青霉素問世后，抗菌藥物迅速發(fā)展，目前應用于臨床的已有200余種，治愈并挽救了無數(shù)患者的生命但抗菌藥物不合理應用現(xiàn)象未能引起人們的足夠重視2023/4/93第3頁/共122頁抗菌藥物不合理應用主要表現(xiàn)無指征的預防藥物無指征治療用藥選擇錯誤的品種、劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)療程不合理不合理聯(lián)合用藥2023/4/94第4頁/共122頁前言抗菌藥物的應用涉及臨床各科室正確合理應用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應發(fā)生率以及減少或減緩細菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵合理應用抗菌藥物也有利于保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全2023/4/95第5頁/共122頁我國抗菌藥物不合理應用調(diào)查顯示一項對藥源性死亡病例的分析結(jié)果顯示，在225例藥源性死亡中，由抗菌藥物引起的死亡為97例，占43.1％。1998年的一個統(tǒng)計表明，僅不合理使用第3代頭孢這一項，就使我國每年浪費衛(wèi)生資源7億元。2023/4/96第6頁/共122頁我國抗菌藥物不合理應用調(diào)查顯示浙江省省級醫(yī)院1997—2000年間患者的調(diào)查研究，一些細菌的耐藥率已從4年前的14%上升到44.3%，而金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌對亞胺培南的耐藥率已從93%上升到100%。

2023/4/97第7頁/共122頁《抗菌藥物臨床應用指導原則》國家衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部聯(lián)合推行2004年10月9日《進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)[2008]48號2008年3月19日2009年3月23日《關(guān)于抗菌藥物臨床應用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號2023/4/98第8頁/共122頁非限制使用：經(jīng)臨床長期應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低 ～輕度與局部感染

限制使用：這類藥物在療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等某方面存在局限性 ～嚴重感染、免疫功能低下者合并感染。特殊使用：不良反應明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產(chǎn)生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價格昂貴。分級管理原則9第9頁/共122頁《江蘇省管理規(guī)范〔2008〕

》三線用藥目錄分類一級（非限制使用抗菌藥物）青霉素類青霉素G、氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、芐星青霉素、青霉素V鉀、巴氨西林頭孢菌素頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢丙烯、頭孢克羅、頭孢曲松、氨基糖苷類慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素氯霉素類氯霉素大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素、琥乙紅霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素四環(huán)素類強力霉素（多西環(huán)素）、美滿霉素、金霉素呋喃類呋喃妥因、莫匹羅星氟喹諾酮類諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、加替沙星磺胺類SMZCO、柳氮磺胺吡啶、磺胺醋酰鈉其他類甲硝唑、林可霉素、克林霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉、利福噴丁、力克肺疾、磷霉素2023/4/910第10頁/共122頁分類二級（限制使用抗菌藥物）青霉素類氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸頭孢菌素頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢匹胺、頭孢布烯、頭孢美唑、頭孢地嗪其它β內(nèi)酰胺類氨曲南氨基糖苷類奈替米星、大觀霉素、依替米星大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素、乙酰吉他霉素氟喹諾酮類氟羅沙星、甲氟哌酸、莫西沙星、司帕沙星其他類替硝唑、奧硝唑處方經(jīng)具有主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務任職資格的醫(yī)師同意

2023/4/911第11頁/共122頁分類三級（特殊使用抗菌藥物）青霉素類哌拉西林/他唑巴坦頭孢菌素頭孢噻肟、頭孢吡肟*、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢美唑、頭孢哌酮/舒巴坦*其它β內(nèi)酰胺類拉氧頭孢、美洛培南、亞胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆糖肽類萬古霉素*、去甲萬古霉素、替考拉寧處方經(jīng)具有高級專業(yè)技術(shù)職務任職資格的醫(yī)師同意*限三級醫(yī)院使用二級醫(yī)院經(jīng)院內(nèi)會診后方可使用2023/4/912第12頁/共122頁第一第二第三衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號-----4點精神要義：以嚴格控制Ⅰ類切口手術(shù)預防用藥為重點，進一步加強圍手術(shù)期抗菌藥物預防性應用的管理嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度第四加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監(jiān)測工作，建立抗菌藥物臨床應用預警機制13第13頁/共122頁各級醫(yī)療機構(gòu)要嚴格按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》中圍手術(shù)期抗菌藥物預防性應用的有關(guān)規(guī)定，加強圍手術(shù)期抗菌藥物預防性應用的管理，改變過度依賴抗菌藥物預防手術(shù)感染的狀況。對具有預防使用抗菌藥物指征的，參照《常見手術(shù)預防用抗菌藥物表》（見附件）選用抗菌藥物。也可以根據(jù)臨床實際需要，合理使用其他抗菌藥物。

第一以嚴格控制Ⅰ類切口手術(shù)預防用藥為重點，進一步加強圍手術(shù)期抗菌藥物預防性應用的管理14第14頁/共122頁 醫(yī)療機構(gòu)要重點加強Ⅰ類切口手術(shù)預防使用抗菌藥物的管理和控制。Ⅰ類切口手術(shù)一般不預防使用抗菌藥物，確需使用時，要嚴格掌握適應證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時間。給藥方法要按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》有關(guān)規(guī)定，術(shù)前0.5-2小時內(nèi)，或麻醉開始時首次給藥；手術(shù)時間超過3小時或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑；總預防用藥時間一般不超過24小時，個別情況可延長至48小時。再次強調(diào)15第15頁/共122頁手術(shù)名稱抗菌藥物選擇顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科(含甲狀腺)手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素,可加用甲硝唑乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；＋甲硝唑結(jié)、指腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；＋甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松，頭孢哌酮，頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù)第二代頭孢菌素；環(huán)丙沙星一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(shù)（骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)

）第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松婦產(chǎn)科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）附件：常見手術(shù)預防用抗菌藥物表16第16頁/共122頁Ⅰ類切口手術(shù)常用預防抗菌藥物為頭孢唑啉或頭孢拉定。Ⅰ類切口手術(shù)常用預防抗菌藥物單次使用劑量：頭孢唑啉1-2g；頭孢拉定1-2g；頭孢呋辛1.5g；頭孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預防葡萄球菌、鏈球菌感染，可選用氨曲南預防革蘭氏陰性桿菌感染。必要時可聯(lián)合使用。耐甲氧西林葡萄球菌檢出率高的醫(yī)療機構(gòu)，如進行人工材料植入手術(shù)（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關(guān)節(jié)置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染。表注：38號文件對2004年《指導原則》加以細化17第17頁/共122頁衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號

嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用醫(yī)療機構(gòu)要進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數(shù)量。氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物18第18頁/共122頁衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號根據(jù)抗菌藥物臨床應用監(jiān)測情況，以下藥物作為“特殊使用”類別管理。 醫(yī)療機構(gòu)可根據(jù)本機構(gòu)具體情況增加“特殊使用”類別抗菌藥物品種。（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利（二）碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等（三）多肽類與其他抗菌藥物

：萬古霉素、去甲基萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等（四）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂質(zhì)劑等19第19頁/共122頁

“特殊使用”抗菌藥物須經(jīng)由醫(yī)療機構(gòu)藥事管理委員會認定、具有抗感染臨床經(jīng)驗的感染或相關(guān)專業(yè)專家會診同意，由具有高級專業(yè)技術(shù)職務任職資格的醫(yī)師開具處方后方可使用。醫(yī)師在臨床使用“特殊使用”抗菌藥物時要嚴格掌握適應證，藥師要嚴格審核處方。緊急情況下未經(jīng)會診同意或需越級使用的，處方量不得超過1日用量，并做好相關(guān)病歷記錄。20第20頁/共122頁抗菌藥物分類---Ⅰ按化學結(jié)構(gòu)分

β-內(nèi)酰胺類：（1）青霉素類（2）頭孢菌素類

（3）β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（4）非典型β-內(nèi)酰胺類2.喹諾酮類3.大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類6.氯霉素類7.林可霉素類8.糖肽類:（去甲）萬古霉素9.利福霉素類磺胺類呋喃類12.甲硝唑和替硝唑磷霉素抗結(jié)核藥抗真菌藥其他:夫西地酸2023/4/921第21頁/共122頁抗菌藥物分類--Ⅱ按對微生物作用方式

繁殖期殺菌劑

：β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、喹諾酮類靜止期殺菌劑：氨基苷類、多粘菌素類等速效/繁殖期抑菌劑：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素、林可霉素類慢效/靜止期抑菌劑：磺胺類2023/4/922第22頁/共122頁抗菌藥物分類---Ⅲ按作用原理分類

（抗菌機制）抑制細菌細胞壁合成類： 青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、磷霉素抑制蛋白質(zhì)合成類：喹諾酮類、氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、四環(huán)素類、氯霉素抗代謝類：磺胺類(抑制細菌合成葉酸)影響胞漿膜通透性類:

多粘菌素、制霉菌素等2023/4/923第23頁/共122頁抗菌藥物的臨床應用及進展（二）2023/4/924第24頁/共122頁β-內(nèi)酰胺類（1）青霉素類：（2）頭孢菌素類

：第一~四代

（3）β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（4）非典型β-內(nèi)酰胺類：單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、比阿培南霉素類：頭孢西丁、頭孢咪唑、頭孢米諾氧頭孢烯類：拉氧頭孢2023/4/925第25頁/共122頁青霉素類本類藥物可分為：（1）主要作用于G+菌的藥物：（窄譜）青霉素、普魯卡因青霉、芐星青霉素、青霉素V（2）耐青霉素酶青霉素：（窄譜）苯唑西林、氯唑西林（3）廣譜青霉素：（不耐酶）

對銅綠假單胞菌無抗菌活性：氨芐西林、阿莫西林

對銅綠假單胞菌有抗菌活性：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林2023/4/926第26頁/共122頁頭孢菌素類抗生素分類代表物抗菌活性腎毒性對β內(nèi)酰胺酶第一代頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐抗G+菌為主較明顯欠穩(wěn)定第二代頭孢克羅（洛）、頭孢替胺、頭孢呋辛、頭孢尼西抗G+、G-菌皆有活性較少較穩(wěn)定第三代頭孢曲松（羅氏芬、頭孢三嗪）、頭孢氨噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢地秦抗G+稍弱抗G-菌強很小多穩(wěn)定第四代頭孢吡肟頭孢噻利頭孢匹羅抗G+、G-菌活性都強

很小多穩(wěn)定2023/4/927第27頁/共122頁頭孢菌素類抗生素有關(guān)問題頭孢菌素耐藥菌日益增多，主要與細菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶有關(guān)(報道已超過300種）頭孢尼西、羅氏芬、頭孢地嗪均為長效，一日一次(qd)給藥，羅氏芬4g/d時可bid給藥氨基糖苷類和第一代頭孢菌素合用,應注意監(jiān)測腎功能頭孢哌酮可導致低凝血酶原血癥或出血，合用維生素K可預防出血；本藥亦可引起戒酒硫樣反應。用藥期間及治療結(jié)束后72小時內(nèi)應避免攝入含酒精飲料2023/4/928第28頁/共122頁病原菌對β內(nèi)酰胺類主要耐藥機制

產(chǎn)生水解酶（β內(nèi)酰胺酶）

窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素

——青霉素酶廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類（ESBL)——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生2023/4/929第29頁/共122頁戒酒硫樣反應——臨床表現(xiàn)反應一般在用藥與飲酒后15～30分鐘發(fā)生表現(xiàn)為面部發(fā)熱、潮紅、眼結(jié)膜充血、頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛、頭暈嚴重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛、心跳加快、血壓下降、視覺模糊、呼吸困難等劇烈者可致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性充血性心力衰竭、意識喪失、驚厥、休克，甚至死亡其嚴重程度與用藥劑量和飲酒量成正比關(guān)系，用藥量加飲酒量大者情況更嚴重老年人、兒童、心腦血管病及對乙醇敏感者反應更為嚴重第30頁/共122頁發(fā)生機制雙硫侖（又稱戒酒硫、雙硫醒），可阻止乙醇在體內(nèi)代謝，服用該藥的人即使喝少量酒，也會出現(xiàn)嚴重不適，使好酒者對酒產(chǎn)生厭惡而達到戒酒目的。其作用機制是抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，導致乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛的代謝受阻，乙醛在體內(nèi)蓄積引起一系列中毒反應，雙硫侖樣反應便由此得名。許多抗菌藥具有與雙硫侖相似的作用，用藥后若飲酒，同樣會導致雙硫侖樣反應2023/4/931第31頁/共122頁β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑目前臨床應用：阿莫西林/克拉維酸（舒巴坦）替卡西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮-舒巴坦(他唑巴坦)哌拉西林-他唑巴坦適應證：本類藥物適用于因產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶而對β內(nèi)酰胺類藥物耐藥的細菌感染2023/4/932第32頁/共122頁β內(nèi)酰胺酶抑制劑臨床應用進展

耐β內(nèi)酰胺類抗致菌株的耐藥機制：主要是產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶（染色體介導、質(zhì)粒介導、轉(zhuǎn)座子介導）為了克服這些菌株的耐藥性，人們從50年前就開始大量工作，以尋求β內(nèi)酰胺酶抑制劑，直至1981年發(fā)現(xiàn)了棒狀鏈球菌能產(chǎn)生強有力的β內(nèi)酰胺酶抑制作用，并分離出其活性成分是一個新的雙環(huán)β內(nèi)酰胺化合物克拉維酸（棒酸），近年來又相繼發(fā)現(xiàn)了舒巴坦和他唑巴坦2023/4/933第33頁/共122頁克拉維酸

包括一個β內(nèi)酰胺環(huán)，它與β內(nèi)酰胺酶的活性位點有高親活力，它與催化中心相結(jié)合，以競爭性抑制劑的方式導致β內(nèi)酰胺酶的失活，是一個競爭性的不可逆的具有時間依賴性的自殺性β內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸對不同類型的β內(nèi)酰胺酶的敏感性不同克拉維酸藥物動力學特性恰好與羥氨芐青、替卡西林相一致，聯(lián)合使用使它的抗菌作用的增強2023/4/934第34頁/共122頁舒巴坦

青霉烷砜的鹵代衍生物，同克拉維酸一樣，也是一種競爭性的不可逆的時間依賴性的自殺性β內(nèi)酰胺酶抑制劑

舒巴坦作為一種β內(nèi)酰胺酶類藥,與一些微生物的PBP相結(jié)合,對某G-菌有明顯抗菌活性，抑制頭孢菌素酶的作用較克拉維酸的略勝一籌，常與氨芐青霉素、美洛西林、頭孢哌酮合用（舒普深）2023/4/935第35頁/共122頁他唑巴坦

是舒巴坦的衍生物，屬于不可逆競爭性β內(nèi)酰胺酶抑制劑其抑酶作用優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，作用是舒巴坦的十倍，抑酶譜廣，有效抑制Ｇ－產(chǎn)生的各種質(zhì)粒的β內(nèi)酰胺酶。臨床上與哌拉西林聯(lián)用（特治星）、與頭孢哌酮聯(lián)用在治療腹腔、呼吸道、皮膚黏膜和軟組織感染及有炎癥方面明顯良好的療效。2023/4/936第36頁/共122頁非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁（泰能）美羅培南（美平）、比阿培南頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢2023/4/937第37頁/共122頁單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南對G-菌有很強殺菌作用，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性優(yōu)于第三代頭孢菌素，抗菌普窄，不干擾腸內(nèi)正常菌群。最適合G-菌院內(nèi)感染2023/4/938第38頁/共122頁碳青霉烯類第一代碳青霉烯類：亞胺培南易被人體的腎脫氫肽酶所分解，其C-2位側(cè)鏈強堿性還導致中樞和腎臟毒性，因此需與西司他丁1:1組成合劑（亞胺培南/西司他丁-----泰能）

新一代碳青霉烯類：美羅培南（美平）、比阿培南分子結(jié)構(gòu)有所改進，在1β位導入甲基，提高了對人體腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性，使美羅培南成為世界首創(chuàng)的碳青霉烯單方制劑。此外，美羅培南在C-2位側(cè)鏈導入弱堿性基團，不僅增強了對革蘭陰性菌尤其是銅綠假單胞菌的抗菌活性，還降低了中樞和腎臟毒性。對DHP1、β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比亞培南>美羅培南>亞胺培南

2023/4/939第39頁/共122頁碳青霉烯類：對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強大抗菌活性，對多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。用于重癥感染的經(jīng)驗治療2023/4/940第40頁/共122頁頭霉素類主要品種有頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢匹胺、頭孢米諾等。性質(zhì)類似頭孢菌素頭孢西丁的抗菌譜類似第二代頭孢菌素，其他幾種則與第三代頭孢菌素相近,本類藥物對厭氧菌如脆弱擬桿菌有較強的作用本類藥物的耐革蘭陰性菌β-內(nèi)酰胺酶性能強，2023/4/941第41頁/共122頁頭霉素類頭孢西丁頭孢美唑頭孢米諾

抗需氧菌++++++++抗脆弱類桿菌+++++~++++++抗其他厭氧菌++++++++2023/4/942第42頁/共122頁頭霉素類和氧頭孢烯類對需氧菌和厭氧菌具雙重抗菌作用拉氧頭孢分子含四氮唑基因,可抑制維生素K和凝血酶原合成,引起凝血功能障礙而出血,且在飲酒后可產(chǎn)生戒硫醒樣反應2023/4/943第43頁/共122頁

青霉素高敏者可選用的β-內(nèi)酰胺類

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南；碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁（泰能）、美羅培南（美平）、比阿培南這兩者與青霉素無交叉過敏2023/4/944第44頁/共122頁非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類/酶復合制劑對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性很強對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶G-菌（ESBLs+）有效多用于耐藥菌感染2023/4/945第45頁/共122頁β-內(nèi)酰胺類作用機制：均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成哺乳動物無細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小β-內(nèi)酰胺類可用于妊娠全程2023/4/946第46頁/共122頁抗菌藥物的臨床應用及進展（三）2023/4/947第47頁/共122頁喹諾酮類抗菌素分類代表物抗菌活性臨床應用第一代萘啶酸、吡咯酸抗G-菌(窄譜)已完全淘汰第二代吡哌酸(PPA)抗G-菌(窄譜)尿路感染腸道感染第三代氟喹諾酮類(氟哌酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星帕珠沙星)抗G+稍弱抗G-菌強(廣譜)尿路感染腸道感染呼吸道感染(其他系統(tǒng)感染)第四代莫西沙星（拜復樂）克林沙星吉米沙星抗G+、G-菌活性都強、抗厭氧菌、(對MRSA、綠膿桿菌、肺炎衣原體、支原體、軍團菌肺炎結(jié)核菌等)(超廣譜)尿路感染腸道感染呼吸道感染(各科重癥感染經(jīng)驗治療)2023/4/948第48頁/共122頁喹諾酮類抗生素為抑制細菌DNA的合成和復制而起殺菌作用，且對細菌細胞壁有強大的穿透破壞能力，如此雙管齊下，發(fā)揮出強大的殺菌作用。其抗菌后效應（PAE）強大而持久18歲以下未成年患者避免使用本類藥物本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者2023/4/949第49頁/共122頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1.紅霉素、琥乙紅霉素等沿用大環(huán)內(nèi)酯類：（1）作為青霉素過敏患者的替代藥物（2）軍團菌?。?）衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染2.大環(huán)內(nèi)酯類新品種：除上述適應證外，阿奇霉素、克拉霉素可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區(qū)獲得性呼吸道感染。克拉霉素與其他藥物聯(lián)合，用于幽門螺桿菌感染2023/4/950第50頁/共122頁新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的臨床意義隨著AIDS等機體免疫功能低下疾病的增多，由弓性蟲、卡氏肺囊蟲（PC）、隱孢子蟲、非結(jié)核分支桿菌等條件性病原體引起的感染越來越多，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物也可用于治療上述感染抗感染以外的用途：①對博萊霉素所致肺纖維化有抑制作用②支氣管哮喘治療作用(抗炎及降低氣道反應性)③抑制和破壞生物被膜作用（抗綠膿桿菌、支氣管擴張）④對DBP（彌慢性支氣管炎）的特殊治療作用2023/4/951第51頁/共122頁生物膜（Biofilm,BF）組成：由細菌胞外多糖復合物（主要為藻酸鹽）或/和纖毛共同作用粘附在生物材料或人體組織表面而形成作用：BF阻滯抗菌藥的滲入 BF內(nèi)細菌對抗菌藥不敏感 BF上的酶破壞抗菌藥主要致病菌：銅綠假單孢菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等易發(fā)生BF有效抗菌藥：紅霉素、阿奇霉素;

環(huán)丙沙星、麥迪霉素無效。2023/4/952第52頁/共122頁氨基糖苷類抗生素臨床常用主要有：（1）對腸桿菌科和葡萄球菌屬細菌有良好抗菌作用如鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素（2）對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強大抗菌活性，對葡萄球菌屬亦有良好作用者，如慶大霉素、妥布霉素、、阿米卡星（丁胺卡那）、奈替米星、小諾米星、依替米星所有氨基糖苷類藥物對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差2023/4/953第53頁/共122頁氨基甙類抗生素臨床應用注意事項因此門急診中常見的社區(qū)獲得性上、下呼吸道感染不宜選用此類藥物治療新生兒、嬰幼兒、老年患者應避免使用本藥妊娠期、哺乳期應避免使用本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強利尿劑合用與注射用第一代頭孢菌素合用時可能增加腎毒性2023/4/954第54頁/共122頁2023/4/955第55頁/共122頁四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）和米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）。四環(huán)素類曾廣泛應用于臨床，由于常見病原菌對本類藥物耐藥性普遍升高及其不良反應多見，目前本類藥物臨床應用已受到很大限制。2023/4/956第56頁/共122頁氯霉素適應證細菌性腦膜炎和腦膿腫：青霉素與氯霉素合用可用于需氧菌與厭氧菌混合感染引起的耳源性腦膿腫。傷寒：成人傷寒沙門菌感染的治療以氟喹諾酮類為首選，氯霉素仍可用于敏感傷寒沙門菌所致傷寒的治療。厭氧菌感染：氯霉素對脆弱擬桿菌具較強抗菌活性，可與其他抗菌藥物聯(lián)合用于需氧菌與厭氧菌所致的腹腔和盆腔感染。其他：氯霉素對Q熱等立克次體感染的療效與四環(huán)素相仿。2023/4/957第57頁/共122頁氯霉素

注意事項由于氯霉素的血液系統(tǒng)毒性，用藥期間應定期復查周圍血象。避免長療程用藥禁止與其他骨髓抑制藥物合用妊娠期患者避免應用。哺乳期患者避免應用或用藥期間暫停哺乳早產(chǎn)兒、新生兒應用本藥后可發(fā)生“灰嬰綜合征”2023/4/958第58頁/共122頁林可霉素類林可霉素類包括林可霉素及克林霉素適應證:適用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道和皮膚軟組織感染；并常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于腹腔及盆腔感染。2023/4/959第59頁/共122頁林可霉素類抗生素應用注意事項

應注意偽膜性腸炎的發(fā)生本類藥物有神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用，應避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用第60頁/共122頁長期應用本類藥物則可發(fā)生由一種厭氧菌-難辯梭菌引起的偽膜性腸炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹脹、黏液膿血便。鏡檢可見紅細胞和白細胞，直腸鏡檢查見結(jié)腸黏膜有蝕斑和潰瘍，口服者較靜脈應用者高出3～4倍其發(fā)生機制為盡管該類藥物對絕大多數(shù)厭氧菌有良好的抗菌活性，但卻對難辯梭菌耐藥，用藥后導致了難辯梭菌的大量繁殖產(chǎn)生外毒素所致治療可用萬古霉素或甲硝唑。林可霉素與偽膜性腸炎2023/4/961第61頁/共122頁利福霉素類抗生素利福霉素（立復欣）類：利福平、利福噴汀及利福布汀適應證：結(jié)核病及其他分枝桿菌感染麻風其他：個別情況下甲氧西林耐藥金葡菌、表葡菌(MRSA、ORSA)所致的嚴重感染，可以考慮萬古霉素聯(lián)合利福平治療。2023/4/962第62頁/共122頁糖肽類抗生素主要有：萬古霉素、去甲基萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺適用于耐藥革蘭陽性菌所致嚴重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于青霉素類過敏患者嚴重革蘭陽性菌感染2023/4/963第63頁/共122頁萬古霉素類臨床應用注意事項

該類藥物不宜用于預防用藥、MRSA帶菌者、粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的常規(guī)經(jīng)驗用藥、局部用藥具有一定耳腎毒性，用藥期間應定期復查尿常規(guī)和腎功能，注意聽力變化療程一般不超過14天妊娠期間應避免應用本類藥物，哺乳期間應暫停哺乳避免與腎毒性藥物合用2023/4/964第64頁/共122頁磷霉素

適應證可用于治療敏感金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌屬、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等。如治療甲氧西林耐藥金葡菌重癥感染時與萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合。2023/4/965第65頁/共122頁甲硝唑和替硝唑

本類藥物對厭氧菌、滴蟲、阿米巴和藍氏賈第鞭毛蟲具強大抗微生物活性。適應證：可用于各種需氧菌與厭氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、肺膿腫、腦膿腫等，但通常需與抗需氧菌抗菌藥物聯(lián)合應用?？诜捎糜谟拈T螺桿菌所致的胃竇炎、牙周感染等。可用于腸道及腸外阿米巴病、陰道滴蟲病、等寄生蟲病的治療。與其他抗菌藥物聯(lián)合，可用于某些盆腔、腸道及腹腔等手術(shù)的預防用藥。2023/4/966第66頁/共122頁甲硝唑和替硝唑注意事項：妊娠早期（3個月內(nèi)）患者應避免應用可引起粒細胞減少及周圍神經(jīng)炎等，神經(jīng)系統(tǒng)疾患及血液病患者慎用用藥期間禁止飲酒及含酒精飲料肝病患者應減量應用2023/4/967第67頁/共122頁磺胺類藥

復方磺胺甲噁唑（SMZ-CO、復方新諾明）肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染大腸埃希菌等敏感株引起的反復發(fā)作性、復雜性尿路感染傷寒和其他沙門菌屬感染卡氏肺孢菌肺炎及星形奴卡菌病2023/4/968第68頁/共122頁呋喃類抗菌藥國內(nèi)臨床應用的呋喃類藥物包括呋喃妥因、呋喃唑酮（痢特靈）和呋喃西林。呋喃妥因：適用于大腸埃希菌、腐生葡萄球菌、腸球菌屬及克雷伯菌屬等細菌敏感菌株所致的急性單純性膀胱炎；亦可用于預防尿路感染呋喃唑酮（痢特靈）：主要用于治療志賀菌屬、沙門菌、霍亂弧菌引起的腸道感染。呋喃西林：僅局部用于治療創(chuàng)面、燒傷、皮膚等感染；也可用于膀胱沖洗2023/4/969第69頁/共122頁2023/4/970第70頁/共122頁抗結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌藥本類藥物主要包括異煙肼、利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨水楊酸、鏈霉素等復方制劑：異煙肼-利福平-吡嗪酰胺（衛(wèi)肺特）異煙肼-利福平（衛(wèi)肺寧）帕星肼：為異煙肼的對氨水楊酸鹽而非兩者的簡單混合物（力排肺疾、結(jié)核清）2023/4/971第71頁/共122頁常用抗結(jié)核藥及副作用異煙肼(INH,H):殺胞內(nèi)胞外結(jié)核菌為全殺菌劑。

副作用：肝毒性、周圍神經(jīng)炎利福平（RFP,R):殺胞內(nèi)胞外結(jié)核菌為全殺菌劑。

副作用：肝毒性、過敏反應、流感樣綜合癥

、小便等可呈紅色

吡嗪酰胺（PZA,Z):偏酸環(huán)境中殺胞內(nèi)結(jié)核菌為半殺菌劑。在短程化療強化期用（2個月）。

副作用：肝毒性、高尿酸血癥、光敏反應、糖尿病者血糖難控鏈霉素（SM,S):偏堿環(huán)境中殺胞外結(jié)核菌為半殺菌劑。

副作用：耳腎毒性乙胺丁醇（EMB,E):為抑菌劑。

副作用：球后視神經(jīng)炎、痛風患者慎用

對氨水楊酸（PAS,P）：為抑菌劑。

副作用：胃腸不適、肝毒性、過敏反應、可抑制肝凝血酶原生成，禁用于咯血患者2023/4/972第72頁/共122頁利福噴丁為長效的利福霉素衍生物，抗結(jié)核作用比利福平強，可間歇給藥，每周一次或兩次可用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥感染2023/4/973第73頁/共122頁力排肺疾本品為一種強效抗結(jié)核病藥，作用比異煙肼強５倍，臨床效果比異煙肼和大劑量對氨基水楊酸鈉的效果為優(yōu)。本品不易產(chǎn)生耐藥性，對耐藥菌有效。可用于治療各型肺結(jié)核及其它結(jié)核病，是目前國外治療肺結(jié)核的首選藥本品毒性低，未發(fā)現(xiàn)任何副反應2023/4/974第74頁/共122頁抗真菌藥兩性霉素B及其含脂復合制劑吡咯類抗真菌藥氟胞嘧啶烯丙胺類抗真菌藥特比萘芬其他抗真菌藥：灰黃霉素2023/4/975第75頁/共122頁兩性霉素B及其含脂復合制劑適用于下列真菌所致侵襲性真菌感染的治療：隱球菌病、播散性念珠菌病、組織胞漿菌病，毛霉病，曲霉病毒性大，不良反應多見，但本藥又常是某些致命性深部真菌病唯一有肯定療效的治療藥物，因此必須從其拯救生命的效益和可能發(fā)生的不良反應兩方面權(quán)衡考慮是否選用本藥2023/4/976第76頁/共122頁吡咯類抗真菌藥包括咪唑類和三唑類咪唑類有：后兩者主要為局部用藥酮康唑咪康唑(達克寧)克霉唑三唑類有：主要用于治療深部真菌病氟康唑伊曲康唑伏立康唑2023/4/977第77頁/共122頁氟康唑

適用于以下疾病的治療（1）念珠菌?。?）隱球菌?。?）球孢子菌?。?）芽生菌病、組織胞漿菌病。2023/4/978第78頁/共122頁伊曲康唑適用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病，以及不能耐受兩性霉素B或經(jīng)兩性霉素B治療無效的曲霉病口服劑亦可用于皮膚癬菌所致的足趾或/和手指甲癬本藥口服液適用于粒細胞缺乏懷疑真菌感染患者的經(jīng)驗治療和口咽部、食道念珠菌感染伊曲康唑注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。2023/4/979第79頁/共122頁伏立康唑本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。2023/4/980第80頁/共122頁氟胞嘧啶適用于敏感新生隱球菌、念珠菌屬所致全身性感染的治療本藥單獨應用時易引起真菌耐藥，通常與兩性霉素B聯(lián)合應用2023/4/981第81頁/共122頁其他類抗菌藥注射用夫西地酸鈉主要針對G+球菌,尤其是葡萄球菌,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)2023/4/982第82頁/共122頁1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進行分離、提純和強化，1941年青霉素藥物上市，標志著人類進入抗生素時代2023/4/983第83頁/共122頁1944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時代就存在，但未證明抗菌素（包括抗菌藥物磺胺類）上市以來的耐藥：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-

銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLsAMPC

金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB-

多重耐藥G-

桿菌

-2023/4/984第84頁/共122頁信號和警示

△多重耐藥預示我們進入了“后抗菌素時代”?。≒ost-antibioticera）△我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細菌感染的“第二個新時代”2023/4/985第85頁/共122頁現(xiàn)實感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復燃”；醫(yī)院感染；細菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

2023/4/986第86頁/共122頁歷史和現(xiàn)實的啟示

抗菌素耐藥嚴重，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點；面對感染（細菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳咕乜朔退幮枰熬C合治理”就抗菌素應用與防止耐藥而言，目前需要的是:限制不合理用藥

優(yōu)化抗菌素治療2023/4/987第87頁/共122頁2023/4/988第88頁/共122頁后抗生素時代的抗菌治療

——優(yōu)化抗生素治療策略O(shè)ptimalantibiotictherapystrategies

第89頁/共122頁已經(jīng)提出或正在推廣的策略

“猛擊策略”或“降階梯”治療策略抗菌素干預策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略：

同類藥物——降級治療策略不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）2023/4/990第90頁/共122頁“猛擊”

首先，初始經(jīng)驗治療應給予足夠廣譜的能夠覆蓋所有可能致病菌的高效廣譜抗菌藥物治療——“重錘猛擊”，以防止病情迅速惡化，最有可能改善患者的預后（降低死亡率，防止器官功能障礙，縮短住院時間）。延遲使用足夠的抗生素治療將增加其死亡危險。廣譜抗菌素治療應在臨床診斷一旦建立后立即開始。細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。

KollefMH2023/4/991第91頁/共122頁“猛擊”其次，最初經(jīng)驗治療選用的抗菌素應能覆蓋所有可能的病原體；最初治療的基本原則：猛擊（HittingHard）；最初治療應針對G-和G+包括MRSA，涂片見G+菌應加用萬古霉素。KollefMH2023/4/992第92頁/共122頁2001年在歐洲危重病會議和ICC上“猛擊策略”

改為“降階梯策略”

開始即使用廣譜抗菌素以覆蓋所有可能的致病菌隨后（48-72小時）根據(jù)微生物學檢查結(jié)果調(diào)整抗菌素的使用，使之更有針對性。

KollefMH2023/4/993第93頁/共122頁實施降階梯治療策略的時機？

（De-EscalationTherapy）

使用降階梯治療策略，強調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗性治療。(感染性休克時間窗為6h)

DavidPaterson第94頁/共122頁降階梯治療策略的臨床意義

防止病情迅速惡化根據(jù)病原學檢查結(jié)果及臨床反應適時換用窄譜抗生素，可防止細菌產(chǎn)生耐藥，并降低費用。

Dr.KollefMH

2023/4/995第95頁/共122頁

“猛擊”和“降階梯”是有機的統(tǒng)一，即：經(jīng)驗性治療目標治療目的：改善預后，減少耐藥和不良反應或并發(fā)癥；應用廣譜抗菌治療和防止耐藥之間尋找平衡；指征：重癥感染高APACH評分存在高危因素（既往有抗菌藥物治療史、侵襲性操作、長期住院、機械通氣7天及以上，以及15天內(nèi)使用過抗生素）

2023/4/996第96頁/共122頁抗菌素后效應（PAE）PAE

是近年來在國內(nèi)外開始引起學術(shù)界關(guān)注的新理論，是評價抗生素藥效學的一項新指標，可為抗菌素更合理用藥提供新的科學依據(jù)PAE系指抗菌素與細菌短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然持續(xù)受到抑制的效應，是抗菌素對其作用靶細菌特有的效應如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、林可霉素類藥物2023/4/997第97頁/共122頁根據(jù)藥動學/藥效學（PK/PD）指導用藥時間依賴性藥，如青霉素類、頭孢菌素類（長效除外）、氨曲南、碳青霉烯類等藥物，這類藥物的給藥策略是盡量延長給藥間血藥濃度超出致病菌MIC的時間，臨床上對這類藥物需每日多次給藥，而將1日的量放在液體里一次靜脈滴入是不合理的。濃度依賴性藥物，如喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物,影響其療效的主要是峰濃度，且這類藥物半衰期較長，有明顯的抗菌素后效應（PAE）。因此，臨床多采用大劑量每日1次給藥。2023/4/998第98頁/共122頁抗菌藥物的序貫療法（SAT）SAT是始于20世紀80年代一種新型的治療用藥模式。即在感染初期靜脈途經(jīng)給予抗菌藥物治療，待臨床感染征象明顯改善且基本穩(wěn)定后，及時改為口服用藥的療法SAT的本質(zhì)是在確?？垢腥警熜У那疤嵯?，同種藥物或抗菌譜相仿的抗菌藥物之間用藥途徑或劑型的及時轉(zhuǎn)換。因此，更符合合理使用抗菌藥物的指導原則。既可節(jié)省醫(yī)療費用，又可提高病人依從性序貫療法多選用?-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類2023/4/999第99頁/共122頁抗菌藥物輪換（循環(huán)）應用抗菌藥物循環(huán)應用的目的為減少和降低細菌耐藥性的產(chǎn)生。一種抗菌藥物在臨床上長期應用后，其細菌耐藥性必然增加，而停用該藥一段時間后，改用其他藥物，則該藥的耐藥性會降低。在臨床上主動對一些抗菌藥物進行有計劃的輪換使用或循環(huán)使用，可減少細菌耐藥性，如美國主張采取每半年固定使用1～2種抗菌藥物，一年半更換3次，同時監(jiān)測細菌耐藥性情況。2023/4/9100第100頁/共122頁抗菌藥物聯(lián)合用藥問題

僅在下列情況時有指征聯(lián)合用藥。原菌尚未查明的嚴重感染。單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。需長程治療，病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。2023/4/9101第101頁/共122頁抗菌藥物聯(lián)合用藥問題聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合（抗菌譜互補或抗菌機制不同），通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類β-內(nèi)酰胺類+氟喹諾酮類氟喹諾酮類+大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類+氨基糖苷類氨基糖苷類+大環(huán)內(nèi)酯類2023/4/9102第102頁/共122頁殺菌劑和抑菌劑能不能同時用？傳統(tǒng)觀念認為，前者抑制了敏感細菌的生長繁殖，使后者難以充分發(fā)揮殺菌效能，療效降低，故一直被列為聯(lián)合用藥的禁忌近年，大量的研究證據(jù)表明，二者聯(lián)用在治療許多感染，尤其是一些嚴重的或難治性感染，效果良好。有報道單用二者之一的對照組病死率明顯高于兩藥聯(lián)合組2023/4/9103第103頁/共122頁β－內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類

療效增強的機制大環(huán)內(nèi)酯類如阿奇霉素除抑制細菌蛋白合成外，還具有很強的細胞內(nèi)穿透作用，能以高于細胞外20～30倍的濃度在巨噬細胞內(nèi)聚集，待巨噬細胞遷徙至炎癥部位后再釋放出來，對感染性疾病的治療十分有利。大環(huán)內(nèi)酯類通過破壞敏感微生物的細胞壁和胞漿膜的完整性、影響細菌的主動外排系統(tǒng)，可保持藥物菌體內(nèi)的較高濃度，利于頭孢曲松對細胞壁的破壞，從而殺滅細菌2023/4/9104第104頁/共122頁β－內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類

療效增強的機制大環(huán)內(nèi)酯類與免疫系統(tǒng)的協(xié)同關(guān)系如促進單核巨噬細胞增生、吞噬，促進自然殺傷細胞活性、提高中性粒細胞（PMN）的趨化尤其對細菌生物被膜的抑制作用，當細菌生物被膜被大環(huán)內(nèi)酯類破壞后，更利于β－內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)揮抗菌作用。2023/4/9105第105頁/共122頁殺菌劑和抑菌劑能不能同時用？結(jié)論:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可增強β－內(nèi)酰胺類抗生素療效有關(guān)專家建議，臨床如對合用有顧慮，可調(diào)整給藥順序為先殺菌劑后抑菌劑。在疑有細菌生物被膜存在的情況下，給予一個低于最低抑菌濃度的大環(huán)內(nèi)酯類和一個足量的β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合的方法更為穩(wěn)妥。2023/4/9106第106頁/共122頁特殊細菌感染抗菌藥物的選擇

綠膿桿菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)產(chǎn)超光譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs+)G-菌2023/4/9107第107頁/共122頁綠膿桿菌宜選藥物：哌拉西林，頭孢他啶，頭孢哌酮、環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類，聯(lián)合氨基糖苷類可選藥物：具有抗銅綠假單胞菌作用的β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方或碳青霉烯類+氨基糖苷類通常需聯(lián)合用藥宜+大環(huán)內(nèi)酯類（抑制其生物被膜形成）2023/4/9108第108頁/共122頁耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)

宜選藥物:萬古霉素或去甲萬古霉素可選藥物:莫西沙星（拜復樂）、磷霉素、利福霉素（利福平）、復方磺胺甲噁唑與萬古霉素或