抗菌素的臨床應(yīng)用

抗菌素的臨床應(yīng)用第1頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五概念抗微生物藥：具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種抗生素和磺胺等化學(xué)藥物。抗生素：生物來源的具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種化學(xué)藥物。第2頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥性問題日顯突出：

人類自身的濫用（醫(yī)生、病人）畜牧養(yǎng)殖業(yè)的濫用免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用抗菌藥物研制速度相對緩慢第3頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素對臨床微生物學(xué)的了解對抗菌藥物的了解對機(jī)體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解第4頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗微生物藥的藥代動力學(xué)（1）抗微生物藥的體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄第5頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗微生物藥的藥代動力學(xué)（2）

一般藥物口服后1-2小時，肌注后0.5-1小時血濃度達(dá)峰值口服吸收好阿莫西林1-2代頭孢多數(shù)氟奎諾酮類磺胺類多西環(huán)素氯霉素異煙肼、利福平甲硝唑氟胞嘧啶口服吸收差氨基糖苷類多粘菌素萬古霉素兩性霉素B青霉素類多可被胃酸破壞第6頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗微生物藥的藥代動力學(xué)（3）分布：一般血供豐富組織濃度高，腦脊液、骨骼、前列腺濃度低骨組織：克林霉素、磷霉素、奎諾酮類前列腺：奎諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類腦脊液：紅霉素、林可霉素、氨基糖苷類、兩性霉素B等通過差；氯霉素、磺胺、異煙肼透過好，其他炎癥時有一定透過血漿蛋白結(jié)合率高者不易通過各種屏障第7頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗微生物藥的藥代動力學(xué)（4）代謝和排泄：多數(shù)經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄；蛋白結(jié)合率高者血液透析無法清除大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：β-內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種、氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達(dá)高濃度某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度第8頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五

抗生素的作用機(jī)制阻斷細(xì)胞壁的合成B內(nèi)酰胺類、萬古霉素、桿菌肽損傷細(xì)胞漿膜影響通透性多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素阻斷RNADNA的合成喹諾酮類、利福平阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇甲硝唑影響葉酸代謝磺胺類、異菸肼乙胺丁醇阻斷核糖體蛋白合成氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素葉酸核糖體核酸第9頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗生素耐藥性的產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的耐藥，即天然或突變所導(dǎo)致的耐藥染色體外DNA介導(dǎo)的耐藥，及質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥或稱獲得性耐藥第10頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五耐藥性發(fā)生的機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶抗生素滲透障礙抗生素作用靶位改變（MRSA，methicillin-resistantstaphylococcusaureus）其他：如主動外排，拮抗物產(chǎn)量增加等其中以滅活酶或鈍化酶占重要地位第11頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶或鈍化酶內(nèi)酰胺酶（-lactamase）：由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，水解內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺連接點，使之失去抗菌活性。ESBL:

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的酶,對三代頭孢菌素耐藥及氨曲南耐藥、代表菌株為

大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌AmpC酶：或稱Bush1型內(nèi)酰胺酶，染色體介導(dǎo)，對所有三代頭孢菌素耐藥，并不被酶抑制劑抑制，代表為陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌及枸櫞酸桿菌金屬酶：嗜麥芽單胞菌產(chǎn)生，水解包括泰能在內(nèi)的所有頭孢菌素，宜應(yīng)用磺胺、特美汀或喹諾酮類第12頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第13頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗生素的分類內(nèi)酰胺類

青霉素類頭孢菌素類頭酶素類碳青霉烯類單環(huán)內(nèi)酰胺類

氨基糖甙類喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類多肽類四環(huán)素類氯霉素類 利福霉素磺胺類

第14頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五-內(nèi)酰胺類第15頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五-內(nèi)酰胺類——青霉素類

作用于革蘭陽性球菌和陰性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V)耐青霉素酶的青霉素(甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林)廣譜青霉素(氨芐西林、阿莫西林)抗假單胞菌廣譜青霉素(替卡西林、哌拉西林)作用于革蘭陰性菌的青霉素(美西林、替莫西林)第16頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五代表性抗菌素及其抗菌譜青霉素G：主要針對G＋菌，少數(shù)G－菌亦有效，對消化鏈球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效氨芐/羥氨芐青霉素：對G＋和G－菌均有效，因易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少氧哌嗪青霉素：對綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對產(chǎn)酶的葡萄球菌無效替卡西林：主要對G－菌有效，對假單胞菌有良好的抗菌活性第17頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五一代頭孢菌素一代頭孢菌素：主要有頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定特點

對G+包括青霉素敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素對金葡菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代對G-桿菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對菌作用弱對綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無效某些一代品種有一定的腎毒性第18頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素對革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素，脆弱類桿菌、綠膿桿菌和不動桿菌耐藥對－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng)，腎臟毒性較輕或無腎臟毒性，僅頭孢呋辛能透過血腦屏障第19頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五三代頭孢菌素對革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性對革蘭陰性菌產(chǎn)生的－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對革蘭陽性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差頭孢噻肟、頭孢曲松對綠膿桿菌的作用差頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有高度活性第20頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五三代頭孢菌素頭孢噻肟(凱福隆)

體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10％，但仍優(yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對抗感染有協(xié)同作用體內(nèi)組織分布廣、腦膜通透好

頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治)

抗菌譜與抗菌活性與頭孢噻肟相似血清消除半衰期7小時，具有長效作用，每天用藥一次腦膜炎時，腦脊液中可獲得有效治療濃度第21頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五三代頭孢菌素頭孢哌酮(先鋒必)除對綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對其他革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗菌譜與頭孢噻肟相仿抗菌活性較其他3代頭孢菌素弱60－80％的給藥量經(jīng)膽汁排出頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定)對腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟對綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用對不動桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟與阿米卡星合用對80％菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用第22頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五四代頭孢菌素

與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點是對AmpC酶穩(wěn)定，對部分產(chǎn)ESBL的細(xì)菌有效，但不及碳青霉烯類。頭孢吡肟(馬斯平)對酶穩(wěn)定，不易被破壞，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性更強(qiáng)，和PBP的親和力更高對染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的－內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，殺菌作用更迅速CSF中可以達(dá)到治療濃度頭孢匹羅頭孢克丁第23頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五頭孢菌素類抗G+球菌抗G-桿菌酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素頭孢噻肟（凱福?。╊^孢哌酮（先鋒必）頭孢三嗪（羅氏芬）頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）第24頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五-內(nèi)酰胺酶抑制劑第25頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五-內(nèi)酰胺酶抑制劑與-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，犧牲自身，保護(hù)-內(nèi)酰胺類不被水解，正常發(fā)揮作用，因穩(wěn)定性、半衰期等因素，并非所有-內(nèi)酰胺類都能與-內(nèi)酰胺酶抑制劑和用常見組合：羥氨芐青霉素/棒酸、氨芐青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、第26頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類第27頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類亞胺培南-西司他?。ㄌ┠埽缀跛械摩拢瓋?nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細(xì)菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強(qiáng)的結(jié)合力，對革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性?？咕V特別廣，抗菌活力特別強(qiáng)，具有快速殺菌作用。對厭氧菌的活性是β－內(nèi)酰胺類抗菌素中最強(qiáng)者對所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。組織器官分布好。在陽性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌、MRSA耐藥。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南先天耐藥。CNS毒性美羅培南：對大多數(shù)菌抗菌作用與泰能相當(dāng)，CNS毒性小，可安全用于CNS感染。第28頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類厄他培南：主要經(jīng)腎臟排泄，CCr<30ml/min劑量減半，基本不在肝臟代謝高蛋白結(jié)合率，不適于CNS感染抗菌譜不覆蓋銅綠假單胞菌和不動桿菌，不易誘導(dǎo)泛耐菌常規(guī)劑量1g/d，不能用葡萄糖溶液溶解第29頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五單環(huán)內(nèi)酰胺類氨曲南：僅對G-桿菌有效，對多數(shù)細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高于三代頭孢。主要以原形經(jīng)腎排出。可進(jìn)入血腦屏障外的其他部位。他內(nèi)酰胺類交叉過敏少見。2-8g/d第30頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五頭霉素類頭孢美唑：對G+菌活性類于二代頭孢對G-菌活性接近三代頭孢。對ESBL穩(wěn)定性較頭孢菌素好對部分厭氧菌有效劑量4-8g/d。頭孢西?。侯^孢米諾：對G-菌作用較強(qiáng)第31頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對普通菌抗菌譜類似青霉素但作用弱G+菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌；G-菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌等對非典型病原體如肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、對軍團(tuán)菌等高度敏感。新大環(huán)內(nèi)酯類（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度比進(jìn)一步增大。

第32頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五糖肽類萬古霉素/去甲萬古霉素：窄譜殺菌劑，對革蘭陽性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，艱難梭菌高度敏感。尤其對MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌。15-25mg/kg.div，5-20mg/d鞘內(nèi)。替考拉寧：抗菌譜與萬古霉素相似。對腸球菌活性似強(qiáng)于萬古霉素。半衰期40-70小時，每天用藥一次。6-12m/kg.d。不能透過CSF第33頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖甙類對需氧陰性菌有強(qiáng)大抗菌活性，部分品種對綠膿桿菌有效。對革蘭陰性球菌的作用較差，對革蘭陽性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對鏈球菌和腸球菌無效。具有抗菌后效應(yīng)。與β－內(nèi)酰胺類抗菌素合用常呈協(xié)同作用。第34頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖甙類口服吸收差，可用于治療腸道感染如菌痢基本不能透過血腦屏障，不適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要毒副作用為腎毒性和耳毒性慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星異帕米星第35頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五氟奎諾酮類對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、支原體、沙眼衣原體及分枝桿菌均有效。對革蘭陰性需氧菌的抗菌后效應(yīng)為4－8小時，對MSSA、MRSA的后效應(yīng)為2－3小時。耐藥率逐漸增高，大腸桿菌的耐藥率已超過50％。代表：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星第36頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五四環(huán)素類抗菌素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有效，包括：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、淋球菌腦膜炎球菌、大腸桿菌、布氏桿菌破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌。以及對立克次體、支原體、衣原體螺旋體、放線菌、阿米巴敏感。目前常用是多西環(huán)素和米諾環(huán)素。第37頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五磺胺和甲氧芐啶（TMP）最早的抗菌藥物，通過阻斷葉酸代謝發(fā)揮抑菌作用?？咕V廣，尤其是卡氏肺孢子菌的首選治療?？诜蘸茫M織分布廣泛，包括腦脊液與TMP聯(lián)合有協(xié)同作用第38頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五其他氯霉素：廣譜抑菌劑，對對革蘭陰性桿菌革蘭陽性菌、螺旋體、立克支體、支原體衣原體有效。對厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過血腦屏障和血眼屏障。林可霉素和克林霉素：抗菌譜與紅霉素相似，厭氧菌對克林霉素敏感，對人型支原體和沙眼衣原體敏感。甲硝唑：對革蘭陽性和陰性厭氧菌有及強(qiáng)的殺菌活性，對阿米巴原蟲和滴蟲有效。第39頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五其他磷霉素：國內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較β內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。第40頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物藥代/藥效動力學(xué)的臨床意義

Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。

Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。

PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。第41頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五

常用藥代/藥效動力學(xué)參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名

T＞MIC血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間

Cmax:MIC血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比

AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比

（AUIC）

第42頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五動物感染模型中與療效相一致的藥代藥效動力學(xué)參數(shù)參數(shù) 藥物種類

T＞MIC

青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 紅霉素、克拉霉素、萬古霉素

Cmax:MIC

氨基糖苷類、氟喹諾酮類

AUIC

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、阿齊霉素、

第43頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗生素后效應(yīng)（PAE）對革蘭陽性細(xì)菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素和許多其他抗生素均具有約1?2hr的PAE

對革蘭陰性細(xì)菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗生素具有≥2hr的PAE第44頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌藥物的分類抗真菌抗生素制霉菌素（nystatin）兩性霉素B（amphotericinB）灰黃霉素（griseofulvin）棘白菌素類（Cancidas）合成抗真菌藥物氟胞嘧啶（flucytosine）唑類：克霉唑（clotrimazole）咪康唑（miconazole）酮康唑（ketoconazole）氟康唑（fluconazole）伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑（voriconazole）泊沙康唑（posaconazole）丙烯胺類：特比奈芬（terbinafine）第45頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五制霉菌素

nystatin，mycostatin來源：由鏈絲菌（streptomycesnoursei）提取抗菌譜：較廣，主要為念珠菌、隱球菌及少數(shù)雙相真菌如莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌等藥理性質(zhì)：胃腸道吸收不良，非胃腸道給藥毒性大臨床應(yīng)用：胃腸道念珠菌感染，200-300萬U/日，分3-4次口服；或胃腸道術(shù)前預(yù)防溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染第46頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五兩性霉素B（amphotericinB，AmB）來源：由鏈絲菌（streptomycesnodosus）提取，此菌產(chǎn)生AmA、AmB，后者療效好，副作用相對小抗菌譜：廣譜，適用于各種深部真菌感染，如念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、馬尼菲青霉菌、芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌等藥理性質(zhì)：多烯類抗真菌抗生素，有親脂性和親水性兩部分，不溶于水，加入去氧膽酸鈉后水溶性增加，pH=7時溶解度差，pH=5-6時較好，一般以GS溶解，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合力強(qiáng)，但對動物細(xì)胞膜膽固醇也起作用第47頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五兩性霉素B（amphotericinB，AmB組織分布：靜脈給藥，血清和組織液中約不足40%，10%與血漿蛋白結(jié)合，大部分與組織結(jié)合緩慢釋放，肝臟濃度最高，其次為脾、腎、肺，在發(fā)炎的漿膜腔液、關(guān)節(jié)腔液濃度約為血的2/3，肌肉脂肪組織中濃度低，不能通過血腦屏障。藥代動力學(xué)未完全明了，透析不能清除臨床應(yīng)用：各種深部真菌感染，地位不可替代使用方法：小劑量開始，現(xiàn)用現(xiàn)配，避光，慢滴，逐漸加量至0.4-0.6mg/kg/d，盡量使用中心靜脈通路，注意毒副反應(yīng)，必要時監(jiān)護(hù)；治療隱腦時需加鞘內(nèi)注射，0.05-0.1mg起，每次加0.1-0.2mg至0.5-1mg/dl，每周2次，加地塞米松2-5mg，以腦脊液反復(fù)稀釋，緩慢注射總量15-20mg第48頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五兩性霉素B（amphotericinB，AmB不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏、頭痛胃腸道反應(yīng)血栓性靜脈炎腎毒性低鉀心律失常第49頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五合成抗真菌藥物氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）抗菌譜：對念珠菌、隱球菌、著色霉菌等有效，單獨應(yīng)用極易產(chǎn)生耐藥藥理性質(zhì)：口服吸收快而完全，可透過血腦屏障，組織分布均勻，不與血漿蛋白結(jié)合，在體內(nèi)基本不代謝，主要由腎排出，血液透析1次可清除2/3-3/4。臨床應(yīng)用：多與AmB合用，治療隱球菌性腦膜炎等深部真菌感染，100-150mg/d，分4次口服第50頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五合成抗真菌藥物-唑類氟康唑抗菌譜：較廣，對念珠菌和隱球菌作用較強(qiáng)藥理性質(zhì)：口服、靜脈給藥生物利用度相當(dāng)，可透過血腦屏障，腦脊液濃度約血的80%，半衰期約30小時，80%以原形由尿中排出臨床應(yīng)用：淺部真菌：體癬：150mg，1/周，3-4周甲癬：150mg，1/周，6-12月口腔念珠菌：200mg/d，3-5天念珠菌陰道炎：150mg，1次第51頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五合成抗真菌藥物-唑類氟康唑：臨床應(yīng)用深部真菌感染系統(tǒng)性念珠菌?。?00-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔念珠菌耐藥，光滑念珠菌效果差隱球菌腦膜炎：多作為AmB+5-FC的后續(xù)治療，首次400mg/d，隨后200mg/d維持第52頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五合成抗真菌藥物-唑類伊曲康唑抗菌譜廣，對念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隱球菌、青霉、曲霉、皮膚癬菌等效果均較好藥理性質(zhì)：餐中或餐后立即服用吸收好，空腹服吸收約50%，血漿蛋白結(jié)合率99.8%，分布較廣，但腦脊液、眼液、唾液中含量低，組織中濃度高于血濃度，一般2-3倍，脂肪中達(dá)20倍，腦組織中濃度亦高于血濃度,半衰期約20小時，肝臟代謝，由膽汁和尿排出第53頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五合成抗真菌藥物-唑類伊曲康唑（口服）臨床應(yīng)用：淺部真菌：體癬：200mg/d，7天甲癬：200mg，bid7天，停3周，再服7天深部真菌念珠菌：200mg/d，1月霉菌等：200-400mg/d，3-4月副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肝損第54頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五伊曲康唑（靜脈）深部真菌感染：200mgbid×2天，200mgqd因賦形劑環(huán)糊精問題應(yīng)用超過2周安全性未定；CCr<30ml/min禁用第55頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五伏立康唑更廣的抗菌譜，包括毛霉菌、鐮刀菌等更好的藥代動力學(xué)口服后迅速且?guī)缀跬耆?-2小時達(dá)血藥濃度峰值(Cmax)口服生物利用度高(~96%)可允許靜脈口服序貫用藥吸收不受胃液PH變化影響應(yīng)至少在餐前或餐后1小時口服伏立康唑第56頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五伏立康唑靜脈口服CCr<50ml/min不能靜脈給藥體重40kg患者*負(fù)荷劑量

(第一個24小時內(nèi))

6mg/kgq12h400

mgq12h維持劑量

(第一個24小時后)4mg/kgbid200mgbid第57頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五棘白菌素類1，3-β-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，在抑制其生物活性的同時，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-β-D-葡聚糖是維持真菌細(xì)胞壁完整性的重要物質(zhì)；如Aspergillus、Candidaspp。1，3-β-D-葡聚糖缺乏導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁通透性增加，細(xì)胞溶解，真菌死亡。1，3-β-D-葡聚糖在人體細(xì)胞不存在第58頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五卡泊芬凈（科塞斯）對念珠菌、曲菌、雙相真菌有抗菌活性，對隱球菌、結(jié)合菌、鐮刀菌無效。用于侵襲性曲菌、念珠菌病的治療?？诜晃眨枰o脈給藥首日70mg靜注，50mg/d；蛋白結(jié)合率90%～99%，腎、肝、脾、肺濃度高，腦濃度低。主要經(jīng)肝代謝，與P450無關(guān)腎功能損害和輕度肝損無需調(diào)整，中度肝損維持量35mg/d第59頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗結(jié)核藥物一線抗結(jié)核藥異煙肼(isoniazid)利福平(rifampin)利福定(rifandinum)利福噴?。╮ifapentine）利福布丁乙胺丁醇(ethambutol)吡嗪酰胺(pyrazinamide)鏈霉素(streptomycin)二線抗結(jié)核藥對氨基水楊酸(para-aminosalicylicacid)乙丙硫異煙胺（ethionamide）和丙硫異煙胺(prothionamide)異煙腙(isoniazon)卷曲霉素(capreomycin)紫霉素(viomycin)氨硫脲(thiacetazone)環(huán)絲氨酸(cycloserine)其他：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類第60頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗結(jié)核藥的作用機(jī)制細(xì)胞壁影響分支菌酸（mycolicacid）合成：INH作用于arabinoglactan：EMB影響糖肽合成：cycloserine細(xì)胞膜抑制分支桿菌素（mycobactin）合成：PAS核糖體：streptomycin，macrolidesRNA合成：rifampinDNAsupercoiling：fluoroquinolones第61頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五異煙肼/雷米封

isoniazid，INH特點：高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，對生長旺盛的結(jié)核菌有殺滅作用，對靜止菌有抑菌作用耐藥：單用3個月60%菌耐藥，耐藥菌毒力下降，停藥后可恢復(fù)敏感口服吸收好，30-60分鐘達(dá)峰濃度，分布廣，可滲入干酪病灶、透過血腦屏障血漿蛋白結(jié)合率極低，經(jīng)肝臟代謝，以原形及乙?；a(chǎn)物從尿排出，腎功不全一般無須調(diào)整劑量臨床應(yīng)用：各型結(jié)核的治療，劑量成人5-8mg/kg/d，一般300mg/d，兒童10mg/kg/d，療效與峰濃度有關(guān)，與持續(xù)維持濃度關(guān)系不大，一般頓服第62頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五異煙肼毒副作用：常見周圍神經(jīng)炎胃腸道反應(yīng)少見肝損過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹罕見中樞神經(jīng)障礙：眩暈、驚厥、視神經(jīng)炎其他：溶貧、粒細(xì)胞缺乏、高血糖、狼瘡、關(guān)節(jié)痛第63頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五利福平（rifampin）特點廣譜抗生素，對結(jié)核、非結(jié)核分支桿菌、麻風(fēng)分支桿菌、衣原體、多種G+/G-菌均有效，對繁殖期結(jié)核菌作用強(qiáng)，對靜止期也有殺菌作用口服吸收好，生物利用度90%以上，分布廣，腦脊液中濃度較低蛋白結(jié)合率90%，肝臟代謝，膽道及腎排泄，代謝物與母藥活性相同，有肝腸循環(huán)單用易耐藥，耐藥菌毒力下降第64頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五利福平（rifampin）臨床應(yīng)用：各型結(jié)核治療，腸結(jié)核和泌尿生殖系結(jié)核尤適用麻風(fēng)：其他細(xì)菌感染：如軍團(tuán)菌、布氏桿菌病、MRSA等常用劑量：450-600mg/d第65頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五利福平（rifampin）不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)、流感樣癥狀一過性肝功異常少見嚴(yán)重肝損，過敏罕見溶血，血小板減少，粒缺，精神異常，急性腎衰第66頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五乙胺丁醇(ethambutol)

對結(jié)核和非結(jié)核分支桿菌有效，口服吸收率80%，氫氧化鋁抑制其吸收，不能透過正常血腦屏障，炎癥時CSF可達(dá)血濃度40%，血漿蛋白結(jié)合20-30%。以原形經(jīng)尿排出，耐藥發(fā)生較慢用于治療各型結(jié)核，15-20mg/kg/d不良反應(yīng)：視神經(jīng)炎，過敏（皮疹），關(guān)節(jié)痛，周圍神經(jīng)炎，高尿酸，罕見血小板減少和肝損第67頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五吡嗪酰胺(pyrazinamide)

僅對人型分支桿菌有效，酸性環(huán)境，細(xì)胞內(nèi)殺菌作用，單用約6周耐藥口服吸收好，可很好進(jìn)入CSF，蛋白結(jié)合率約50%，小部分經(jīng)肝代謝，大部以原形由腎排除不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肝損，高尿酸，過敏第68頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五鏈霉素(streptomycin)

中性至堿性環(huán)境中作用強(qiáng)，原形經(jīng)腎排泄單用4個月80%耐藥只能胃腸外給藥耳、腎毒性，過敏，第69頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二線抗結(jié)核藥物其他氨基糖甙類：amikacin，對鳥型分支桿菌有效對氨基水楊酸：僅對胞外菌有抑制作用，口服于小腸吸收，分布較廣，腦膜炎時CSF濃度達(dá)血30-50%，不良反應(yīng)多見，包括胃腸道反應(yīng)，過敏，肝腎毒性等卷曲霉素和紫霉素：類似于氨基糖甙類第70頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二線抗結(jié)核藥物環(huán)絲氨酸：抑菌藥，作用有限，用于耐藥結(jié)核，精神癥狀常見氟喹諾酮類新大環(huán)內(nèi)酯類第71頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五藥物相互作用利福平使之藥效下降抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢菌素安定氟哌啶醇阿片類口服避孕藥苯妥英奎尼丁茶堿華法令增強(qiáng)利福平效果SMZ-TMPINH使之效果增強(qiáng)苯妥英酰胺咪嗪INH使之效果減低異氟醚加強(qiáng)INH效果胰島素減低INH效果皮質(zhì)激素抑酸藥鏈霉素：加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥作用喹諾酮類：加強(qiáng)茶堿類作用第72頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五妊娠及產(chǎn)后婦女的抗結(jié)核治療一般HRE（2）+HR（4），不良反應(yīng)并不較常人多見，致畸很少PZA安全性未定SM禁用第73頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五多重耐藥結(jié)核對INH、RFP均耐藥治療：原則禁止單一用藥得到藥敏前，應(yīng)予三種從未用過的藥物治療密切監(jiān)督下治療療程不少于24個月，菌陰性后維持至少18個月治療3月后如培養(yǎng)仍陽性應(yīng)重復(fù)藥敏基本藥物：EMB+氟喹諾酮類加：利福布丁、新大環(huán)內(nèi)酯類、阿米卡星及其他二線抗結(jié)核藥一種或以上第74頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗生素的不良反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染第75頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五毒性反應(yīng)神經(jīng)精神系統(tǒng)腦病第八對腦神經(jīng)損害周圍神經(jīng)病變神經(jīng)肌肉接頭阻滯精神癥狀肝臟毒性：四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑腎臟毒性：氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素血液毒性：氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮第76頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五變態(tài)反應(yīng)過敏性休克皮疹：乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見藥物熱：一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，主要診斷依據(jù)為：應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；尚伴有皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)第77頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二重感染發(fā)生時間：多在用藥后2-3周發(fā)生率：2-3%發(fā)生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，嚴(yán)重可致敗血癥致病菌：葡萄球菌、腸桿菌科、假單胞菌和真菌，多為耐藥菌第78頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五口腔念珠菌感染念珠菌腸炎抗生素相關(guān)性腸炎（也稱菌群交替性腸炎）腸道內(nèi)的少數(shù)菌如：葡萄球菌、變形桿菌、白色念珠菌、艱難梭菌等在腸道內(nèi)大量繁殖，產(chǎn)生毒素侵入腸道引起腸炎急性假膜性腸炎：由艱難梭菌外毒素引起，多見于胃腸道腫瘤術(shù)后、尿毒癥、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者應(yīng)用廣譜抗生素過程中，老年人易出現(xiàn)第79頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“３R原則”（RightTime、RightPatients、RightAntibiotic），是關(guān)系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關(guān)鍵。第80頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生第81頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五（一）用不用？

1．嚴(yán)格掌握抗菌藥物使用的適應(yīng)證：病毒感染或病毒感染可能性大的患者，不使用抗菌藥物；發(fā)熱原因不明者不宜使用抗菌藥物，對病情嚴(yán)重且細(xì)菌性感染不能排除者，可根據(jù)經(jīng)驗選用抗菌藥物凡懷疑細(xì)菌感染者，應(yīng)力爭在使用抗菌藥物前采集標(biāo)本作細(xì)菌培養(yǎng)如何合理應(yīng)用抗菌藥物第82頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2．嚴(yán)格限制抗菌藥物的預(yù)防性使用預(yù)防用藥是否必要應(yīng)用的抗菌藥物針對什么致病菌預(yù)防用抗菌藥物最好是殺菌劑預(yù)防用藥的時機(jī)和療程短時清潔手術(shù)盡可能不給預(yù)防用藥有免疫缺陷者盡可能不給預(yù)防用藥，而待有感染征兆時給予足量抗菌治療第83頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五（二）用什么？選用恰當(dāng)?shù)目咕幬铮菏煜ぶ虏【闹虏√攸c和耐藥現(xiàn)狀熟悉抗菌藥物的適應(yīng)證、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)根據(jù)病人的生理、病理及免疫狀態(tài)選擇用藥第84頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五（三）怎么用

1.選用恰當(dāng)?shù)慕o藥方法：給藥途徑：劑量達(dá)有效范圍給藥次數(shù)：劑量依賴性/時間依賴性療程：一般感染應(yīng)在體溫正常、癥狀消退3～4天時停藥；更換或調(diào)整用藥指征：急性細(xì)菌感染用藥48～72小時無明顯療效時再作考慮第85頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五

2．正確認(rèn)識藥敏試驗的價值根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，結(jié)合臨床選用或調(diào)整抗菌藥物如臨床上治療反應(yīng)良好，不論培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果如何，治療方案原則上不變

3．重視綜合性治療措施避免“重藥輕人”的傾向改善全身狀況；穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境；增強(qiáng)抵抗力；處理局部病灶第86頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五

目的：提高療效，減低不良反應(yīng)治療濃度與中毒濃度接近的藥物：萬古霉素、氨基糖苷類等特殊個體：新生兒——氯霉素腎功能減退者——氟胞嘧啶、SMZ等4．血藥濃度監(jiān)測第87頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五

聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的指征：病因未明的嚴(yán)重感染單一藥物不能控制的嚴(yán)重感染（敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎）多種細(xì)菌引起的混合感染（需氧菌+厭氧菌，G+球菌+G-桿菌）二重感染（細(xì)菌+真菌）需長期用藥且細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥的感染（結(jié)核?。┮詢陕?lián)為宜，且相互間具協(xié)同或相加作用第88頁，共95頁，2023年，2月20日，