第五章消化系統(tǒng)藥物

人體消化系統(tǒng)及其用藥抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤?現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents2現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四各期胃潰瘍的形態(tài)特征

皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四pH2pH7HCO-3H+粘液

粘液—碳酸氫鹽屏障

保護(hù)胃粘膜免受鹽酸和胃蛋白酶的損傷HCl胃蛋白酶4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2

受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四胃酸分泌示意ss7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁8現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四電鏡下桿狀幽門螺桿菌10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四抗微生物藥物11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四2005諾獎(jiǎng)-馬歇爾和沃倫12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四一，西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四1，發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過(guò)敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用

16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個(gè)亞型H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nτ胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nτ

胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無(wú)效21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法+22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四研究方向假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)明確研究方向通過(guò)Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)體外試驗(yàn)：拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四西咪替丁上市第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

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197829現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法。胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。胃潰瘍的手術(shù)治療30現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒。藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物。1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四2，理化性質(zhì)堿性水解性32現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍33現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四3，體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-50%34現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四4，臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能35現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四副作用與雌激素受體有親和作用長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失36現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四二，雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑37現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效38現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四雷尼替丁的副作用較西咪替丁小無(wú)抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小39現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四三，其它H2受體拮抗劑40現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團(tuán)41現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四羅沙替丁42現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor43現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副作用較小44現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四一，奧美拉唑45現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四1，奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中利多卡因替莫拉唑46現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四2，奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定應(yīng)低溫避光保存弱酸性弱堿性47現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四3，作用機(jī)制次磺酰胺的前藥(prodrug)48現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四作用機(jī)制藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合49現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四4，臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效50現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四特點(diǎn)比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位51現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四5，其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺酰基，苯并咪唑環(huán)三個(gè)部分。蘭索拉唑泮妥拉唑雷貝拉唑52現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四亞砜化合物的光學(xué)活性硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性亞砜具光學(xué)活性53現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四6，質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價(jià)件鍵的結(jié)合54現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑55現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四第二節(jié)止吐藥

Antiemtic56現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四一，嘔吐及止吐藥的分類人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體

頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥57現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四嘔吐反射環(huán)多種神經(jīng)遞質(zhì)影響

58現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四止吐藥組胺受體拮抗劑乙酰膽堿受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑59現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四二，昂丹司瓊*咔唑環(huán)上的3位碳具有手性（R）體的活性較大使用外消旋體現(xiàn)光學(xué)活性的（R）體正在作為新藥申報(bào)60現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四1，發(fā)現(xiàn)在近代生理生化研究基礎(chǔ)上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表。九十年代初上市。具有高強(qiáng)度，高選擇性的5-HT3受體拮抗劑。61現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四早年的研究七十年代初，無(wú)意發(fā)現(xiàn)高劑量的Metoclopramine可對(duì)抗順鉑引起的動(dòng)物犬，雪貂的嘔吐Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無(wú)關(guān)揭示了抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制

62現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四5-HT3受體

5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能神經(jīng)遞質(zhì)自身活性物質(zhì)

3個(gè)亞型選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制63現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四先導(dǎo)化合物以5-HT，和Metoclopramine為先導(dǎo)吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)苯甲酰胺類64現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四苯甲酰胺類化合物改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過(guò)或相當(dāng)于Metoclopramine65現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四咔唑酮的母核

吲哚并環(huán)己酮選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo)六十年代末發(fā)表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法66現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四2，藥理作用及應(yīng)用強(qiáng)效5-HT3受體拮抗劑止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對(duì)5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1,α2、β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無(wú)拮抗作用無(wú)錐體外系的副作用，毒副作用極小67現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過(guò)5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射Ondansetron可有效地對(duì)抗該過(guò)程治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀輔助癌癥病人的藥物治療預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐68現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四3，基本藥效結(jié)構(gòu)與芳環(huán)（吲哚）共平面的羰基堿性中心69現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四驗(yàn)證較強(qiáng)的拮抗5-HT3受體的作用支持模型70現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四第三節(jié)促動(dòng)力藥Prokinetics71現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四一，簡(jiǎn)介促動(dòng)力藥是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病如反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等大多是常見病72現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四二，第一代促動(dòng)力藥甲氧氯普胺

73現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑具有促動(dòng)力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對(duì)非潰瘍性消化不良亦有效大劑量時(shí)用作止吐藥現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實(shí)際起著5-HT3受體拮抗劑的作用74現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）常見嗜睡和倦怠75現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四三，第二代促動(dòng)力藥多潘立酮76現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四作用特點(diǎn)較強(qiáng)的外周性多巴胺D2受體拮抗劑可促進(jìn)上胃腸道的蠕動(dòng)，使張力恢復(fù)正常，促進(jìn)胃排空也能增強(qiáng)食道的蠕動(dòng)和食道下端擴(kuò)約肌的張力對(duì)小腸和結(jié)腸平滑肌無(wú)明顯作用治療適應(yīng)證與Metoclopramine相似用于促進(jìn)胃動(dòng)力及止吐，對(duì)反流病效果亦不佳77現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四四，第三代促動(dòng)力藥西沙必利78現(xiàn)在是78頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四光學(xué)活性2個(gè)手性碳原子有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體藥用其順式的兩個(gè)外消旋體79現(xiàn)在是79頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四吸收與代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過(guò)效應(yīng)代謝產(chǎn)物：去烴基和氧化80現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四作用機(jī)制不通過(guò)作用于目前人們熟知的受體作用，如乙酰膽堿受體，多巴胺D2受體，腎上腺素能受體，5-HT2受體，組胺H1和H2受體，阿片受體等。新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-HT4受體而起作用。

81現(xiàn)在是81頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四作用特點(diǎn)Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過(guò)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)食管及胃、腸道的運(yùn)動(dòng)。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強(qiáng)，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。82現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四合成83現(xiàn)在是83頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四輝煌的記錄作為促動(dòng)力藥，西沙比利取得很大的成功。到1995年，該品已載入英國(guó)藥典和歐洲藥典。在世界上主要的國(guó)家都已上市。在1997年，該品在世界最暢銷的500名處方藥中，排名25位，銷售額為10.4億美元。

84現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長(zhǎng)QT間隔可導(dǎo)致罕見的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報(bào)導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386例，其中125例死亡85現(xiàn)在是85頁(yè)\一共有94頁(yè)\編輯于星期四新的“必利”促動(dòng)力藥Itopride在30倍西沙比利劑量不導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和室性心律失常