惡性膠質瘤術后綜合治療

惡性膠質瘤術后綜合治療第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五

膠質瘤是起源于神經(jīng)膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，WHO將膠質瘤分為Ⅰ--Ⅳ級，Ⅲ，Ⅳ級為惡性膠質瘤，占所有膠質瘤的77.5%。近30年，原發(fā)惡性膠質瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長率約為1.2%，老年人群尤為明顯。美國腦膠質瘤注冊中心統(tǒng)計每年新發(fā)病例超過14000。膠質瘤的發(fā)生是機體內(nèi)部遺傳因素和外部因素相互作用的結果，具體發(fā)病機制尚不明了。第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五

膠質瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征診斷主要依靠MRI和CT影像學通過腫瘤切除術或活檢術明確病理學診斷惡性膠質瘤的治療采取以手術治療為主，結合放射治療和化療等療法的綜合治療手術可以緩解臨床癥狀，延長生存期并獲得足夠標本用以明確病例診斷和分子學水平研究放療可以殺滅或抑制殘余腫瘤細胞，延長生存。

第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五

1常規(guī)分割X線外照射

2靶區(qū)的確定

3替莫唑胺的臨床應用

4假性進展第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五前言惡性膠質瘤術后放療對生存有益3D-CRT或IMRT可保護正常腦組織，但其推高放療劑量的效果在臨床上尚未肯定放療和化療的聯(lián)合已成為惡性膠質瘤的治療趨勢1.LaperriereN,etal.RadiotherOncol.2002;64:259-73.聊城市腦科醫(yī)院第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五Walkeretal.JNeurosurg1978;49:333-43總生存期（月）A組:手術+最佳支持治療；B組:手術+BCNU；C組:手術+放療；D組:手術+BCNU+放療術后放療可延長惡性膠質瘤患者生存期總生存曲線中位總生存期：A組=3.2個月B組=4.3個月C組=8.1個月D組=8.0個月ABCD總生存率（%）河南省腫瘤醫(yī)院第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五術后放療顯著延長惡性膠質瘤患者生存作者N隨機分組中位生存期（周）PAndersen

ActaRadiolOncolRadiatPhysBiol1978108支持療法RT1523<0.005Survivalat6mosWalkerJNeurosurg1978135支持療法RT14360.001WalkerNEnglJMed1980229CTRT31370.003KristiansenCancer1981118支持療法RT+/-CT2347<0.05Sandberg-wollheim1991171CTRT+CT42620.028河南省腫瘤醫(yī)院第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五一、常規(guī)分割的X線外照射河南省腫瘤醫(yī)院第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五常規(guī)分割X線外照射術后2-4周內(nèi)盡快開始放療常規(guī)分割:1.8-2.0Gy/次，5次/周;6-10MV電子直線加速器X線外照射標準劑量:60Gy/30-33次SRS：(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質瘤術后首選治療方式河南省腫瘤醫(yī)院第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五手術至放療的間隔（周）中位生存期（周）生存時間損失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.術后放療的延遲時間越長，患者生存期越短

術后盡早放療有效提高療效河南省腫瘤醫(yī)院第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五標準放療劑量：60Gy，分割30-33次ChrisIrwin，JNeurooncol(2007)85:339–343接受60Gy治療的GBM患者的中位生存時間是58周河南省腫瘤醫(yī)院第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五分割方式的改變對生存率無影響（I級證據(jù)）

CarstenN,etal.StrahlentherOncol2004;180:401-407.治療方法2年生存率（95%CI）P值常規(guī)分割放療15%（11.5-18.5%）0.055改變分割方式的放療13%（10-16%）不同分割方式的放療對惡性膠質瘤的治療結果比較河南省腫瘤醫(yī)院第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五近距離放療增加劑量并無獲益

BTCG8701：常規(guī)外照射后行定向植入125I以增加放療的局部劑量，并不能延長患者的長期生存（I級證據(jù)）總生存曲線總生存期（周）SelkerRG,etal.Neurosurgery2002;51:343–355.p=0.101I-125+BCNU(n=133)BCNU(n=137)中位生存期=68.1周中位生存期=58.9周總生存率河南省腫瘤醫(yī)院第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益（II級證據(jù)）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者數(shù)）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT對惡性膠質瘤的治療結果比較河南省腫瘤醫(yī)院第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五適形放射治療(MLC)河南省腫瘤醫(yī)院第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五適形放射治療(MLC)河南省腫瘤醫(yī)院第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五體積-劑量直方圖（DVH）評價河南省腫瘤醫(yī)院第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.RTOG9305：常規(guī)放療輔以BCNU后，繼續(xù)給予SRS并不能延長GBM患者生存期（I級證據(jù)）總生存曲線總生存率（%）SRS治療不能延長GBM患者生存期河南省腫瘤醫(yī)院第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五SRS可使復發(fā)GBM患者生存獲益StephanieE.Combs,M.D.Stereotacticradiosurgery(SRS):treatmentoptionforrecurrentglioblastomamultiforme(GBM).Cancer2005;104:2168–73.SRS后的總生存率（6個月時為72%，12個月時為38%）SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對體積較小的腫瘤有優(yōu)勢

河南省腫瘤醫(yī)院第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五總結術后早期放療能有效提高惡性膠質瘤的療效標準放療總劑量為54-60Gy，30-33次分割一定劑量范圍內(nèi)，增加腫瘤照射劑量并不能獲益分割方式的改變對生存率無影響采用近距離放療增加劑量并無獲益3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一河南省腫瘤醫(yī)院第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五二、靶區(qū)的確定河南省腫瘤醫(yī)院第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五局部放療對于惡性膠質瘤患者，局部照射和全腦照射的治療結果無顯著差異（I級證據(jù)）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.總生存曲線河南省腫瘤醫(yī)院第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五靶區(qū)的確定綜合所有影像學上顯示的腫瘤及相關水腫，并外擴足夠的邊界對于強化的高級別膠質瘤，最初的CTV為強化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并再外擴約2cm，而后縮野推量時，僅包括強化腫瘤外2cmPerez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.河南省腫瘤醫(yī)院第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五三、替莫唑胺（TMZ）的應用河南省腫瘤醫(yī)院第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五替莫唑胺-新型烷化劑，

具有卓越藥理學特性生理pH自發(fā)水解，通過DNA甲基化誘導腫瘤細胞調(diào)亡口服方便，生物利用度接近100%有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，直達腫瘤病灶無蓄積性毒性耐受性良好，不良反應可預測河南省腫瘤醫(yī)院第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五GBM替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療MGMT啟動子甲基化者獲益更多河南省腫瘤醫(yī)院第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五試驗一高劑量放療條件下：

替莫唑胺同步放化療優(yōu)于單純放療河南省腫瘤醫(yī)院第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五研究背景對于高級別的惡性膠質瘤的治療，HD-CRT(大劑量放療，≥70Gy)是其中的治療方案之一研究的目:比較替莫唑胺同步放化療與單獨HD-CRT的療效WatkinsJM

etal,JNeurooncol(2009)93:343-348河南省腫瘤醫(yī)院第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五研究方案JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348HD-CRT大劑量放療（78Gy）泰道?劑量：標準方案河南省腫瘤醫(yī)院第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348替莫唑胺同步放化療優(yōu)于單獨放射治療河南省腫瘤醫(yī)院第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五試驗二替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助化療

優(yōu)于

單純放療+替莫唑胺輔助化療河南省腫瘤醫(yī)院第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五治療方案DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療

b.替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為標準方案：河南省腫瘤醫(yī)院第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50TMZ同步+輔助比單純放療+輔助獲益更多河南省腫瘤醫(yī)院第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五TMZ同步放化療期間并未增加不良反應DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50血小板減少癥3級 2(10%) 04級 3(14%) 0中性粒細胞減少癥3級 1(5%) 1(5%)4級 3(14%) 0胃腸道反應3級 2(10%) 04級 0 1(5%)放射性皮炎3級 0 04級 0 0不良反應TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組（N=22）單獨放療+TMZ輔助化療組（N=21）河南省腫瘤醫(yī)院第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五試驗三替莫唑胺同步放化療+輔助化療

優(yōu)于單純放療

大型國際III期臨床研究EORTC26981河南省腫瘤醫(yī)院第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五研究設計StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療

b.替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為：每天75mg/m2,放療期間每天用藥一次

c.替莫唑胺輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2,連續(xù)用藥5天，每4周重復。多數(shù)患者持續(xù)給藥直至疾病進展。河南省腫瘤醫(yī)院第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五TMZ同步放化療顯著延長患者的

無進展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.河南省腫瘤醫(yī)院第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五TMZ同步放化療顯著延長患者總生存期

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987-996河南省腫瘤醫(yī)院第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五5年隨訪結果：

替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有

長期生存獲益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療河南省腫瘤醫(yī)院第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五替莫唑胺同步放化療保證患者生活質量對參加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者進行健康相關生活質量（HRQOL）的隨訪評估圖中可以看出，泰道?同步放化療在達到有效治療的同時，并未影響患者的生活質量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.河南省腫瘤醫(yī)院第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五替莫唑胺同步放化療

并未顯著增加3-4級毒性反應StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.單獨放療

n=286

%泰道同步放化療n=287

%貧血0<1白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細胞減少癥01血小板減少癥03疲勞/體力狀況69皮疹/皮膚科11惡心/嘔吐1<1感染23視力11非血液學毒性血液學毒性河南省腫瘤醫(yī)院第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五AA、AO和AOA替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療1p和19q同時缺失的病人對放療和化療更敏感，預后更好。河南省腫瘤醫(yī)院第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五四、假性進展河南省腫瘤醫(yī)院第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五定義惡性膠質瘤患者放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常很快出現(xiàn)原有增強病灶體積變大，甚或出現(xiàn)新的增強病變的現(xiàn)象，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進展，學者稱之為假性進展ChamberlainMC,etal.JNeurooncol2007;82:81-83.河南省腫瘤醫(yī)院第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五臨床特征假性進展屬于治療相關的反應，與腫瘤進展無關，發(fā)生率與放療劑量有關假性進展的發(fā)生多見于治療結束后2個月內(nèi)，且多無臨床癥狀和體征，和傳統(tǒng)概念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定MGMT低表達者假性進展發(fā)生率明顯高于MGMT高表達者BrandesAA,etal.JClinOncol2008;26:2192-2197.河南省腫瘤醫(yī)院第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五假性進展和疾病進展的區(qū)別MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對假性進展和腫瘤進展的鑒別幫助不大新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對其鑒別有幫助臨床癥狀和體征不能預測復發(fā)和假性進展強調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗的重要性河南省腫瘤醫(yī)院第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五兩名GBM患者-RT/TMZ

A進展，B緩解手術后，放療前

放療后1個月AB第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五事實上，相反是存在的！手術后，放療前

放療后1個月放療后5個月AB第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五假性進展手術后，放療前

放療后1個月放療后5個月放療后11個月AB

27cc47cc34cc0.4cc第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五假性進展放療后11個月 放療后36個月第50頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五假性進展發(fā)生率替莫唑胺同步放化療的假性進展發(fā)生率高于單純放療單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進展[1]

替莫唑胺同步放化療分別有21%和31%的患者出現(xiàn)假性進展[2,3]

1.deWitMCetal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.河南省腫瘤醫(yī)院第51頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五相關因素與化療的加用尤其是替膜唑胺的應用有關與照射劑量有關與治療的強度有關與年齡及照射體積關系不大河南省腫瘤醫(yī)院第52頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五MGMT啟動子甲基化與假性進展的關系

特征TTP(月)OS(月)MGMT啟動子甲基化中位生存時間11.720.7甲基化21.9*43.6*未甲基化9.216.8MRI首次檢查結果假性進展20.7*38*早期進展5.710.2無疾病進展圖像11.420.2AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyinNewlyDiagnosedGlioblastomaPatients,JClinOncol26:2192-2197.*表示P值具有統(tǒng)計學顯著性差異