慢性乙型肝炎防治指南治療部分二特殊情況的處理

慢性乙型肝炎防治指南治療部分二特殊情況的處理第1頁/共34頁主要內容1.干擾素治療無應答的處理2.NA治療無應答的處理3.化療和免疫抑制劑治療的處理4.HBV/HCV合并感染患者的處理5.HBV和HIV合并感染患者的處理6.乙型肝炎肝衰竭的處理7.乙型肝炎導致的肝癌的處理8.肝移植患者的處理9.妊娠相關情況的處理10.兒童慢性乙型肝炎患者的處理第2頁/共34頁干擾素治療無應答的處理經(jīng)規(guī)范普通IFNα或PEGIFNα治療無應答者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療（Ⅰ）。第3頁/共34頁NA治療無應答的處理對于NA規(guī)范治療后原發(fā)性無應答者，即治療至少6個月時血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應改變治療方案繼續(xù)治療（Ⅲ）。第4頁/共34頁接受化療和免疫抑制劑治療者的處理對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應常規(guī)篩查HBsAg；若HBsAg陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可能出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。第5頁/共34頁化療LAM預先治療過程中HBVDNA和ALT變化趨勢肝衰竭慢性肝炎急性肝炎血清HBVDNA峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時間間隔是可變的LauGKK.HepatolInt2008；2:152–162化療期間HBV再激活的自然史第6頁/共34頁糖皮質激素致乙型病毒性肝炎再活動肝衰死亡1例個案報道男性，26歲，6年前因反復鼻腔及牙齦出血，當?shù)卦\為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”8周前因血小板明顯減少，予潑尼松、地塞米松治療用激素治療6周時：ALT103U/L，A/G＝29／27.2g/L；HBsAg,HBeAg及anti-HBc陽性腹部超聲示彌漫性肝損害，脾大。張?？?等.臨床誤診誤治.20107第7頁/共34頁患者肝功能等檢查結果變化情況LAMDeath8張福奎,等.臨床誤診誤治.2010第8頁/共34頁RiskClassificationforHBVReactivationKusumotoS,etal.IntJHematol,2009；

90:13-23.9第9頁/共34頁Lam預防化療／免疫抑制劑治療后HBV關肝衰竭發(fā)生

薈萃分析LoombaR,etal.AnnInternmed,2008;148:519-28第10頁/共34頁HsuC,etal.Hepatology,2008;

47:844-53.11RCT結論：在非霍杰金淋巴瘤患者，只有預防性應用Lam，才能降低化療引起的HBV再激活第11頁/共34頁抗-CD20單抗美羅華（Rituximab）

可引起HBsAg-/anti-HBc+者HBV再激活NiitsuN,etal.JClinOncol2010;

28:5097-10012第12頁/共34頁HBsAg-/抗-HBc+者化療和免疫抑制劑

治療后肝炎發(fā)生率平均發(fā)生時間在18.5周（12-28周）HBV相關肝炎發(fā)生率為3.3%（8/244）其中發(fā)生肝衰竭者達37.5%（3/8）推薦密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg，若陽轉則應及時抗病毒治療HuiCK,etal.Gastroenterology.2006;131:59-68.第13頁/共34頁化療和免疫抑制劑治療的處理對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg若出現(xiàn)陽轉則應及時加用抗病毒治療第14頁/共34頁療程基線HBVDNA＜2000IU/mL，完成化療或免疫抑制劑治療后，鞏固治療6個月；基線HBVDNA＞2000IU/mL，停藥標準同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。藥物選擇預期療程≤12個月者可選用拉米夫定或替比夫定。預期療程更長者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯。預防乙肝再活動抗病毒治療建議第15頁/共34頁HBV/HCV合并感染患者的處理對HBV/HCV合并感染患者，應先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBVDNA≥104拷貝/mL，而HCVRNA測不到，則應先治療HBV感染。對HBVDNA水平高且可檢測到HCVRNA者，應先用標準劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如HBVDNA無應答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。第16頁/共34頁HBV/HCV共感染者HBVDNAHCVRNAALT推薦方案低于檢測下限可檢出正常參照HCV治療標準方案可檢出可檢出<2ULN參照HCV治療標準方案可檢出可檢出>2ULN根據(jù)病情，HCV標準方案，可聯(lián)合核苷（酸）類似物可檢出低于檢測下限<2ULN參照HBV指南可檢出低于檢測下限>2ULN參照HBV指南低于檢測下限低于檢測下限正常暫不治療，定期監(jiān)測第17頁/共34頁HBV/HIV合并感染患者的處理⑴對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標準的患者應當實施治療（Ⅲ）。對一過性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應當考慮肝活檢（Ⅱ-3）。⑵對于未進行HAART治療和近期不需要進行HAART治療的患者（CD4＞500／mm3），應選用無抗HIV活性的藥物進行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。第18頁/共34頁⑶對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對于拉米夫定耐藥患者，應當加用阿德福韋酯治療（Ⅲ）。⑷當需要改變HAART方案時，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉換、并完成了足夠的鞏固治療時間，否則不應當在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物（Ⅱ-3）。HBV/HIV合并感染患者的處理第19頁/共34頁HBVHIV藥物選擇備注需要治療暫不治療PegIFN或ADV無抗HIV活性藥物需要治療需要HAART治療LAM加替諾福韋，或恩曲他濱加替諾福韋應用對HBV和HIV同時有效藥物需要治療HAART治療中，但無抗HBV藥物加用PegIFN或ADVLAM耐藥，需要治療加用替諾福韋或ADV正在治療需要改變HAART方案不能中斷HBV治療HBV/HIV合并感染患者的處理第20頁/共34頁乙型肝炎導致的肝衰竭大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，不需要常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應該給予抗病毒治療（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭的患者，只要檢出HBVDNA，均應使用核苷（酸）類似物抗病毒治療（III）。第21頁/共34頁乙型肝炎導致的原發(fā)性肝細胞癌HCC肝切除術時HBVDNA水平是預測術后復發(fā)的獨立危險因素之一抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期因此，對HBVDNA陽性的非終末期HCC患者建議應用核苷（酸）類似物抗病毒治療。第22頁/共34頁NA治療改善HBV相關HCC的生存率KodaM,etal.InternMed,2009;48:11-7.第23頁/共34頁肝移植患者對擬肝移植的HBV相關疾病患者如可檢出HBVDNA，應于肝移植術前1~3個月起服用拉米夫定，每日100mg；術中無肝期給予HBIG；術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準的藥物治療。對復發(fā)低危者（移植前HBVDNA陰性，移植后2年未復發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預防（II）第24頁/共34頁低劑量HBIG+LAM長期治療

有效預防HBV再發(fā)1009080706050403020100365730109514601825dDaysaftertransplantationAndersonRD,etal.ClinTransplant.2007;21:510-7

Patientssurvival(%)NoprophylaxisHBIGondays0and2Low-doseHBIGpluslamivudineHigh-doseHBIGforlongterm第25頁/共34頁HBIG+LamvsLamZhengSetal.LiverTransplant.2006;12:253-8LAM+HBIG,n=114ptsLAM,n=51ptsHBVDNA>105atLT:Recurrence88%intheLAMgroupvs28%incombinedgroupHBVDNA<105atLT:Recurrence18%intheLAMgroupvs8%incombinedgroup第26頁/共34頁妊娠相關情況處理⑴育齡女性患者，若有治療適應癥，未妊娠者可應用干擾素或核苷(酸)類似物，且在治療期間應采取可靠措施避孕。⑵口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠患者，若是拉米夫定或其它妊娠B級藥物，在充分告知風險、權衡利弊、患者知情同意情況下，可繼續(xù)治療。⑶妊娠中出現(xiàn)肝炎發(fā)作者，視程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者知情同意情況下，可用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療（III）。第27頁/共34頁美國FDA關于抗乙肝藥物妊娠安全性分級TerraultNA,etal.SeminLiverDis.2007;27:18-24.第28頁/共34頁Lam對胎兒的影響TerraultNA,etal.SeminLiverDis.2007;27:18-24.嬰兒異常率第29頁/共34頁妊娠相關情況處理

育齡期婦女有指征者治療中妊娠者妊娠中乙肝發(fā)作者IFN或NUCLAM/LdT/TDF充分告知簽署知情同意有效避孕繼續(xù)LAM/LdT/TDF治療充分告知簽署知情同意第30頁/共34頁兒童CHB患者的治療12歲以上（體重≥35kg）CHB普通IFN-治療的適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為3~6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量