醫(yī)學(xué)交流課件：糖皮質(zhì)激素在AECOPD的運用-如何破解科學(xué)和經(jīng)驗治療困局

糖皮質(zhì)激素在AECOPD的運用—如何破解科學(xué)和經(jīng)驗治療困局主要內(nèi)容AECOPD概述糖皮質(zhì)激素在AECOPD治療中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的應(yīng)用前景慢阻肺急性加重（AECOPD）定義Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2015.

慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸道癥狀惡化，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療。慢阻肺急性加重（AECOPD）可產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5~3.5次急性加重，每年約0.09~2.40次住院治療。住院病死率約在10%~60%1AECOPD可對患者生活質(zhì)量、肺功能、增加死亡風(fēng)險和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響2。蔡柏薔.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2009;28(10):877-878.Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2015.急性加重BECDA經(jīng)濟負(fù)擔(dān)加重癥狀惡化生活質(zhì)量下降死亡率升高肺功能減退加速可用來辨別COPD急性加重的癥狀5慢阻肺急性加重的診斷慢阻肺急性加重的診斷完全憑借患者的臨床表現(xiàn)：患者主訴癥狀（呼吸困難、咳嗽和/或咳痰）發(fā)生急性改變；超過日常波動范圍。呼吸系統(tǒng)癥狀痰液增多/膿痰增多咳嗽增多深而淺的呼吸呼吸困難加重全身癥狀心率/脈搏加快精神狀態(tài)不佳體溫升高6慢阻肺急性加重的評估EXACT（慢性阻塞性肺疾病急性加重的標(biāo)準(zhǔn)化測量）是AECOPD的有效評估工具。AECOPD嚴(yán)重度分級I級-輕中度家庭治療II級-中重度住院治療III級-重度ICU治療7AECOPD治療目標(biāo)和原則快速緩解癥狀臨床指標(biāo)緩解至基線水平預(yù)防再次發(fā)作延長加重間隙保證生活質(zhì)量病原菌清除氣道炎癥緩解系統(tǒng)炎癥緩解盡量保留肺功能治療目標(biāo)臨床目標(biāo)生物學(xué)目標(biāo)慢阻肺急性加重期的治療原則評估癥狀的嚴(yán)重度、血氣、胸片吸氧治療，獲取系列動脈血氣分析結(jié)果支氣管擴張劑：

增加劑量和/或提高速效支氣管擴張劑的使用頻率

速效β2-激動劑與抗膽堿能制劑聯(lián)用

使用儲霧罐或空氣驅(qū)動的霧化器增加口服或靜脈注射的激素有細(xì)菌性感染的表現(xiàn)時，考慮使用抗生素（口服或靜脈）考慮無創(chuàng)機械通氣在任何時候都應(yīng)：

監(jiān)測液體平衡和營養(yǎng)

考慮皮下注射肝素或低分子量肝素

識別并治療相關(guān)狀況（如心衰，心律失常）

密切監(jiān)測患者的病情AECOPD治療方案根據(jù)AECOPD和（或）伴隨其它疾病的嚴(yán)重程度，患者可以門診治療或住院治療門診病情較輕病情較輕霧化吸入支氣管擴張劑口服或霧化吸入糖皮質(zhì)激素住院病情較重霧化吸入支氣管擴張劑氧療、抗菌藥物、祛痰等糖皮質(zhì)激素治療可加快患者的恢復(fù)田攀文,文富強.中華結(jié)核和呼吸雜志.2015;38(2):89-92.主要內(nèi)容AECOPD概述糖皮質(zhì)激素在AECOPD治療中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的應(yīng)用前景WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564急性炎癥加重是慢阻肺急性加重的發(fā)病機制全身性炎癥支氣管狹窄；水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣慢阻肺炎癥性氣道加劇的氣道炎癥反應(yīng)病毒細(xì)菌污染共同作用效果誘發(fā)因素慢阻肺氣道炎癥越嚴(yán)重，病理生理改變越明顯，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為急性加重。全身性炎癥支氣管狹窄；水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病動態(tài)性肺過度充氣病毒xx慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重——慢阻肺急性加重機制糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗氣道炎癥藥物藥物類型吸入型糖皮質(zhì)激素白三烯受體拮抗劑β2受體激動劑控制炎癥+++—降低氣道高反應(yīng)性++++#擴張支氣管+*+++

++:顯著；+:輕微；—:無；*長期使用；#氣道穩(wěn)定性效應(yīng)三種藥物對炎癥、氣道高反應(yīng)性和支氣管擴張的相對效應(yīng)1CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3):171-182G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187細(xì)胞外細(xì)胞質(zhì)皮質(zhì)類固醇延遲反應(yīng)（基因/經(jīng)典途徑）快速反應(yīng)（非基因/非經(jīng)典途徑）蛋白質(zhì)合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1細(xì)胞核

糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑雜志年份入組方法終點結(jié)果AJRCCM199627口服激素9天（60mg/d起始，每三天降20mg)安慰劑治療失敗率FEV1、PEF動脈血氣改善缺氧癥狀激素組均優(yōu)于安慰劑組NEJM1999271全身激素8周組（靜脈3天，之后口服每四天降20mg，最終5mg維持）全身激素2周組（靜脈3天，之后口服每四天降20mg）安慰劑組治療失敗率：包括死亡、需要插管或機械通氣、入院或急診、需要改變藥物治療方案等。降低治療失敗；縮短住院時間；改善FEV1；但以上優(yōu)勢在6個月以后便不再明顯。全身激素組血糖升高，并需要治療。LANCET199956口服激素（40mg/d，14d）安慰劑住院期間的FEV1改善情況、住院時間、6個月內(nèi)的再急性加重、6個月后的圣喬治評分和FEV1改善住院期間的FEV1，縮短住院時間。兩組6個月的再發(fā)病及用藥無統(tǒng)計學(xué)差異，6個月后的肺功能及生活質(zhì)量無統(tǒng)計學(xué)差異NEJM2003157口服激素40mg/d，10d安慰劑加重再發(fā)再住院或急診治療（30d）急性加重減少\再住院或急診減少癥狀和FEV1改善、缺氧情況緩解激素組失眠、體重增加（血糖未測）CHEST2007435口服激素60mg/d，5d靜脈激素，劑量同上治療失敗率（觀察90d）肺功能改善、CCQ兩組間無差異ArchInternMed2011354靜脈激素10d安慰劑機械通氣時間ICU住院時間需要插管治療激素組均優(yōu)于安慰劑組全身不良反應(yīng)激素組血糖升高，其余無差異JAMA2013314口服潑尼松40mg/d，5dOR14d180天內(nèi)再次急性加重時間急性加重再發(fā)、死亡、機械通氣、住院時間、不良反應(yīng)均無差異全身激素在AECOPD中作用的臨床研究全身糖皮質(zhì)激素在AECOPD（meta分析）2014年最新的一項meta分析最終納入標(biāo)準(zhǔn)16項RCT研究，結(jié)果顯示，系統(tǒng)激素在降低治療失敗風(fēng)險、減少復(fù)發(fā)、縮短住院時間等方面均有良好收益，但在降低死亡率方面沒有優(yōu)勢。改善72h內(nèi)的FEV1，但對之后時間的FEV1改善無意義?？诜c胃腸外用藥相比較，其治療效果無差異，但胃腸外用藥引起高血糖的風(fēng)險明顯較大。JAndrewWoods等的一項薈萃分析也顯示，系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素在AECOPD的治療中能明顯獲益。JuliaAEWalters等在系統(tǒng)激素劑量和療程方面的meta分析顯示，小于7天或10-14天的系統(tǒng)激素應(yīng)用在癥狀減輕、改善FEV1、治療失敗率等方面均無差別，但因納入的7項研究中，5項只有摘要，所有還需更多的數(shù)據(jù)支持。1、WaltersJA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2014Sep1;9:CD001288.2、WoodsJA,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2014May3;9:421-30.3、WaltersJA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2011Oct5;(10):CD006897.全身糖皮質(zhì)激素在AECOPD（不良反應(yīng)）Meta分析及一項門診AECOPD患者使用系統(tǒng)激素的臨床試驗結(jié)果顯示：系統(tǒng)激素的使用與安慰劑相比，危險性增高，包括藥物相關(guān)副作用、高血糖、體重增加、食欲增加、失眠;FekriAbroug（2013）對ICU中AECOPD需機械通氣的患者應(yīng)用強的松(1mg/kg-1)10天后，發(fā)現(xiàn)并未改善其死亡率或轉(zhuǎn)歸，血糖反而升高。1、

Wood-BakerRR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Jan25;(1):CD001288.2、AaronSD，etal.NEnglJMed.2003Jun26;348(26):2618-25.3、AbrougF，etal.EurRespirJ.2014Mar;43(3):717-24.16全身激素累計量增加IPA的發(fā)病率GuineaJetal.ClinMicrobiolInfect.2010:870<20入院前激素用量mg/d≥20入院前激素累積量mg100-700<100>700住院激素累積量mg100-700<100>7004943.424941.51.918.877.34324.70102030405060708090一項回顧性研究共納入1750例西班牙馬德里醫(yī)院2000年至2007年住院的COPD合并IPA患者，使用多因素Logistic回歸和生存曲線分析IPA的危險因素及下呼吸道感染的細(xì)菌種類構(gòu)成。IPA非IPA糖皮質(zhì)激素的使用時間：GOLD2014

糖皮質(zhì)激素5天療效與14天相似LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.2013版2014版潑尼松30~40mg/d，10~14天潑尼松40mg/d連續(xù)5天（B類證據(jù),REDUCE研究：糖皮質(zhì)激素治療AECOPD短療程5天和常規(guī)療程14天的急性加重率、死亡率、FEV1改善無差異），盡管沒有充足的數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論關(guān)于最佳的激素治療AECOPD持續(xù)時間來自于8項研究，582例COPD急性加重（重度，以及極重度）患者，接受短程激素治療（服用潑尼松龍30mg,qdx7d）與長程激素（10-14天）治療是相似的。DatabaseSystRev.2014Dec10;12:CD006897糖皮質(zhì)激素的使用時間：GOLD2016

新增文獻-對于AECOPD患者，短程激素治療是足夠的2016GOLD對于糖皮質(zhì)激素

在急性加重中的重要作用的更新新增描述：全身糖皮質(zhì)激素治療急性加重顯示：其可改善癥狀，肺功能，降低治療失敗率，并縮短住院天數(shù)。一項薈萃分析顯示，全身糖皮質(zhì)激素可預(yù)防后繼的急性加重，并可減少30天內(nèi)因慢阻肺再次急性加重的重復(fù)住院率。證據(jù)來源：美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）和加拿大胸科學(xué)會（CTS）在2015年發(fā)表的預(yù)防慢阻肺急性加重指南CHESTAPRIL201520大量研究證實，霧化吸入布地奈德可有效治療AECOPD作者患者例數(shù)治療方案結(jié)果副反應(yīng)Moriceetal.119霧化吸入布地奈德口服潑尼松龍兩組臨床療效相似布地奈德組尿液中類固醇激素代謝物水平更高Miricietal240霧化吸入布地奈德靜脈注射潑尼松龍與注射激素在呼氣流速、PaO2、PaCO2、SaO2值的臨床療效相似副反應(yīng)最少Gunenetal.3159霧化吸入布地奈德口服潑尼松龍標(biāo)準(zhǔn)支氣管擴張劑治療組布地奈德組FVC,FEV1,FEF25-75%和PaO2改善更顯著布地奈德組復(fù)發(fā)率和再入院率降低一半口服潑尼松龍組發(fā)生高血糖Gaudeetal4125霧化吸入布地奈德靜脈注射氫化可的松兩組肺功能指標(biāo)、SpO2改善相似布地奈德組HRQL評分改善更顯著布地奈德組住院時間更短副反應(yīng)最少MoriceAH,etal.ClinPharmacolTher.1996;60;675-678.MiriciA,etal.ClinDrugInvestig,2003,23:55-62.GunenH,etal.EurRespirJ.2007;29:660-667.GaudeGS,etal.LungIndia.2010;27(4):230-235.與全身激素治療相比，吸入激素治療的主要不良反應(yīng)少而輕微全身激素治療的主要不良反應(yīng)吸入激素治療的主要不良反應(yīng)5骨：骨質(zhì)疏松和骨折1眼：白內(nèi)障和青光眼2代謝：肥胖、糖代謝紊亂2皮膚：痤瘡、多毛、紫紋、色素沉著3循環(huán)系統(tǒng)：高血壓2中樞神經(jīng)系統(tǒng)：情緒失常、精神障礙等4消化系統(tǒng)：消化道潰瘍卻與使用激素有密切關(guān)系，尤其是使用糖皮質(zhì)激素的口服制劑2可導(dǎo)致咳嗽、聲音嘶啞及咽部刺激感；可能口腔咽喉部白色念珠菌感染；21Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2015.LesterRS,etal.DermatolClin.1998;16(2):277.LewisDA,etal.JAffectDisord.1983;5(4):319.張海英等.臨床藥物治療雜志.2004;2(3):36-42.田攀文,文富強.中華結(jié)核和呼吸雜志.2015;38(2):89-92..布地奈德吸入組藥物相關(guān)不良事件率低于全身激素（OR=0.34,95%CI0.21~0.55，P＜0.01）注：-為

無法估量韓冬,等.中華內(nèi)科雜志.2013;52(11):975-977.薈萃分析顯示，布地奈德吸入組藥物相關(guān)不良事件率顯著低于全身激素布地奈德吸入組和全身激素組對慢性阻塞性肺疾病急性加重藥物相關(guān)不良事件的meta分析糖皮質(zhì)激素在AECOPD中應(yīng)用推薦全身糖皮質(zhì)激素可以縮短恢復(fù)時間，改善肺功能（FEV1）和動脈低氧血癥（PaO2），降低早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險，減少治療失敗，縮短住院時間。推薦每天使用40mg潑尼松，連用5天。臨床上也可單獨霧化吸入布地奈德混懸液代替口服激素治療，霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器溶劑和藥液容量。霧化吸入布地奈德8mg與全身應(yīng)用潑尼松龍40mg療效相當(dāng)。主要內(nèi)容AECOPD概述糖皮質(zhì)激素在AECOPD治療中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的應(yīng)用前景中國慢阻肺急性加重治療現(xiàn)狀缺乏糖皮質(zhì)激素在慢阻肺急性加重中的實際臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)療程？劑量？劑型選擇？對中國慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀的非干預(yù)回顧性研究對中國慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀的

非干預(yù)回顧性研究

中心號醫(yī)院名稱主要研究者最終入組01北京大學(xué)第三醫(yī)院姚婉貞教授11102北京協(xié)和醫(yī)院蔡柏薔教授2003北京朝陽醫(yī)院黃克武教授16004北京同仁醫(yī)院孫永昌教授6805上海瑞金醫(yī)院時國朝教授2006上海市華東醫(yī)院朱惠莉教授6007上海市肺科醫(yī)院徐金富教授12008上海市第五人民醫(yī)院揭志軍教授8909上海市松江區(qū)中心醫(yī)院李凡教授29710上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院高習(xí)文教授13911上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院魯立文教授23112廣州呼研所鄭勁平教授19813廣州市第一人民醫(yī)院趙子文教授10014江蘇省人民醫(yī)院黃茂教授9815南京軍區(qū)總醫(yī)院施毅教授8016山東省立醫(yī)院姜淑娟教授9817天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院曹潔教授3518沈陽軍區(qū)總醫(yī)院馬壯教授3419吉林大學(xué)第一醫(yī)院彭麗萍教授10020吉林大學(xué)第二醫(yī)院張婕教授6621內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院楊敬平教授43722內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院付秀華教授180中心號醫(yī)院名稱主要研究者最終入組23河北省人民醫(yī)院韓曉雯教授18724河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院閻錫新教授8025中國石油天然氣集團中心醫(yī)院劉政教授9426山西省人民醫(yī)院張愛珍教授8027山西大醫(yī)院許建英教授10228山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院胡曉蕓教授10029山西省運城市中心醫(yī)院孟紅霞教授14830河南省人民醫(yī)院馬利軍教授10431鄭州市人民醫(yī)院賈金廣教授11732安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫耕耘教授10133福建省立醫(yī)院陳愉生教授16134江西省人民醫(yī)院肖祖克教授15035湖北省人民醫(yī)院胡克教授10036中南大學(xué)湘雅醫(yī)院羅百靈教授10037中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院陳平教授10038四川大學(xué)華西醫(yī)院歐雪梅教授8639第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院周向東教授4040第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院姚偉教授10941陜西省人民醫(yī)院孫莉教授14542唐都醫(yī)院金發(fā)光教授8443寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院鄭西衛(wèi)教授138總計5067對中國慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀的

非干預(yù)回顧性研究

研究目的觀察中國慢阻肺急性加重患者糖皮質(zhì)激素治療的臨床實踐研究設(shè)計多中心、回顧性、非干預(yù)性臨床研究研究地點包括中國43家中心，共入組5067例患者入排標(biāo)準(zhǔn)40歲自2013年9月，曾因慢阻肺急性加重而接受住院治療根據(jù)治療醫(yī)生的判斷，這些患者在慢阻肺急性加重發(fā)作前至少3個月按照GOLD2013被診斷為慢阻肺知情豁免或書面知情同意對中國慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀的

非干預(yù)回顧性研究

超過90%的患者治療方案中包括糖皮質(zhì)激素對中國慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀的

非干預(yù)回顧性研究

霧化為糖皮質(zhì)激素治療的主要給藥途徑調(diào)查顯示：多數(shù)患者使用霧化糖皮質(zhì)激素治療（70.79%），其次為靜脈（48.61%），而使用口服患者比例較少（15.31%）。對中國慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀的

非干預(yù)回顧性研究

給藥途徑主要藥物平均藥物劑量mean±SD(mg