抗菌藥物PKPD綜合參數(shù)及臨床應用的實際意義

抗菌藥物PKPD綜合參數(shù)及臨床應用的實際意義第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學

(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義2第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。3第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥PK/PD理論的產(chǎn)生背景

近十多年來，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)許多抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗的分界點來判斷藥敏試驗結(jié)果，常常與藥代動力學、微生物學以及臨床結(jié)果不符。這一發(fā)現(xiàn)引起了實驗和臨床抗感染專家的重視，希望能在藥代動力學(PK)和藥效動力學(PD)模型的基礎上，將臨床轉(zhuǎn)歸，致病菌是否清除以及藥敏試驗結(jié)果結(jié)合起來，以建立一個全新的方法來指導臨床用藥。于是一個全新的抗菌藥PK／PD理論呈現(xiàn)在我們的面前。第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五●藥動學定義：在經(jīng)典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關系。●藥動學參數(shù)：通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個體與群體藥代動力學輪廓提供了十分有益的資料。一、抗菌藥物的藥代動力學5第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五ADME

吸收

分布

清除

代謝藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程靜脈內(nèi)給藥無吸收過程多數(shù)藥物經(jīng)腎排泄，因此受腎功能的影響與其它競爭腎清除通路的藥物發(fā)生相互作用分布是進入血循環(huán)的藥物離開血液進入組織的過程藥物化學轉(zhuǎn)化成其他形式化合物主,要在肝臟進行結(jié)果：失活、活化或產(chǎn)生新的毒性ADEM第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達到較高濃度。腎功能減退時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應適當調(diào)整劑量。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。7第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術平臺)●藥效學定義是藥物對機體的作用，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系?！窨股氐乃幮W包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等。8第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五MICmg/L：最低抑菌濃度

抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。

AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MIC、T>MICAUC/MIC(AUIC)------指在血藥濃度時間曲線圖中MIC以上的AUC部分。Cmax/MIC------抗菌藥物血藥峰濃度(Cmax)與最低抑菌濃度(MIC)的比值。T>MIC------表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。PK/PD結(jié)合模型能描述和預測一定劑量方案下藥物的效應時間過程，科學的揭示藥物劑量、相應時間與機體的效應關系第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一。11第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細菌培養(yǎng)MIC90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時間*：以藥動學（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點：藥效學與藥動學參數(shù)間未作動態(tài)的互相影響的結(jié)果來確定。12第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎疾病藥物原因不適當給藥途徑給藥劑量不當選擇藥物不當藥物失活微生物相關的原因病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足最主要原因13第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物合理使用基于以下三個方面應用指征品種選擇方案制定是感染嗎？感染性疾?。?0%腫瘤：約20%風濕：約10%其他：30%經(jīng)驗？針對？多數(shù)情況無細菌學證據(jù)；細菌學證據(jù)是否可信？PK/PD；生理狀態(tài)；單藥還是聯(lián)合；靜脈還是口服；療程長短；第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五細菌學證據(jù)是否可信？標本：痰液、血液咳痰標本：目前臨床上最不認可的細菌檢驗報告；苛養(yǎng)菌檢出率極低（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌）；結(jié)果重復性差、出報告時間長；污染菌？定植菌？致病菌？血液標本：一份標本2瓶，每瓶10ml，共20ml。要求采兩份血，即一次培養(yǎng)需要血液40ml。細菌學報告的判讀非常重要第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五指征治療性用藥起點：感染標志臨床癥狀、體征WBC、血沉、降鈣素原（PCT）、CRP......影像學：X光、CT、B超盡可能在抗菌治療開始前留取標本第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、達托霉素、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2，AUC/MIC濃度依賴性第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五1、濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等18第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

SBA或FBA指給藥后在18~24h內(nèi)可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins19第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五SBA臨床意義比藥敏實驗及藥動學數(shù)據(jù)的測定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果；可以反映藥物在患者血清中的真實殺菌水平可用健康受試者的SBA來評價新藥及聯(lián)合用藥的療效；有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理；20第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125SIT-1h，對G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)應注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8621第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。22第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五當血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類2、時間依賴性抗生素23第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五時間依賴性抗菌藥物評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數(shù)為T>MIC時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示，

%T>MIC若40%-50%可達滿意殺菌效果

%T>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意24第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應殺菌效應青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%25第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

T>MIC與療效的關系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21726第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短27第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五MIC對抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低28第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五3、時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)29第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時間依賴性（短PAE）T>MIC％青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素時間依賴性（長PAE）AUC/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導意義31第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥32第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥33第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應注意單次投藥最大劑量。34第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達25~30。Cmax/MIC達8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。35第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)36第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(CiproAUIC16)（對肺炎鏈球菌）

為取得良好的細菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60—12037第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

3、β-內(nèi)酰胺類抗生素38第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，應使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上。39第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

T1/2為1~2小時的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素40第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五青霉素中介肺炎鏈球菌(PISP),

青霉素敏感的肺炎鏈球菌(PSSP)

耐青霉素肺炎鏈球菌肺炎(PISP、PRSP)PISP：大劑量青霉素仍然有效。1200萬u～2400萬u/日，分次給藥。其血濃度可顯著超過細菌MIC。PRSP：仍可用大劑量青霉素，無效改用頭孢曲松；再無效，頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素治療。第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。T>MIC、T1/2?和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2?較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?

為24h，組織T1/2?可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。42第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五特殊情況碳青霉烯類：①抗菌譜最廣，抗菌作用最強；②對嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌（伯克霍爾德）作用差單環(huán)酰胺類：對G-菌包括綠膿有強效，對G+菌、厭氧菌無效。主要品種：氨曲南（君刻單）肺炎克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南，天然耐藥.第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五合理、科學使用抗生素時間依賴性抗生素

關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素

關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少44第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五給藥方案設計

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應用指導原則

45第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五合適的抗生素對臨床微生物學的了解G-球菌G+球菌G+桿菌G-桿菌抗酸桿菌臨床常見致病菌分類葡萄球菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌常見致病菌淋球菌、腦膜炎球菌、卡他球菌炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、白喉棒狀桿菌大腸埃希菌、傷寒桿菌、腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌結(jié)核桿菌、麻風桿菌第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五針對性治療依據(jù)病原體培養(yǎng)、藥敏試驗結(jié)果選擇抗菌藥物藥敏試驗與臨床療效之間的一致率是70%～80%考慮局部濃度問題左氧氟沙星第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五經(jīng)驗性治療（疾病常見致病菌、菌種、部位定植菌）常見致病菌：選擇覆蓋可能致病菌的抗菌藥物社區(qū)獲得性肺炎常見致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體皮膚軟組織感染常見致病菌為金葡菌泌尿系感染常見致病菌為大腸埃希菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌闌尾炎、膽囊炎以大腸埃希菌感染為主第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五菌種葡萄球菌：1代頭孢、克林霉素、萬古霉素、利奈唑胺厭氧菌—甲硝唑、替硝唑、碳青霉烯、克林霉素大腸埃希菌：3代頭孢、氟喹諾酮嗜麥芽窄食單胞菌—首選SMZco鮑曼不動桿菌—頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯、氨芐西林-舒巴坦部位泌尿道：氟喹諾酮類皮膚：1代頭孢、克林霉素第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五合適的療程骨髓炎：4～6W；尿路感染：7～14d；下呼吸道感染：7～14d；胃腸感染：3～5d；自發(fā)性腹膜炎：5～10d終止療程體溫正常，癥狀消退后72～96h敏感指標：WBC、PCT、中性百分比影像學通常延遲表現(xiàn)第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五盡可能好的療效------覆蓋致病菌銅綠假單胞菌碳青霉烯、頭孢哌酮、氨曲南、頭孢他啶、哌拉西林、頭孢匹胺頭孢他啶腦脊液內(nèi)藥物濃度可達同期血濃度的17%～30%頭孢哌酮膽汁濃度高哌拉西林他唑巴坦抗厭氧菌活性好氨曲南為單環(huán)β內(nèi)酰胺，與其他藥物不交叉過敏碳青霉烯在重癥混合感染治療的地位不可撼動如何優(yōu)選：碳青霉烯＞頭孢他啶、頭孢匹胺＞頭孢哌酮=氨曲南=哌拉西林第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五盡可能好的療效------良好的組織濃度MRSA：萬古霉素VS利奈唑胺血流感染：萬古霉素＞利奈唑胺肺部感染：權(quán)衡利弊（經(jīng)濟性、腎功能、血液系統(tǒng)不良反應）皮膚軟組織感染：利奈唑胺＞萬古霉素什么部位的感染？第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五盡可能好的療效------降低風險（如何規(guī)避）氟喹諾酮：禁用于妊娠期、Age＜18、不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（尤其癲癇）患者特殊患者：重癥肌無力病人避免選擇：氨基糖普類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類藥物代謝性相互作用（大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、抗真菌藥、甲硝唑）+（延長QT間期或致心律失常的藥物如一些抗抑郁藥、抗組胺藥）發(fā)生院內(nèi)獲得性尖端扭轉(zhuǎn)型室速危險性顯著增加第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五影響凝血拉氧頭孢、頭孢哌酮凝血酶原缺少、PLT功能障礙患者慎用特殊人群用藥老人、兒童、腎功能不全......應依照抗菌藥物說明書及抗菌藥物臨床應用指導原則調(diào)整劑量第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五盡可能低的耐藥規(guī)范的使用抗菌藥物是根基規(guī)范的劑量和療程是手段規(guī)范的聯(lián)合用藥是輔助（某些病原菌感染）銅綠假單胞菌（β內(nèi)酰胺聯(lián)合氟喹諾酮或氨基糖苷）MRSA（萬古霉素聯(lián)合磷霉素或）鮑曼不動桿菌（舒巴坦制劑聯(lián)合米諾環(huán)素）附加損害（Collateraldamage）第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五一項病例對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用情況結(jié)果顯示：抗菌藥物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星41.35.77.3<0.001喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險因素GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五一項病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素結(jié)果顯示：

喹諾酮類的使用是導致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險因素抗菌藥物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesu′sRodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五其它細節(jié)滴注時間＞1h：喹諾酮類、替硝唑、萬古霉素......給藥時機：阿奇霉素宜在餐前0.5-1.0h用，阿莫西林/克拉維酸宜在進餐中或餐后服、亞胺培南配完后必須立即輸用......聯(lián)用誤區(qū)競爭靶位：如克林霉素+紅霉素（作用靶位相同，均為核糖體50S亞單位）順序不當：快效抑菌劑（先）與繁殖期殺菌劑（后）聯(lián)用甲硝唑在小腸即被大量吸收，只有少量到達結(jié)腸，而艱難梭菌感染主要在結(jié)腸PPI的使用......第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五不同人群常見病原體初始經(jīng)驗性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎疾病患者肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體等（1）青霉素類（阿莫西林、青霉素等）；（2）多西環(huán)素（強力霉素）；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）第一代或第二代頭孢菌素（頭孢克洛）；（5）呼吸喹諾酮類（如左氧氟沙星、莫西沙星等）老年人或有基礎疾病患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代頭孢菌素（頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢丙烯等）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（2）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（3）呼吸喹諾酮類需入院治療、但不必收住ICU的患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染、需氧革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等（1）第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）呼吸喹諾酮類；（3）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五綠膿桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofPs.aeruginosa王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學雜志，2003年3月敏感率(%)%susceptibilityCiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftazidimeImipenem第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五大腸桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofE.coli敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五肺炎克雷伯菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibplityofKlebsiellapneumoniae敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五陰溝腸桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofEnterobactercloacae敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五弗勞地枸櫞酸桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofCitrobacterfreundii敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem