抗高脂血癥藥

抗高脂血癥藥第1頁/共36頁第2頁/共36頁外源性代謝途徑：CM可將消化道吸收的外源性脂質(zhì)(CH,TG)由腸道轉(zhuǎn)運到肝及外周組織內(nèi)源性代謝途徑：VLDL、IDL、LDL將肝臟合成的內(nèi)源性脂質(zhì)（CH和TG）轉(zhuǎn)運至肝外組織HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟，最后被肝臟利用，完成膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。血漿脂蛋白的代謝：第3頁/共36頁第4頁/共36頁動脈粥樣硬化

atherosclerosis,AS血管內(nèi)皮損傷白細胞浸潤巨噬細胞攝取脂質(zhì)泡沫細胞平滑肌細胞增殖遷移脂質(zhì)條紋、AS斑塊…阻塞血流、血栓形成第5頁/共36頁NormalarteryEarlyASPlaqueformationPlaquerupture第6頁/共36頁第7頁/共36頁類型病名血脂脂蛋白TCTGCMLDLVLDLHDLⅠ原發(fā)性高乳糜微粒血癥常升高升高明顯升高降低正常或降低降低ⅡⅡa：家族性高脂蛋白血癥Ⅱb：家族性復合性高脂蛋白血癥升高升高正常升高無無升高升高正?；蚪档蜕哒Ｕ＂蠹易逍援惓-脂蛋白血癥升高升高無或少量

升高

Ⅳ家族性高三酰甘油血癥正常升高無正?；蚪档蜕哒；蚪档廷趸旌闲愿呷８视脱Y升高升高有降低升高降低第8頁/共36頁高脂血癥的治療原則合理膳食，限制熱量攝取，強調(diào)低膽固醇、低動物性脂肪飲食；參加適當?shù)捏w力勞動和體育鍛煉；抗高脂血癥藥物治療，聯(lián)合用藥比單獨用藥效果好第9頁/共36頁抗高脂血癥藥物分類1.主要影響膽固醇合成的藥物：HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）2.主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物：膽汁酸結(jié)合樹脂3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物：苯氧酸類、煙酸類4.其他調(diào)血脂藥：普羅布考、多烯脂肪酸類

第10頁/共36頁一、主要影響膽固醇合成的藥物羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin)羅伐他汀(rosuvastatin)第11頁/共36頁第12頁/共36頁【藥理作用】

（一）調(diào)血脂作用影響：TC、LDL明顯↓,VLDL適度↓,HLD適度↑抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。肝細胞合成膽固醇↓→VLDL的合成和釋放↓；肝細胞合成膽固醇↓，肝細胞膜表面LDL受體上調(diào)或活性增強，降低了血漿LDL水平。大劑量降低血漿TG和略升高HDL-C水平第13頁/共36頁第14頁/共36頁【藥理作用】（二）非調(diào)脂作用（1）改善血管內(nèi)皮功能：促進eNOS基因表達；提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應性（2）抑制血小板聚集和血栓形成（3）穩(wěn)定粥樣斑塊：減少粥樣斑塊中巨噬細胞的含量；抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成（4）抗炎：降低血漿C反應蛋白（CRP），減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應；（5）降低患者患癡呆癥的風險；降低腦卒中和骨折的發(fā)生率第15頁/共36頁臨床應用主要治療以TC、LDL升高為主的高脂蛋白血癥。Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血癥Ⅱ型糖尿病、腎病綜合征所致高膽固醇血癥預防心腦血管急性事件，降低冠心病死亡率及急性心肌梗死的發(fā)病率抑制PTCA術(shù)后再狹窄對純合子家族性高脂血癥無效（阿伐他汀有效）對較嚴重的高TG血癥和CM血癥療效差第16頁/共36頁不良反應少數(shù)胃腸道反應、頭痛或皮疹。2%的病人轉(zhuǎn)氨酶增高。橫紋肌溶解癥（0.01%，西立伐他汀鈉）：肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暫時性增高，可因橫紋肌溶解而導致肌球蛋白尿和腎衰。在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時較易發(fā)生動物致畸作用：孕婦禁用第17頁/共36頁洛伐他?。旱谝粋€用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑，在肝臟活化。辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝臟活化、作用比洛伐他汀強。普伐他?。夯钚孕?、肝腎功能不全者不需減量。水溶性，極少影響細胞內(nèi)膽固醇合成，不易致肌病氟伐他?。航Y(jié)構(gòu)與其他他汀類不同，活性型，與環(huán)胞素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類抗炎藥和用較其他他汀類藥安全。阿伐他?。鹤钣行У乃☆愃?、對純合子家族性高脂血癥仍然有效。第18頁/共36頁二、主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺(colestyramine，消膽胺)考來替泊(colestipol,降膽寧)維康（welchol）第19頁/共36頁︱

考來烯胺（-）第20頁/共36頁【藥理作用】

血中LDL-C和TC下降機制：口服考來烯胺在腸內(nèi)不吸收，以三苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合成絡合物，阻止膽汁酸重吸收入肝臟，阻斷其肝腸循環(huán)，增加其在胃腸道的排泄使外源性膽固醇吸收↓膽汁酸的肝腸循環(huán)抑制，解除肝細胞微粒體7羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，降低內(nèi)源性膽固醇水平血漿膽固醇水平降低，代償性地增加了肝細胞上LDL受體的數(shù)目，通過LDL受體途徑使肝臟從血漿攝取LDL增多，降低血漿LDL水平缺點:HMG-CoA還原酶繼發(fā)活性增加，肝臟合成膽固醇增多。.第21頁/共36頁臨床應用：主要用于治療以TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥，如雜合子家族性Ⅱa型高脂蛋白血癥。對純合子家族性高脂血癥無效對Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應與苯氧酸類和煙酸合用。與他汀類合用，可增加療效。降低冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險，降低心梗死亡率不良反應：胃腸道反應(便秘、腹脹）；影響脂溶性維生素、葉酸、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素的吸收；高劑量可發(fā)生脂肪痢第22頁/共36頁三、影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物貝特類（苯氧酸類）氯貝丁酯(氯貝特，clofibrate)吉非貝齊(gemfibrozil)苯扎貝特(bezafibrate)非諾貝特(fenofibrate)環(huán)丙貝特(ciprofibrate)第23頁/共36頁【藥理作用】1.明顯降低血漿TG、VLDL含量，降低TC、LDL，升高HDL。抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少肝臟中脂肪酸合成，減少TG和VLDL合成；激活脂蛋白酯酶，增加VLDL、TG的分解代謝VLDL濃度降低，導致VLDL的甘油三酯和HDL的膽固醇酯的交換減少，使HDL增高促進腸道膽固醇的排泄激動PPARa，抑制ApoC-Ⅲ轉(zhuǎn)錄，增加LPL及ApoA-Ⅰ的生成，降低TG，升高HDL2.抗凝血、抗血栓、抗炎性反應作用第24頁/共36頁臨床應用：臨床用于治療以TG或VLDL升高為主的高脂血癥，Ⅲ型（家族性異常b脂蛋白血癥）Ⅱ型（家族性復合型高脂血癥）、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥Ⅱ型糖尿病的高脂蛋白血癥減少冠心病的發(fā)生率和死亡率不良反應：胃腸道反應第25頁/共36頁煙酸類煙酸(nicotinicacid)阿昔莫司(acipimox)煙酸肌醇酯第26頁/共36頁TG、VLDL;LDL、TC;LP(a)↓，HDL↑減少肝臟合成VLDL，繼而LDL↓cAMP依賴性脂肪酶↓→脂肪分解↓→血中FFA濃度↓→肝臟合成TG和VLDL↓→LDL產(chǎn)生↓血中FFA濃度↓→抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，使HDL中的膽固醇酯轉(zhuǎn)向LDL的作用減弱，升高HDL增強LPL活性，加快VLDL分解，使TG↓抑制HMG-CoA還原酶活性，降低血漿總膽固醇【藥理作用】第27頁/共36頁【臨床應用】廣譜調(diào)血脂藥：用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，對于Ⅴ型高脂蛋白血癥是首選藥。與樹脂類及他汀類合用效果更好。預防胰腺炎和黃瘤降低非致死性心肌梗死發(fā)生率，但總死亡率不減少第28頁/共36頁【不良反應】

常有面紅和皮膚瘙癢，用前30min服用阿司匹林預防刺激胃腸道，出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。大劑量有肝毒性，高血糖，降低糖耐量。增加血漿尿酸，易誘發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎等。禁忌癥：痛風病、潰瘍病、活動性肝病、Ⅱ型糖尿病和孕婦。第29頁/共36頁四、其他調(diào)血脂藥普羅布考（丙丁酚，probucol）1．抗氧化作用:抑制ox-LDL的生成2．調(diào)血脂作用:抑制HMG-CoA還原酶，降低TC、LDL-C；使HDL顆粒減小，加速從周圍組織移除膽固醇，促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，使動粥病變減輕或消退3．對AS病變的影響：長期應用可使冠心病發(fā)病率降低，已形成的AS病變停止發(fā)展或消退，黃色瘤明顯縮小或消除。應用：各種類型的高Ch血癥，包括純合子和雜合子家族性高Ch血癥。繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的II型脂蛋白血癥。預防PTCA后的再狹窄。第30頁/共36頁多烯脂肪酸類

PolyenoicFattyAcids

第31頁/共36頁n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）1．調(diào)血脂作用:降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C，apoAI/apoAII比值增加。2．非調(diào)血脂作用：①抗血小板聚集、抗血栓形成和擴張血管：在血小板，取代AA形成TXA3，TXA2形成減少；在血管壁，取代AA形成PGI3；②抑制PDGF的釋放，可抑制VSMCs的增殖和遷移。③增加紅細胞的可塑性，改善微循環(huán)。④在白細胞可轉(zhuǎn)化為LTB5等，減弱了LTB4的促白細胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化性，同時降低血中IL-1β和TNF濃度降低，抑制細胞因子、黏附分子的活性第32頁/共36頁n-6型多烯脂肪酸月見草油（eveningprimroseoil）:含亞油酸約70%，γ-亞麻酸6%～9%。亞油酸（linoleicacid）調(diào)血脂、抗血小板聚集第33頁/共36頁粘多糖和多糖類

Mucopol